Fa r m a c j a p r z e m y s ł o wa Mapowaie rozkładu temperatury w przestrzeiach magazyowych praktycze podejście Michał Kucharczyk, Bartłomiej Slusarski LSMW Sp. z o.o. Total Life Sciece Solutios Oddział w Polsce, Gdańsk Adres do korespodecji: Bartłomiej Slusarski, LSMW Sp. z o.o. Total Life Sciece Solutios Oddział w Polsce, ul. Sadowa 8, 80 771 Gdańsk, tel. 058 7354300, e-mail: bartlomiej.slusarski@lsmw.pl Wstęp Celem iiejszego opracowaia jest przegląd krajowych i międzyarodowych wymagań i wytyczych w zakresie kwalifikacji/walidacji obszarów magazyowaia produktów lecziczych, substacji wyjściowych, półproduktów, produktów medyczych podlegających badaiu oraz wyrobów medyczych (testów diagostyczych), ze szczególym uwzględieiem praktyczego podejścia do zaplaowaia, przeprowadzeia i podsumowaia mapowaia temperatury w pomieszczeiach magazyowych. Poza zakresem iiejszego opracowaia pozostaje ogół zagadień dotyczących walidacji temperatury produktów lecziczych w trakcie ich trasportu (cold supply chai). Wymagaia prawe i wytycze Wymagaia w zakresie moitorowaia temperatury w obszarach magazyowych, przy przechowywaiu i trasporcie produktów i wyrobów lecziczych, są w chwili obecej w dużym stopiu zharmoizowae i ujedolicoe [1, 2] w oparciu o Dyrektywę 2001/83/ WE w sprawie wspólotowego kodeksu, odoszącego się do produktów lecziczych stosowaych u ludzi [3]. Dotyczy to rówież międzyarodowych wymagań obowiązujących w USA [4], jak i tych wydaych przez WHO [5]. Wymieioe regulacje akładają a podmioty będące uczestikiem łańcucha wytwórczego i dystrybucyjego wymagaia wyikające z silie ugrutowaych w przemyśle farmaceutyczym Dobrych Praktyk Wytwarzaia (GMP). Wymagaia dotyczące łańcucha dystrybucyjego moża skrótowo scharakteryzować hasłem Dobrych Praktyk Dystrybucji, defiiowaych jako system zarządzaia jakością, rozciągający się od wysyłki produktów lecziczych (substacji wyjściowych, wyrobów medyczych) z zakładu Temperature Distributio Mappig i Storage Areas Practical Approach Necessity to perform temperature distributio mappig i warehouse areas where medicial products are stored results from regulatory requiremets. I this article the practical approach was preseted to perform such a measuremets, collect data, their aalysis ad iterpretatio. The methodology show eables efficiet plaig ad performig of measuremets with use of basic measurig equipmet. The way of iterpretatio ad data aalysis does ot require to use special software. It was proposed to use a electroic spreadsheet. As a result data collected, e.g. umber ad locatio of sesors may be used to defie assumptios for eviromet parameters moitorig system plaig i warehouse. Keywords: temperature mappig, medicial product, storage, evirometal coditios, methodology. Farm Pol, 2009, 65(10): 707-712 produkcyjego do hurtowi, apteki czy jakichkolwiek iych podmiotów zajmujących się profesjoalie i legalie hadlem lekami. W odiesieiu do obiektów i towarzyszącej ifrastruktury techiczej przy przechowywaiu preparatów lecziczych ustawodawca akłada obowiązek zapewieia i moitorowaia krytyczych waruków środowiskowych (światło, wilgotość oraz temperatura), mających wpływ a jakość przechowywaych i trasportowaych produktów, zgodie z ich charakterystyką wyikającą z dokumetacji rejestracyjej [1]. Preparaty wymagające określoych parametrów temperatury przechowywaia muszą być przechowywae w dedykowaych obszarach o warukach dopasowaych do przedziałów temperatury zapewiających optymale waruki do utrzymaia ich charakterystyki jakościowej [1]. Zależie od wymieioych restrykcji ależy stosować odpowiedie środki zapewiające 707
