JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

TOM 6 NUMER 2 KWIECIEŃ 2008 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Dwa cykle doksorubicyny, bleomycyny, winblastyny i dakarbazyny plus radioterapia o rozszerzonym polu wykazują przewagę nad samą radioterapią w leczeniu chłoniaka Hodgkina we wczesnym, rokowniczo korzystnym okresie: końcowe wyniki próby klinicznej GHSG HD7 Andreas Engert, Jeremy Franklin, Hans Theodor Eich, Corinne Brillant, Susanne Sehlen, Claudio Cartoni, Richard Herrmann, Michael Pfreundschuh, Markus Sieber, Hans Tesch, Astrid Franke, Peter Koch, Maike de Wit, Ursula Paulus, Dirk Hasenclever, Markus Loeffler, Rolf Peter Müller, Hans Konrad Müller-Hermelink, Eckhart Dühmke i Volker Diehl First Department of Internal Medicine, Coordination Center for Clinical Trials, and Department of Radiotherapy, University Hospital of Cologne, Cologne; Department of Radiation Oncology, Ludwig-Maximillans Universität München, München; First Department of Internal Medicine, University Hospital of Hamburg; Department of Internal Medicine II, University Hospital Eppendorf, Homburg; Department of Internal Medicine, Kreiskrankenhaus, Gummersbach; Practice for Hematology and Oncology, Diakonie-Hospital, Frankfurt; Department of Hematology, Otto v. Guericke University, Magdeburg; Department of Oncology, University Hospital of Münster, Münster; Institute for Medical Informatics, Statistics and Epidemiology, University of Leipzig, Leipzig; Institute of Pathology, University of Würzburg, Würzburg, Germany; Sezione EMATOLOGIA, Università degli studi La Sapienza, Roma, Italy; and the Swiss Group for Clinical Cancer Research, Bern, Switzerland. Otrzymano 27 kwietnia 2006; zaakceptowano 9 maja 2007; przed drukiem opublikowano na stronie internetowej www.jco.org 2 lipca 2007. Finansowane przez Deutsche Krebshilfe oraz Swiss Group for Clinical Cancer Research. Oświadczenia autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz wkład poszczególnych autorów zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Andreas Engert, MD, University Hospital of Cologne, Dept I of Internal Medicine, 50924 Cologne, Germany; e-mail: a.engert @uni-koeln.de. 2007 by American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2523-3495/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2006.07.0482 S T R E S Z C Z E N I E Cel Ocena czy skojarzone leczenie (combined-modality treatment, CMT), złożone z dwóch cykli doksorubicyny, bleomycyny, winblastyny i dakarbazyny (ABVD), po których stosowano radioterapię o rozszerzonym polu (extended-field radiotherapy, EF-RT), wykazuje przewagę nad samą EF-RT u chorych z wczesną postacią chłoniaka Hodgkina (Hodgkin s lymphoma, HL) o korzystnym rokowaniu. Chorzy i metody W latach 1993 1998 grupę 650 chorych z nowo rozpoznanym, potwierdzonym w badaniu histologicznym HL w okresie zaawansowania klinicznego IA do IIB, nieobciążonych czynnikami ryzyka zakwalifikowano do wieloośrodkowego badania i w sposób losowy przydzielono albo do otrzymania napromieniania 30 Gy EF-RT plus 10 Gy na pola pierwotnie zajęte chorobą (ramię A), albo do dwóch cykli ABVD, po których stosowano taką samą radioterapię (ramię B). Wyniki Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 87 miesięcy nie było różnic w odsetku całkowitych odpowiedzi (ramię A 95%; ramię B 94%) i czasie całkowitego przeżycia pomiędzy ramionami leczenia (po 7 latach ramię A 92%; ramię B 94%; P = 0,43). Jednak czas wolny od niepowodzenia leczenia istotnie się różnił z odsetkami 7-letniego przeżycia bez niepowodzenia wynoszącymi 67% w ramieniu A (95% CI, od 61% do 73%) i 88% w ramieniu B (95% CI, od 84% do 92%; P # 0,0001). Różnica ta wynikała głównie z istotnie większej liczby wznów po samej EF-RT (ramię A, 22%; ramię B, 3%). U żadnego chorego leczonego CMT nie wystąpiła wznowa przed 3. rokiem. Wznowy leczono głównie przy użyciu bleomycyny, etopozydu, doksorubicyny, cyklofosfamidu, winkrystyny, prokarbazyny