RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211574 (21) Numer zgłoszenia: 371056 (22) Data zgłoszenia: 25.02.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 25.02.2003, PCT/EP03/001876 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 12.09.2003, WO03/074055 (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/44 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01) (54) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszankę pierwszego aktywnego składnika wybranego grupy składającej się z roflumilastu jego farmaceutycznie akceptowanych soli i N-tlenków; i drugiego aktywnego składnika wybranego z grupy składającej się z cetyryzyny i jej farmaceutycznie akceptowanych soli, zastosowanie wspomnianej kompozycji, sposób wytwarzania wspomnianej kompozycji, produkt farmaceutyczny zawierający preparaty wspomnianych składników aktywnych oraz zastosowanie wspomnianego produktu farmaceutycznego (30) Pierwszeństwo: 06.03.2002, EP, 02004987.0 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 13.06.2005 BUP 12/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.05.2012 WUP 05/12 (73) Uprawniony z patentu: NYCOMED GMBH, Konstancja, DE (72) Twórca(y) wynalazku: ROLF BEUME, Konstancja, DE DANIELA BUNDSCHUH, Konstancja, DE CHRISTIAN WEIMAR, Konstancja, DE STEFAN-LUTZ WOLLIN, Meersburg, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sebastian Walkiewicz PL 211574 B1
2 PL 211 574 B1 Opis wynalazku Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej mieszankę pierwszego aktywnego składnika, wybranego z grupy składającej się z 3-cyktopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5- -dichloropirydo-4-ylo)-benzamidu [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowanych soli i N-tlenków i drugiego aktywnego składnika wybranego z grupy składającej się z kwasu (plus/minus)- -[2-[4-(p-chloro-alfa-fenytobenzylo)-1-piperazyno-ylo]etoksy]-octowego [INN: CETYRYZYNA] i jego farmaceutycznie akceptowanych soli. Ponadto, wynalazek dotyczy zastosowania wspomnianej kompozycji, sposobu wytwarzania wspomnianej kompozycji, produktu farmaceutycznego zawierającego preparaty wspomnianych składników aktywnych oraz zastosowania wspomnianego produktu farmaceutycznego. Niniejszy wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu chorób układu oddechowego. Substancje użyte w kombinacjach zgodnych z wynalazkiem są znane jako związki aktywne z klasy inhibitorów PDE4 i związki aktywne z klasy antagonistów receptora histaminy. W międzynarodowym zgłoszeniu WO 03/000289 opisane są kompozycje zawierające inhibitor PDE4 i H1-receptor antagonisty i zastosowanie tych kompozycji dla wytworzenia leku dla leczenia chorób układu oddechowego. W europejskim zgłoszeniu patentowym EP1005865 ujawniono kompozycje farmaceutyczne zawierające nimesulid oraz ceteryzynę. Nie ujawniono jednak ani nie zasugerowano zastosowania połączenia roflumilastu jako inhibitora PDE4 oraz ceteryzyny jako antagonisty receptora histaminy w leczeniu chorób układu oddechowego. Wspomniany dokument nie zawiera żadnych informacji wskazujących na uzyskanie efektu synergistycznego kombinacji tych dwóch składników aktywnych na zwężenie oskrzeli w leczeniu wspomnianych wyżej chorób. Astma jest powszechną chorobą zapalną dróg oddechowych, będącą przyczyną 1-3% wszystkich wizyt lekarskich, 500 000 przypadków hospitalizacji rocznie i jeszcze więcej pediatrycznych przypadków hospitalizacji niż ma to miejsce dla jakiejkolwiek innej choroby w USA. Rocznie, ponad 5000 dzieci i dorosłych umiera w USA z powodu ataku astmy (William E.S.; Goodmann Gilmann A.: The pharmacological Basis of Therapeutics, wydanie 9, str. 152 i 659-682, Mc Graw Hill, Nowy Jork 1996). Astma nie może być dalej przedstawiona po prostu jako odwracalne zaburzenie dróg oddechowych. Zamiast tego powinna być rozpatrywana głównie jako choroba zapalna, której efektem jest nadaktywność oskrzeli i skurcz oskrzeli. Specyficzna dla alergenu immunoglobulina E (IgE) jest związana z komórkami tucznymi za pośrednictwem receptorów