Rycia 1. Przykładowe rozmieszczeie czujików temperatury i wilgotości w magazyie i moitorujące temperaturę w pomieszczeiach składowaia. Metodologia postępowaia przy mapowaiu temperatury Mapowaie rozkładu wartości temperatury i wilgotości względej ie jest czyością jedorazową, ale trwającym procesem, który powiie uwzględiać zmiay pór roku (uwzględieie waruków ajgorszego przypadku), wszelkie zmiay istalacyje w systemie wetylacji i klimatyzacji oraz ie zmiay mogące mieć wpływ a waruki przechowywaia produktów lecziczych [6]. Zmiaa lub modyfikacja istotych elemetów wyposażeia magazyu lub istalacji w magazyie powoduje koieczość przeprowadzeia mapowaia rozkładu temperatury, co wyika to z defiicji postępowaia w ramach kwalifikacji. Takie postępowaie zapewia, że działaie istalacji jest zgode z założoymi kryteriami i udokumetowae [7] po wprowadzeiu do iej istotych zmia techiczych, zaim zostaie oa dopuszczoa do pracy. Stadardowe podejście do mapowaia temperatury w przestrzei magazyowej powio być realizowae w astępujących etapach: 1) pla pomiarów (jak długo, z jaką częstotliwością), 2) pla rozmieszczeia czujików, 3) zaprogramowaie czujików, 4) rozmieszczeie czujików, 5) uruchomieie akwizycji daych, 6) zatrzymaie akwizycji daych, 7) odczytaie daych, 8) zestawieie daych i iterpretacja wyików, 9) przygotowaie raportu. Pierwszym krokiem jest zaplaowaie pomiarów, a które składają się dwie czyości: zaplaowaie rozmieszczeia czujików oraz zaplaowaie przebiegu pomiarów. Wyzaczoe zostają pukty pomiarowe w przestrzei magazyowej, w celu stworzeia mapy lokalizacji czujików, która posłuży do właściwego ich rozmieszczeia oraz do przypisaia uzyskaych wyików do kokretej lokalizacji. Otwarte przestrzeie, jako obiekty mapowaia, staowią duże wyzwaie, jeśli chodzi o utrzymaie temperatury czy wilgotości a stałym poziomie. Typując miejsca, w których zostaą umieszczoe czujiki zbierające dae podczas procesu mapowaia, w pierwszej kolejości ależy uwzględić lokalizacje obarczoe ryzykiem istotych fluktuacji temperatury, takie jak: obszary w okolicy sufitów i ścia zewętrzych, które w zależości od temperatury a zewątrz mogą być cieplejsze lub chłodiejsze od iych, obszary a różych wysokościach w przestrzei magazyowej, uwzględiając fakt, że cieplejsze powietrze uosi się, obszary w okolicy źródeł ciepła (grzejiki, agrzewice), miejsca, w których stoją regały, szafki, palety, uwzględiając fakt, że ich występowaie może zaburzać cyrkulację powietrza, obszary w okolicy awiewików, obszary zlokalizowae w sąsiedztwie drzwi. Uwzględiając powyższe obszary krytycze, czujiki ależy rozmieścić a obszarze całej przestrzei magazyowej zgodie z mapą lokalizacji czujików, ajczęściej w regularych odstępach. Typowym podejściem przy