i prednizonu lub połączenia cyklofosfamidu, winkrystyny, prokarbazyny i prednizonu/abvd; leczenie wznów było bardziej pomyślne w ramieniu A niż w ramieniu B (P = 0,017). Stwierdzono w sumie 39 wtórnych nowotworów, w tym odpowiednio 21 w ramieniu A i 18 w ramieniu B. Częstość występowania wtórnych nowotworów wyniosła około 0,8% na rok w okresie od 2 do 9 lat i była największa u chorych w starszym wieku (P! 0,0001) oraz u chorych z objawami ogólnymi choroby B (P = 0,012). Wniosek CMT składające się z dwóch cykli ABVD plus EF-RT jest leczeniem skuteczniejszym od samej EF-RT. J Clin Oncol 25:3495 3502. 2007 przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Chłoniak Hodgkina (Hodgkin s lymphoma, HL) stał się jednym z najbardziej uleczalnych nowotworów w onkologii dorosłych; na podstawie piśmiennictwa można oceniać, że po 5 latach od leczenia przeżycie wolne od choroby jest udziałem ponad 80% chorych. 1-2 Sukces ten głównie można zawdzięczać wprowadzeniu wielolekowej chemioterapii i zastosowaniu ulepszonych technik radioterapii. 3 Chłoniak Hodgkina jest też jednym z najszerzej badanych klinicznie nowotworów, za czym przemawia duża ilość przeprowadzanych prospektywnych randomizowanych prób klinicznych. Na podstawie określenia stopnia zaawansowania choroby i czynników ryzyka chorych klasyfikuje się zwykle do następujących korzystnych bądź niekorzystnych rokowniczo postaci 102

ABVD + EF-RT wobec samej EF-RT w leczeniu chłoniaka Hodgkina we wczesnym okresie choroby: postać wczesna o korzystnym rokowaniu (okres kliniczny [clinical stage, CS] I/II bez obecności czynników ryzyka), wczesna o niekorzystnym rokowaniu (CS I/II z obecnymi czynnikami ryzyka) oraz zaawansowanej choroby (III/IV, niektóre wybrane przypadki IIB). Do czynników ryzyka pozwalających na rozróżnienie pomiędzy postacią wczesną o korzystnym i niekorzystnym rokowaniu należą:dużamasaguzawśródpiersiu,lokalizacjapozawęzłowa choroby, duża wartość odczynu opadania krwinek czerwonych, bardzo znaczne powiększenie śledziony oraz objęcie procesem chorobowym trzech lub więcej obszarów. 4 Chociaż radioterapia pozostawała podstawą leczenia pacjentów we wczesnej postaci choroby o korzystnym rokowaniu, wyzwanie temu podejściu terapeutycznemu rzuciło pojawienie się dużych, przekraczających wartość 30% wznów po samej radioterapii oraz ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów po radioterapii z dużym polem napromienienia. 5-7 I tak niemiecka grupa badawcza German Hodgkin Study Group (GHSG) przeprowadziła próbę kliniczną HD7, w której porównywano samą radioterapię o rozszerzonym polu EF-RT z leczeniem składającym się z dwóch cykli doksorubicyny, bleomycyny, winblastyny i dakarbazyny (ABVD), po których w tej grupie chorych stosowano radioterapię o rozszerzonym polu (extendedfield radiotherapy, EF-RT). W niniejszej pracy przedstawiamy końcową analizę tej próby klinicznej z medianą czasu obserwacji wynoszącą 87 miesięcy; wyniki tej analizy dowodzą, że leczenie skojarzone (combined-modality treatment, CMT) wykazuje przewagę nad samą radioterapią EF-RT zarówno pod względem osiągnięcia wyższych odsetków czasu przeżycia wolnego od niepowodzenia leczenia (freedom from treatment failure, FFTF), jak i występowania w mniejszym odsetku wznów nowotworu. kwalifikowali się również chorzy z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, kobiety ciężarne lub karmiące oraz chorzy, u których HL stanowił histopatologiczną część chłoniaka mieszanego (composite lymphoma). Materiał biopsyjny był oceniany przez patologa, a następnie poddawany ponownej ocenie w ośrodku centralnym przez przynajmniej jednego członka panelu sześciu specjalistów z dziedziny patologii HL. Przed wejściem do próby klinicznej wszyscy chorzy musieli dostarczyć podpisaną świadomą zgodę na udział w badaniu. Projekt badania Chorych rejestrowano i leczono w 189 szpitalach i praktykach lekarskich w Niemczech, Szwajcarii, Włoszech i Republice Czeskiej. Po określeniu stopnia zaawansowania choroby chorych w ośrodku centralnym losowo przydzielano w stosunku 1:1 do następujących ramion badania: ramię A, radioterapia z dawką 30 Gy przy użyciu techniki EF-RT plus 10 Gy na pola pierwotnie zajęte chorobą (involved field, IF); ramię B, dwa cykle ABVD, po których podawano identyczną radioterapię (Ryc. 1). Czynniki stratyfikacyjne obejmowały: ośrodek leczenia, wiek chorego (! 