Fc. Jest to fragment otrzymywany przez trawienie papainą cząsteczek immunoglobuliny i zawiera większość determinant antygenowych. Gdy alergen kontaktuje się z IgE komórki tuczne zostają aktywowane i uwalniają szereg mediatorów stanu zapalnego, które obejmują ziarniste zawartości typu histaminy, proteazy, heparynę i czynnik martwicy nowotworu (TNF), różnorodne cząsteczki lipidu pochodzenia błonowego jak prostaglandyny, leukotrieny i czynnik aktywujący płytkę (PAF) i szereg cytokin jak interleukina (IL)-1, 3, 4, 5, 6 i 8, i chemokiny. Uwolniona jest ogromna różnorodność mediatorów posiadających więcej niż jedno silne działanie na stan zapalny dróg oddechowych. W efekcie rozszerzenia naczyń krwionośnych, zwiększonej przepuszczalności ścian naczyń krwionośnych i zwiększonej adhezji komórek śródbłonka względem leukocytów prowadzi dalej do napłynięcia komórek związanych ze stanem zapalnym takich jak limfocyty, eozynofile i makrofagi z krwiobiegu do tkanek. To z kolei prowadzi do uwolnienia mediatorów, które z kolei mają wpływ na stan zapalny (Rao A.R. i wsp. Recent Perspectives in the design of antiasthmatic agents. Pharmazie, 55, 7, 475-482, 2000). Co za tym idzie, może być zrozumiałym, że jest nieprawdopodobnym aby leki działające na pojedynczy mediator mogą w sposób satysfakcjonujący leczyć całą chorobę. Ponieważ astma jest jedną z głównych chorób dotykających ludzi, istnieje potrzeba opracowania leków wpływających na różnorodne mediatory. Co za tym idzie, celem niniejszego wynalazku jest udostępnienie leków układu oddechowego spełniających poniższe warunki: - korzystnie wpływają równocześnie na szereg mediatorów stanu zapalnego - znacząco powodują rozluźnienie oskrzeli i rozszerzają oskrzela - są dobrze przyjmowane doustnie - mają małe efekty uboczne - dobra przydatność dla długotrwałego leczenia - korzystny wpływ na nadaktywność oskrzeli.
PL 211 574 B1 3 Obecnie stwierdzono, że kombinowane użycie inhibitora PDE4 i antagonisty receptora histaminy doskonale spełnia wyżej wspomniane warunki. Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszankę pierwszego aktywnego składnika, wybranego z grupy składającej się z 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy- -N-(3,5-dichloropirydo-4-ylo)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowanych soli i N-tlenków i drugiego aktywnego składnika wybranego z grupy składającej się z kwasu (plus/minus)-[2-[4-(p-chloro-alfa-fenylobenzylo)-1-piperazyno-ylo]etoksy]-octowego [INN: CETYRY- ZYNA] i jego farmaceutycznie akceptowanych soli. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna charakteryzuje się tym, że jest kompozycją złożoną do podawania doustnego. Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji określonej powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób układu oddechowego. Korzystnie, zastosowanie to charakteryzuje się tym, że choroba układu oddechowego wybrana (COPD) płuc oraz alergicznego, całorocznego i sezonowego nieżytu nosa. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej powyżej, który charakteryzuje się tym, że obejmuje mieszanie pierwszego aktywnego składnika z drugim aktywnym składnikiem. Ponadto, przedmiotem wynalazku jest produkt farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że zawiera w połączeniu preparat pierwszego aktywnego składnika, wybranego z grupy składającej się z 3-cyktopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropirydo-4-yto)-benzamidu [INN: ROFLUMI- LAST], jego farmaceutycznie akceptowanych soli i N-tlenków i preparat drugiego aktywnego składnika wybranego z grupy składającej się z kwasu (plus/minus)-[2-[4-(p-chloro-alfa-fenylobenzylo)-1-piperazyno-ylo]etoksy]-octowego [INN: CETYRYZYNA] i jego farmaceutycznie akceptowanych soli, do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego zastosowania w leczeniu. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie produktu farmaceutycznego określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób układu oddechowego. Korzystnie, zastosowanie to charakteryzuje się tym, że choroba układu oddechowego wybrana płuc (COPD) oraz alergicznego, całorocznego i sezonowego nieżytu nosa. Przez wyrażenie inhibitor PDE4 rozumie się wybiórczy inhibitor fosfodiesterazy, który hamuje wybiórczo fosfodiesterazę typu 4, w porównaniu z innymi znanymi typami fosfodiesteraz, np. typem 1, 2, 3, 5 itd., gdzie związek ma niższe IC 50 (silniejszy) dla fosfodiesterazy typu 4, tak jak gdy IC 50 dla hamowania PDE4 jest około 10-krotnie niższe w porównaniu z IC 50 dla hamowania innego, znanego typu fosfodiesterazy, np. typu 1, 2, 3, 5 itd.. Wyrażenie antagonista receptora histaminy jest pomyślane dla określenia antagonistów receptora H 1, w szczególności tzw. antagonistów receptora H 1 drugiej generacji (Mutschter, Arzneimittelwirkungen, wydanie 8, 2001, str. 456-461). Stosowany zgodnie z wynalazkiem inhibitor PDE to roflumilast określony wzorem strukturalnym przedstawionym poniżej: Stosowany zgodnie z wynalazkiem antagonista receptora histaminy to kwas (plus/minus)-[2-[4- -(p-chloro-alfa-fenylobenzylo)-1-piperazyno-ylo]etoksy]-octowy [INN: CETYRYZYNA]. W kontekście niniejszego wynalazku, o ile nie jest podane inaczej, aktywny składnik może być stosowany w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli lub solwatu (np. hydratu), farmaceutycznie akceptowalnego solwatu takiej soli, farmaceutycznie akceptowanego N-tlenku lub farmaceutycznie akceptowanej soli lub solwatu tego ostatniego.
4 PL 211 574 B1 Użytecznymi farmakologicznie tolerowanymi solami są tu z drugiej strony w szczególności rozpuszczalne w wodzie i nie rozpuszczalne w wodzie sole kwasów takich jak przykładowo kwas solny, bromowy, fosforowy, azotowy, siarkowy, octowy, cytrynowy D-glukonowy, beznzoesowy, 2-(4-hydroksybenzoilo)-benzoesowy, masłowy, sulfosalicylowy, maleinowy, laurynowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, szczawiowy, winowy, embonowy, stearynowy, toluenosulfonowy, metalosulfonowy lub kwas 1-hydroksy-naftoesowy, kwasy będą użyte dla przygotowania soli - zależnie czy jest to kwas jedno lub wielo zasadowy i zależnie jaka sól jest pożądana - w ilościach równomolarnych lub różnych. Ponadto, wspomniane aktywne związki mogą również występować jako czyste enancjomery lub mieszaniny enancjomeru w jakiejkolwiek proporcji. Z drugiej strony użyteczne są również sole z zasadami. Przykładami soli z zasadami, które mogą być wspomniane są metali alkalicznych (litu, sodu, potasu) lub wapnia, glinu, magnezu, tytanu, amonowa, megluminy (N-metylo-d-glukaminy) lub guanidyny, gdzie zasady są użyte w przygotowanej soli w ilościach równomolowych lub różnych. Oczywiście, aktywne składniki użyte w niniejszym wynalazku mogą występować w postaci stereoizomerów. Wynalazek obejmuje wszystkie stereoizomery aktywnych składników i ich mieszaniny łącznie z racematami. Częścią niniejszego wynalazku są również tautomery aktywnych składników i ich mieszaniny. Stwierdzono, że podanie aktywnych składników według wynalazku jest korzystne ponieważ powoduje - w porównaniu z podaniem pojedynczego składnika z inhibitorów PDE4 lub klasy antagonistów receptora histaminy - ograniczenie wczesnej odpowiedzi alergicznej i/lub ogranicza późną odpowiedź w postaci zapalenia dróg oddechowych. Farmaceutyczna kompozycja z niniejszego wynalazku może być przygotowana przez zmieszanie pierwszego aktywnego składnika z drugim aktywnym składnikiem. Pierwszy i drugi aktywny składnik mogą alternatywnie (inaczej niż w mieszance jak opisano powyżej) być podane równocześnie, kolejno lub oddzielnie w leczeniu chorób układu oddechowego. Przez podawanie kolejne rozumie się, że pierwszy i drugi składnik czynny są podawane jeden bezpośrednio po drugim. Przez podawanie oddzielne rozumie się, że różnice w podaniu wynoszą do 24 godz., korzystnie do 12 godz. Wynalazek może znaleźć zastosowanie w leczeniu choroby układu oddechowego obejmującym podanie potrzebującemu tego pacjentowi (a) skutecznej ilości inhibitora PDE4, lub jego farmaceutycznie akceptowanej pochodnej i (b) skutecznej ilości antagonisty