tworzeiu mapy lokalizacji czujików jest umieszczeie czujików a trzech poziomach: w okolicy podłogi, sufitu oraz w puktach pośredich (rycia 1) [6]. Kolejym ważym krokiem w plaowaiu procesu mapowaia przestrzei magazyowej jest wyzaczeie przedziału czasowego oraz częstotliwości zapisu daych. Miimaly czas rejestracji temperatur rekomedoway przez Farmakopeę USP to 3 doby [4]. Zalecae jest jedak przeprowadzeie pomiarów w okresie pełego tygodia (168 godzi), aby odzwierciedlić zdarzeia w trakcie 5 di roboczych oraz weekedu. Takie pomiary ależy wykoać w okresie letim i w okresie zimowym w celu odzwierciedleia skrajych zewętrzych waruków atmosferyczych. Częstotliwość zapisu daych powia być adekwata do czasu rejestracji oraz do możliwości techiczych czujika (rejestratora). Zbyt duża ilość daych spowoduje, że ich aaliza będzie złożoa i czasochłoa, atomiast zbyt mało daych zaczie utrudi lub uiemożliwi rzeczową aalizę obserwacji zmia waruków środowiska przestrzei magazyowej. Należy liczyć się z koieczością rejestracji temperatury co kilka lub kilkaaście miut, ze względu a aktuale możliwości dostępego sprzętu pomiarowego. W związku z tym przy iterpretacji wyików zostaą pomiięte krótkotrwałe fluktuacje temperatury. Istote będzie za to wychwyceie 708
Fa r m a c j a p r z e m y s ł o wa długotrwałych tedecji w zmiaach temperatury, p. zmiay temperatury w magazyie w zależości od pory dia, cyklu pracy urządzeń, trybu pracy persoelu, itesywości ruchu w magazyie itp. Rejestry (dzieik) pracy magazyu będzie pomocym arzędziem do iterpretacji uzyskaych wyików. W kolejym kroku postępowaia ależy rozmieścić czujiki zgodie z opracowaym plaem i rozpocząć pomiary. Na tym etapie szczególą uwagę ależy zwrócić a ozaczeie każdego czujika zgodie z symbolem puktu pomiarowego, w którym ma o zostać umiejscowioy. Powiązaiem kokretej lokalizacji z czujikiem będzie przypisaie adresu lokalizacji miejsca paletowego do umeru seryjego czujika. Praktyczym aspektem mającym wpływ a powodzeie pomiarów jest trwałe przytwierdzeie czujików (rejestratorów) do palet a czas wykoaia pomiarów. Zwykle czujiki przytwierdzae są do palet taśmą lub przy pomocy wkrętu. Operowaie paletą z tak przytwierdzoym czujikiem ie powio spowodować jego odczepieia. W celu zmiimalizowaia ryzyka pomyłek a tym etapie moża zastosować astępujące reguły postępowaia: używając oprogramowaia do rejestracji sygałów z czujików ależy każdy czujik ozaczyć/ azwać, zgodie z odpowiadającą mu lokalizacją a mapie rozmieszczeia czujików, ozaczyć każdy czujik z zewątrz, zgodie z odpowiadającą mu lokalizacją a mapie rozmieszczeia czujików, moża w tym celu zastosować aklejki lub taśmę. Uruchomieie akwizycji daych zwykle rozpoczya się automatyczie a podstawie zaprogramowaia poszczególych czujików. Jeśli rejestracja daych rozpoczęta zostaje jeszcze w trakcie sytuowaia czujików w miejscach pomiarów, ależy pomiąć te przedział czasowy w trakcie obróbki daych. Najbardziej wskazaym sposobem postępowaia będzie ukończeie trasportu i przygotowaie do rejestracji przed zaprogramowaym termiem rozpoczęcia rejestracji. Po zakończeiu przedziału rejestracji daych czujiki wyłączą się automatyczie lub proces