40 wobec " 40 lat), płeć, lokalizację nadprzeponową wobec podprzeponowej i okres choroby (CS I wobec CS II wobec patologicznego okresu I/II). Chemioterapia Pacjenci w ramieniu B otrzymali dwa cykle ABVD przed radioterapią. Program ABVD stosowano w dawkach standardowych i obejmował on doksorubicynę 25 mg/m 2 (w dniach 1 i 14), bleomycynę 10 mg/m 2 (w dniach 1 i 14), winblastynę 6 mg/m 2 (w dniach 1 i 14) i dakarbazynę 375 mg/m 2 (w dniach 1 i 14). Podanie chemioterapii opóźniano aż do osiągnięcia poprawy parametrów morfologicznych krwi, jeśli wartość liczby krwinek białych w dniu przypadającego kolejnego leczenia była poniżej 2500/\l lub płytek krwi poniżej 80 000/\l. Czynnik pobudzający wzrost kolonii granulocytów stosowano, jeśli zgodnie z wytycznymi American Society of Clinical Oncology istniały kliniczne wskazania do jego zastosowania i podawano go aż do powrotu liczby krwinek białych do wartości prawidłowych. 8 CHORZY I METODY Chorzy Do badania zakwalifikowano chorych z nowo rozpoznanym chłoniakiem Hodgkina na podstawie badania histopatologicznego w I i II okresie klinicznego zaawansowania choroby, bez obecności obciążających czynników ryzyka [duża masa guza w śródpiersiu (" jednej trzeciej największego wymiaru klatki piersiowej), pozawęzłowej lokalizacji choroby, masywnego zajęcia śledziony (rozlane nacieczenie lub 5 zmian ogniskowych) lub dużej wartości odczynu opadania krwinek czerwonych (" 50 mm/godz. u chorych bez objawów ogólnych choroby lub " 30 mm/godz. u chorych z objawami ogólnymi)]. Warunkiem kwalifikacji chorych do próby był wiek pomiędzy 16 a 75 lat, stan sprawności w skali Karnofsky ego powyżej 70%, niestosowanie żadnego uprzedniego leczenia oraz nieobecność chorób współistniejących. Chorzy z niewydolnością układu krążenia, oddechowego lub nerek, z uprzednio stwierdzanym nowotworem lub dodatnimi odczynami w kierunku zakażenia wirusem HIV nie kwalifikowali się do udziału w próbie. Z badania wyłączono chorych niespełniających minimalnych wartości parametrów krwi obwodowej, w tym liczby krwinek białych powyżej 3000/\l i liczby płytek powyżej 100 000/\l. Do udziału w próbie nie Ryc. 1. Projekt próby klinicznej HD7. Włączono pacjentów we wczesnych korzystnych rokowniczo okresach choroby, bez obecności czynników ryzyka. Do czynników ryzyka zaliczały się: duża masa guza w śródpiersiu, masywne zajęcie śledziony, zajęcie narządów pozawęzłowych, duża wartość odczynu opadania krwinek czerwonych oraz zajęcie trzech lub więcej obszarów węzłowych. EF rozszerzone pole; IF ograniczone pole; ABVD doksorubicyna 25 mg/m 2 w dniach 29 + 43, bleomycyna 10 mg/m 2 w dniach 29 + 43, winblastyna 6 mg/m 2 w dniach 29 + 43 i dakarbazyna 375 mg/m 2 w dniach 29 + 43; CS okres kliniczny; PS okres patologiczny. www.jco.org 103

Engert i wsp. Radioterapia Przed leczeniem kierujący leczeniem onkolog i radioterapeuta określali i dokumentowali wszystkie miejsca zajęte procesem chorobowym. Właściwa dla danego ramienia leczenia radioterapia była zaplanowana centralnie przez panel nadzorujący specjalistów onkologów-radioterapeutów. Chorzy otrzymywali 30 Gy EF-RT (śledziona 36 Gy), a następnie podawano dodatkowe 10 Gy na IF. Wielkość pojedynczej dawki frakcjonowanej, podawanej 5 razy w tygodniu, zmieniała się od 1,8 do 2,0 Gy. Posługiwano się opisaną już uprzednio definicją radioterapii EF i IF. 4 Ocena odpowiedzi na leczenie i okres obserwacji po leczeniu (follow-up) Jeśli nie wystąpiło żadne niepomyślne zdarzenie, zarówno FFTF, jak i całkowite przeżycie (overall survival, OS) definiowano jako czas od randomizacji do daty uzyskania ostatniej informacji o chorym. Stosowano poprzednio podane definicje całkowitej remisji (complete remission, CR), częściowej remisji, braku zmian, progresji choroby i wznowy. 