receptora histaminy lub jego farmaceutycznie akceptowanej pochodnej. Chorobami układu oddechowego, które mogą być wspomniane są w szczególności wywołane przez alergen lub stan zapalny choroby oskrzeli (zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, spastyczne zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), alergiczny, sezonowy, i całoroczny gardła nieżyt nosa), które mogą być leczone przy pomocy kombinacji zgodnej z wynalazkiem również w znaczeniu długotrwałej terapii (jeśli jest to pożądane z odpowiednim ustaleniem dawki poszczególnych stosunków względem wymaganego czasu, przykładowo potrzeb podmiotu związanych ze zmianami sezonowymi). Składniki czynne jako część kompozycji farmaceutycznej, produktu farmaceutycznego lub preparatu mogą być, i rzeczywiście będą, użyte w mieszance z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie akceptowanych substancji pomocniczych i/lub zaróbek. W rozumieniu niniejszego wynalazku zastosowanie jest korzystnie rozumiane w znaczeniu podawania doustnego obu aktywnych składników. Aktywne składniki mogą również być podawane jako spray do nosa, aerozol lub wdychany proszek. Kolejnymi sposobami podawania, które mogą być wspomniane są pozajelitowe (np. dożylnie) i przezskórne podanie aktywnych składników. Wynalazek może być stosowany z jednej strony w formie równoczesnego podawania obu leków w jednej podawanej postaci, tak jak złożona kombinacja doustna (umiejscawiając oba aktywne składniki w jednej tabletce), jako inhalator (umiejscawiając oba aktywne składniki w tym samym inhalatorze) lub jak niezależne kombinacje doustne (umiejscawiając oba aktywne składniki w niezależnych tabletkach). Z drugiej strony leki mogą być podawane w dwóch różnych postaciach podawania, takich jak umieszczenie inhibitora PDE4 w tabletkach i zapakowanie ich do inhalatora zawierających antagonistę receptora histaminy lub vice versa. Znawca jest obeznany dzięki swojej wiedzy z zaróbkami lub substancjami pomocniczymi użytecznymi dla pożądanej kompozycji farmaceutycznej produktu lub preparatu. Dodatkowo do rozpuszczalników, czynników żelujących, zaróbek tabletkowych i innych nośników związku czynnego jest możliwe użycie przykładowo przeciwutleniaczy, substancji rozsadzających, emulgatorów, substancji
PL 211 574 B1 5 przeciw pienieniu, dodatków smakowych, środków konserwujących, substancji stabilizujących, barwiących lub zwiększających przenikanie i czynników kompleksujących (cyklodekstryn). Kompozycje farmaceutyczne lub preparaty według wynalazku dla podawania doustnego są korzystnie w postaci tabletek, powlekanych tabletek, kapsułek, emulsji, zawiesin lub roztworów, a zawartość aktywnego składnika jest korzystnie pomiędzy 0,1 i 95% i dzięki doborowi odpowiednich zaróbek i substancji pomocniczych jest możliwe otrzymanie farmaceutycznej postaci dawkowania, precyzyjnie dopasowanej do składnika(ów) czynnego(ych) i/lub pożądanego rozpoczęcia działania (np. postać z opóźnionym uwalnianiem lub postać dojelitowa). Aktywne składniki zgodne z wynalazkiem są podawane przez inhalację, korzystnie w postaci aerozolu; gdzie cząsteczki aerozolu w stałej, płynnej lub mieszanej kompozycji, korzystnie o średnicy 0,5 do 10 μm, korzystnie 2 do 6 μm. Wytwarzanie aerozolu może następować przykładowo dzięki ciśnieniowym atomizerom strumieniowym lub atomizerom ultradźwiękowym, lecz korzystnie przez odmierzające dawkę aerozole z propelentem lub podawanie mikronizowanych cząsteczek aktywnego związku z kapsułki inhalacyjnej bez stosowania propelenta. Zależnie od użytego systemu inhalatora, oprócz do aktywnych związków, formy podawania dodatkowo wymagają zaróbek takich jak przykładowo nośniki (np. Frigen w przypadku aerozoli z odmierzaną dawką), substancje powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory, środki konserwujące, substancje smakowe, wypełniacze (np. laktoza w przypadku inhalatorów proszkowych) lub jeśli odpowiednie, dodatkowe związki czynne. Dla inhalacji dostępna jest duża liczba aparatów, z których aerozole o optymalnej