akwizycji daych będzie trwał do mometu zatrzymaia zapisu daych za pośredictwem oprogramowaia. W takiej sytuacji ależy zmiimalizować czas od zebraia czujików z palet do rozpoczęcia przeiesieia daych do komputera w celu do dalszej obróbki. Po zakończeiu pomiarów pozostaje trasport palet do miejsca zebraia czujików, zdjęcie czujików, zapisaie i aaliza uzyskaych z pomiarów daych. Opracowywaie daych Odczyt daych z procesu mapowaia rozkładu wartości temperatury wiąże się ajczęściej z podłączeiem pojedyczego czujika lub zestawu czujików do komputera przez odpowiedi iterfejs. W obróbce Tabela 1. Przykładowe dae z pomiarów mapowaia temperatury i wilgotości przeiesioe do arkusza kalkulacyjego i poddae aalizie statystyczej Lp Data Czas Temperatura [ C] wilgotość [%rh] 1 2006-05-09 13:27 25,3 23,1 2 2006-05-09 13:28 25,1 23,1 3 2006-05-09 13:28 25 23,2 4 2006-05-09 13:29 24,9 23,4 5 2006-05-09 13:29 24,7 23,2 6 2006-05-09 13:30 24,6 23,4 7 2006-05-09 13:30 24,4 23,2 8 2006-05-09 13:31 24,3 23,2 9 2006-05-09 13:31 24,1 23,2 10 2006-05-09 13:32 24 23,3 11 2006-05-09 13:32 23,9 23,5 12 2006-05-09 13:33 23,7 23,7 13 2006-05-09 13:33 23,6 23,7 14 2006-05-09 13:34 23,5 23,6 15 2006-05-09 13:34 23,4 23,9 16 2006-05-09 13:35 23,3 24 17 2006-05-09 13:35 23,2 24 18 2006-05-09 13:36 23,1 24 19 2006-05-09 13:36 23 24,3 20 2006-05-09 13:37 22,9 24 21 2006-05-09 13:37 22,9 24,1 22 2006-05-09 13:38 22,8 24,2 23 2006-05-09 13:38 22,7 24,3 24 2006-05-09 13:39 22,7 24,3 25 2006-05-09 13:39 22,6 24,2 26 2006-05-09 13:40 22,6 24,3 27 2006-05-09 13:40 22,5 24,4 28 2006-05-09 13:41 22,5 24,5 29 2006-05-09 13:41 22,4 24,5 30 2006-05-09 13:42 22,4 24,6 wartość średia 23,5 23,8 odchyleie stadardowe 0,9 0,5 iepewość wartosci srediej Umj 1,0 4,0 xśr+umj 24,6 27,8 xśr-umj 22,5 19,8 iepewość wartości idywidualych Uj 2,1 4,1 xśr+uj 25,6 27,9 xśr-umj 21,5 19,7 wartość maksymala 25,3 24,6 wartość miimala 22,4 23,1 stabilość 2,9 1,5 daych pomocy będzie arkusz kalkulacyjy, do którego importowae są uzyskae wyiki (tabela 1). Niektórzy dostawcy czujików i rejestratorów dostarczają rówież wygode oprogramowaie, które pozwoli a obróbkę statystyczą uzyskaych 709
Temperatura [ C] 26,0 25,0 24,0 23,0 22,0 21,0 20,0 19,0 18,0 17,0 16,0 15,0 14,0 2004-09-14 2004-09-14 [ C] 1A57 [ C] 5D19 [ C] 8H1 Góry limit specyfikacji Doly limit specyfikacji 2004-09-15 2004-09-15 2004-09-16 Czas data Rycia 2. Przykładowe dae z pomiarów mapowaia temperatury w postaci wykresu Czy wartość MKT przekracza 25 C? 2004-09-16 2004-09-17 2004-09-17 2004-09-18 W celu zobrazowaia zmia temperatury składowaia produktów lecziczych ależy obliczyć średią temperaturę kietyczą, czyli MKT (Mea Kietic Temperature). MKT jest odzwierciedleiem skumulowaego termiczego oddziaływaia a produkt składoway w przestrzei magazyowej. Wyzaczeie MKT pozwoli a uzyskaie obliczoej, stałej temperatury, która pozwala zaobserwować efekty fluktuacji temperatury w czasie. USP-NF podaje, że dla produktów lecziczych, które powiy być składowae w warukach temperaturowych 20 25 C obliczoa wartość MKT ie powia przekraczać 25 C, co ozacza fluktuację wartości temperatury w przedziale ie szerszym iż 15 30 C. W