wielkości cząsteczki mogą być wytworzone i podane przy pomocy techniki inhalacji, która jest tak dobra dla pacjenta jak to tytko jest możliwe. Dodatkowo do użycia adapterów (elementów dystansowych, rozszerzaczy) i pojemników o kształcie gruszki (np. Nebulator, Votumatic ) i automatycznych urządzeń emitujących obłok spray'u (Autohaler ), dla odmierzanych aerozoli, w szczególności w przypadku inhalatorów proszkowych dostępnych jest szereg rozwiązań technicznych (np., Diskhater, Rotadisk, Turbohaler lub inhalator opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0505 321) przy pomocy których osiągnięte może być optymalne podanie aktywnego związku. Typowe kompozycje dla podawania donosowego obejmują kompozycje wspomniane powyżej w odniesieniu do inhalacji i ponadto obejmują niesprężone kompozycje w postaci roztworu lub zawiesiny w obojętnym nośniku takim jak woda, ewentualnie w połączeniu z tradycyjnymi zaróbkami takimi jak roztwory buforowe, czynniki przeciwdrobnoustrojowe, czynniki modyfikujące ciśnienie osmotyczne i czynniki modyfikujące lepkość, które mogą być podane do nosa przy pomocy pompki. Typowe preparaty do podawania przezskórnego zawierają tradycyjne nośniki wodne i niewodne, i przykładowo są w postaci kremu, maści, lotionu lub pasty lub są w postaci plastra z lekiem, nalepki lub membrany. Dla wyżej wspomnianych zastosowań terapeutycznych podane dawki będą różniły się zależnie od zastosowanego pierwszego i drugiego z aktywnych składników, sposobu podania, pożądanego leczenia i wskazanego zaburzenia. Jednakże, ogólnie zadowalające wyniki będą osiągane gdy dzienna, doustna dawka pierwszego składnika (inhibitora PDE - roflumilastu) będzie mieścić się w zakresie 1-2000 μg/kg masy ciała. Szczególnie korzystny zakres dawki dziennej to 1-20 μg/kg masy ciała. Dzienna, doustna dawka drugiego składnika (antagonisty receptora histaminowego - cetyryzyny) może mieścić się w zakresie 0,1-1500 μg/kg wagi ciała. Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszankę pierwszego aktywnego składnika, wybranego z grupy składającej się z 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropirydo-4- -ylo)-benzamid [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowanych soli i N-tlenków i drugiego aktywnego składnika wybranego z grupy składającej się z kwasu (plus/minus)-[2-[4-(p-chloro-alfa- -fenylobenzylo)-1-piperazyno-ylo]etoksy]-octowego [INN: CETYRYZYNA] i jego farmaceutycznie akceptowanych soli. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest kompozycją złożoną do podawania doustnego.
6 PL 211 574 B1 3. Zastosowanie kompozycji określonej w jednym z zastrzeżeń 1-2 do wytwarzania leku do leczenia chorób układu oddechowego. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że choroba układu oddechowego wybrana płuc (COPD) oraz alergicznego, całorocznego i sezonowego nieżytu nosa. 5. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w jednym z zastrzeżeń 1-2, znamienny tym, że obejmuje mieszanie pierwszego aktywnego składnika z drugim aktywnym składnikiem. 6. Produkt farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera w połączeniu preparat pierwszego aktywnego składnika, wybranego z grupy składającej się z 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N- -(3,5-dichloropirydo-4-ylo)-benzamidu [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowanych soli i N-tlenków i preparat drugiego aktywnego składnika wybranego z grupy składającej się z kwasu (plus/minus)-[2-[4-(p-chloro-alfa-fenylobenzylo)-1-piperazyno-ylo]etoksy]-octowego [INN: CETYRY- ZYNA] i jego farmaceutycznie akceptowanych soli, do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego zastosowania w toczeniu. 7. Zastosowanie produktu farmaceutycznego określonego w zastrzeżeniu 6 do wytwarzania leku do leczenia chorób układu oddechowego. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że choroba układu oddechowego wybrana płuc (COPD) oraz alergicznego, całorocznego i sezonowego nieżytu nosa. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)