przypadku gdy obliczoa wartość MKT mieści się w dozwoloym zakresie i chwilowo wzrasta do 40 C, jest akceptowala pod warukiem, że okres fluktuacji ie przekracza 24 godzi [8]. Sposób iterpretacji opisaych powyżej waruków temperaturowych przedstawia rycia 3. MKT może być wyzaczoa ze wzoru: TK[K] = l ΔH/R ΔH exp ( R T ( ) 1 ) Czy wartość MKT przekracza 40 C? Czy temperatura waha się pomiędzy 30 a 40 C i trwa to poad 24 godziy? Wzór 1. Średia temperatura kietycza (MKT) gdzie TK[K] to MKT, H jest eergią aktywacji, która jest stała i wyosi 9982,68 kj/mol, R to uiwersala stała gazowa (0,0083144 kj/molk), T to temperatura wyrażoa w stopiach K, atomiast ozacza liczbę rówych okresów czasowych, w których były zbierae dae [9]. Oszacowaie iepewości pomiaru Czy temperatura pozostaje w zakresie 15-25 C i czasami pomiędzy 20-25 C? Produkt lecziczy jest przechowyway w odpowiedich warukach Produkt lecziczy jest przechowyway w odpowiedich warukach Rycia 3. Schemat blokowy obrazujący sposób iterpretacji uzyskaych wartości MKT wyików, wydruk i zabezpieczeie przetworzoych daych do raportu. Arkusz kalkulacyjy pozwala dokoać iezbędych obliczeń statystyczych oraz zobrazować, przy pomocy wykresu, rozkład wartości temperatury w czasie (rycia 2). Iterpretację wyików ależy rozpocząć od zidetyfikowaia średich temperatur w poszczególych lokalizacjach. Następym krokiem jest aaliza parametrów pomiaru [10]: jedorodości, stabilości, błędu wartości zadaej. Jedorodość W pierwszej kolejości ależy wyzaczyć średią temperaturę a czujik poprzez obliczeie średiej arytmetyczej z zapisów w trakcie gromadzeia daych: X mj = 1 X ij Wzór 2. Średia temperatura a czujik gdzie ozacza liczbę zapisów, Xij wyraża temperaturę czujika zmierzoą w trakcie i tego zapisu, j staowi idetyfikację daego czujika. Następie ależy obliczyć temperaturę powietrza mierzoego korzystając ze wzoru: i=1 710
Fa r m a c j a p r z e m y s ł o wa N X pow = 1 N X mj j=1 Wzór 3. Temperatura powietrza gdzie N ozacza liczbę czujików oraz wyzaczyć jedorodość otoczeia GXE oraz jedorodość maksymalą GXM. GX E = wart. max(x mj + U mj ) wart. mi(x mj U mj ) Wzór 4. Jedorodość otoczeia Jedorodość otoczeia GXE staowi różicę między skrajymi średimi arytmetyczymi X mj zwiększoe o wartość maksymalą i pomiejszoe o wartość miimalą iepewości U mj, związaą z wartością średią pomiarów czujików i wyzaczaą ze wzoru: U mj = k S j 2 + u cj 2 Wzór 5. Wartość miimala iepewości gdzie ucj jest iepewością złożoą zestawu pomiarowego związaą z czujikiem j, Sj jest to odchyleie stadardowe zapisów, obliczae z poiższego wzoru, a k to czyik rozszerzeia rówy 2. 1 S (X ij X mj ) 2 j = 1 i=1 Wzór 6. Odchyleie stadardowe Jedorodość maksymala GXM jest to różica między skrajymi średimi arytmetyczymi X mj zwiększoa o wartość maksymalą i pomiejszoe o wartość miimalą iepewości rozszerzoej U j, wyzaczaą ze wzoru: U j = k S j2 + u cj 2 Wzór 7. Wartość miimala iepewości rozszerzoej GX M = wart. max(x mj + U j ) wart. mi(x mj U j ) Wzór 8. Jedorodość maksymala Jedorodość parametru mierzoego jest zachowaa w sytuacji, gdy jedorodość otoczeia GX E jest miejsza od jedorodości maksymalej GX M, a przedział wartości (X mj U mj ; X mj +U mj ) jest usytuoway wewątrz przedziału wartości (X mj U j ; X mj +U j ). Stabilość Stabilość staowi maksymalą zmiaę temperatury w pukcie pomiarowym przestrzei roboczej w trakcie czasu trwaia pomiarów. Wyzaczaa jest w astępujący sposób: wyzaczeie stabilości puktu SX j, jako różicy między wartością maksymalą i miimalą zapisów w daym pukcie w trakcie czasu trwaia pomiaru (stabilość reprezetatywa cyklu regulacji), wyzaczeie stabilości maksymalej SX M, jako wartości maksymalej wartości stabilości w trakcie czasu trwaia pomiaru (zarejestrowaa ajwiększa amplituda). Błąd wartości zadaej Błąd wartości zadaej X CO jest to odchyleie między wartością zadaą X CO i temperaturą powietrza X pow, wyzaczay z poiższego wzoru: ΔX CO = X CO X pow Wzór 9. Błąd wartości zadaej Korzyści Stałe moitorowaie wartości temperatury i wilgotości ajczęściej realizuje się poprzez rozmieszczeie czujików w odpowiedich miejscach (puktach krytyczych) rejestrujących dae, które astępie mogą zostać przeiesioe do komputera i aalizowae przez oprogramowaie. Istieją dwa kluczowe kryteria dotyczące zaprojektowaia systemu moitorującego dla kokretej przestrzei magazyowej: 1) określeie liczby czujików, 2) określeie lokalizacji czujików do moitorowaia temperatury i wilgotości. Najprostszą drogą do potwierdzeia założeń techiczych jest przeprowadzeie wstępego mapowaia wartości temperatury Mapowaie rozkładu rozkładu war tości temperatury i wilgotości względej w pomieszczeiu ie jest czyością i wilgotości względej magazyowym, w celu potwierdzeia jedorazową, ale trwającym rówomierości rozkładu temperatury i wilgotości oraz w celu zdefiio uwzględiać zmiay pór procesem, który powiie waia ajmiejszej liczby czujików roku (uwzględieie do późiejszego moitorigu. waruków ajgorszego Poza wymagaiami prawymi istieją rówież korzyści ekoomicze istalacyje w systemie przypadku), wszelkie zmiay płyące z przechowywaia produktów w odpowiedich dla ich wa oraz ie zmiay mogące wetylacji i klimatyzacji rukach, poieważ składowaie mieć wpływ a waruki produktów lecziczych w iewłaściwie kotrolowaych środowiskach lecziczych. przechowywaia produktów może prowadzić do utraty parametrów jakościowych tychże produktów. Poadto w przypadku reklamacji produktów lecziczych składowaych w kotrolowaych przestrzeiach magazyowych istieje udokumetoway dowód, że przyczya ie wyika z waruków przechowywaia. 711
Wioski W efekcie mapowaia temperatury użytkowik pozaje pukty o skrajej charakterystyce temperaturowej (o temperaturze miimalej i maksymalej) i ma szasę porówaia ich z wymagaymi parametrami dla kokretych preparatów (kryteria akceptacji). W przypadku rozbieżości, jeśli zmierzoa temperatura miimala jest iższa iż dopuszczala lub jeśli zmierzoa temperatura maksymala jest wyższa iż dopuszczala, moża podjąć iezbęde działaia, p.: ie umieszczać produktu wrażliwego a zmiay temperatury w problematyczym miejscu, wdrożyć odpowiedie procedury postępowaia (troska o zamkięcie drzwi), zmieić kofigurację regałów lub półek, zmieić położeia regałów lub półek, w celu zwiększeia efektywości cyrkulacji powietrza, zmieić lokalizację urządzeń grzewczych/awiewików, dodać fukcję klimatyzacji (chłodzeia), zwiększyć wydajość istalacji wetylacyjej. Kolejym wioskiem praktyczym z pomiarów rozkładu temperatury jest wyzaczeie ilości i lokalizacji puktów pomiarowych do stałego moitorigu temperatury. Ilość czujików ie musi być zgoda z ilością zastosowaą do mapowaia. Zwykle wystarcza umieszczeie czujików w kilku reprezetatywych miejscach oraz puktach podatych a wpływ czyików zewętrzych. Po zakończeiu procesu mapowaia przestrzei magazyowych, włączie z opracowaiem statystyczym daych, powstaje historyczy obraz rozkładu wartości krytyczych parametrów przechowywaia produktów lecziczych w czasie. W tej sytuacji rozmieszczeie czujików do stałego moitorigu wartości temperatury i wilgotości ie powio już staowić problemu, ależy jeszcze pamiętać, iż sprawy system moitorowaia ie ozacza dużej ilości czujików. Czujiki powiy się zajdować w miejscach ajbardziej krytyczych, gdzie temperatura istotie odbiega od wartości zadaej. Przeprowadzeie mapowaia temperatury i wilgotości ie staowi jedyie podstawy do stworzeia dokumetu uzasadiającego rozmieszczeie czujików stałego moitorigu, dostarcza rówież ceych iformacji a temat daej przestrzei magazyowej i może staowić podstawę do podjęcia iezbędych zmia istalacyjych, prowadzących do uzyskaia optymalych waruków do przechowywaia produktów lecziczych. Otrzymao: 2009.07.27 Zaakceptowao: 2009.08.14 Piśmieictwo 1. Rozporządzeie Miistra Zdrowia z 26 lipca 2002 r. w sprawie procedur Dobrej Praktyki Dystrybucyjej. Dzieik Ustaw 2002, r 144, poz. 1216. 2. Guidelies o Good Distributio Practice of Medicial Products for Huma Use (94/C 63/03), http: //pharmacos.eudra.org/f2/pharmacos/docs/doc2001/may/gdpguidelies1.pdf 3. Dyrektywa 2001/83/WE Parlametu Europejskiego i Rady z 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólotowego kodeksu odoszącego się do produktów lecziczych stosowaych u ludzi. Dzieik Urzędowy Wspólot Europejskich, L 311/67, 28.11.2001. 4. Geeral Charter <1079> Good Storage ad Shippig Practices Uited States Pharmacopeia 32 Natioal Formulary 27, The Uited States Pharmacopeial Covetio, 2009; 5. Good Distributio Practices (GDP) For Pharmaceutical Products, WHO- 2004, # QAS/04.068, http: //www.who.it/etity/medicies/services/expertcommittees/pharmprep/qas_068rev2_gdpdraft.pdf 6. Weddle G.B., Beto, R.L.: Temperature Mappig ad Moitorig: Quality-Cotrol Tools for Pharmaceutical ad Medical Device Warehousig. PUBL-3806, Johso Cotrols Ic. 2004, 2 3. 7. Rozporządzeie Miistra Zdrowia z 1 paździerika 2008 r. w sprawie Dobrej Praktyki Wytwarzaia. Dzieik Ustaw 2008, r 184, poz. 1143, 17.10 2008. 8. Brow L. H., Krumperma K., Fullagar, C. J.: Out of hospital Medicatio Storage Temperatures: A Review of the Literature ad Directios for the Future. Prehospital Emergecy Care. April/Jue 2004, 8(2), 200 202. 9. Hayes J.D., Worldwide virtual temperatures for product stability testig, J. Pharm. Sci. 1971, 60, 927 929. 10. Besier C., Bout R., Boefat J.-C., Blachi M.-D., Chevaleyre C., Imbero C., Lebrachu C., Mimioui L.:.Raport komisji ASFILAB/ SFSTP Procedura weryfikacji przestrzei klimatyzowaych i termostatyzowaych, Pharmaceutica. SFSTP, 5 rue Basse-des-Carmes, 75005 Paris, Fracja, 43 44. 712