4 Terminem FFTF określano czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego z następujących zdarzeń: progresja w czasie leczenia, brak CR pod koniec leczenia zgodnego z protokołem, wznowa choroby lub zgon niezależnie od jego przyczyny. WYNIKI W okresie między lutym 1994 i marcem 1998 roku, w sposób losowy przydzielono 650 chorych do poszczególnych ramion leczenia. Do próby nie zakwalifikowano i wyłączono z dodatkowej analizy ogółem 23 chorych (3,5%). Wyłączenie chorych z badania następowało z następujących przyczyn: nieprawidłowe określenie postaci choroby/czynników ryzyka (n = 11), weryfikacja rozpoznania przez nadzorującego badanie patologa jako nie HL (n = 8) lub obecność ciężkich chorób współistniejących (n = 4). Dlatego ostatecznie do niniejszego badania włączono 627 chorych: 311 do ramienia A i 316 do ramienia B. Ocena pierwotnego punktu końcowego mogła być przeprowadzona dla wszystkich pacjentów. Dziesięciu chorych (6 w ramieniu A i 4 w ramieniu B) nie rozpoczęło leczenia przewidzianego protokołem z następujących przyczyn: życzenie pacjenta (n = 6), naruszenie protokołu (n = 2) lub zmiana w ocenie wymaganego leczenia (n = 2). Chorzy ci zostali włączeni do głównej analizy. Ponadto 8 chorych w ramieniu A i 22 chorych w ramieniu B rozpoczęło, ale nie zakończyło leczenia przewidzianego protokołem (11 zakończyło leczenie w czasie chemioterapii, 6 w okresie pomiędzy dwoma rodzajami leczenia, a 13 w czasie trwania radioterapii). Wszyscy pozostali chorzy otrzymali leczenie tak jak zaplanowano. Cecha Tabela 1. Charakterystyka chorych Ramię A (%; n = 311) Ramię B (%; n = 316) Ogółem (%; n = 627) Wiek, lata # 20 6 5 5 21-30 25 31 28 31-40 24 24 24 41-50 20 18 19 51-60 13 14 14 61-75 12 8 10 Mediana 38 34 36 Zakres 16-75 16-73 16-75 Płeć Kobiety 42 39 41 Mężczyźni 58 61 59 Typ histologiczny LP 17 10 14 LR 3 4 4 NS 43 50 46 MC 34 30 32 UC 3 4 4 Okres IA 41 43 42 IB 3 3 3 IIA 54 50 52 IIB 2 4 3 Skróty: LP chłoniak Hodgkina, typ z przewagą limfocytów; LR typ klasyczny, bogatolimfocytarny chłoniaka Hodgkina; NS stwardnienie guzkowe; MC typ mieszano-komórkowy; UC typ niesklasyfikowany. Charakterystyka chorych Jak wynika z Tabeli 1, parametry charakterystyki chorych były odpowiednio zrównoważone między dwoma ramionami. Wiek większości chorych (71%) był zawarty w granicach 20 50 lat, a jego mediana wynosiła 36 lat. Stosunek mężczyzn do kobiet wynosił 59:41. Analiza preparatów histologicznych dokonana przez panel specjalistów wykazała następujący rozkład typów histologicznych analizowanych chorych: u 46% stwardnienie guzkowe (NS), u 32% typ mieszano-komórkowy (MC), u 14% typ z przewagą limfocytów (LP), u 4% typ bogaty w limfocyty (LR), a u 4% inne typy histologiczne. Okres IA Tabela 2. Ostra toksyczność w czasie chemioterapii (w stopniu 3 i 4 w skali WHO; tylko ramię B) Toksyczność Stopień Ramię B (%) (n = 283) Leukopenia 3 11,0 4 0,4 Małopłytkowość 3 0,4 Niedokrwistość 3 0,4 Mdłości 3 4,6 4 0,4 Serce 3 0,4 Nerki/pęcherz moczowy 3 4 0,4 Utrata włosów 3 9,9 4 0,7 Ból 3 1,1 Układ nerwowy 3 0,7 Zapalenie błon śluzowych 3 0,4 104 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

ABVD + EF-RT wobec samej EF-RT w leczeniu chłoniaka Hodgkina we wczesnym okresie Toksyczność Tabela 3. Ostra toksyczność w czasie RT (w stopniu 3 lub 4 w skali WHO) Stopień Ramię A, RT (%; n = 271) Ramię B, RT (%; n = 261) Ogółem (%; N = 532) Leukopenia 3 2,6 0,8 1,7 Nudności 3 3,3 5,4 4,3 Zakażenie 3 0,4 0,2 Skóra 3 2,7 1,3 Gardło 3 2,6 1,5 2,1 4 0,4 0,4 0,4 Krtań 3 0,4 0,4 0,4 0,4 0,2 Przełyk 3 2,2 0,8 1,5 4 0,4 0,4 0,4 Skrót: RT radioterapia. choroby stwierdzono u 41% pacjentów, IIA u 53%, a objawy choroby B wystąpiły ogółem u 6% spośród wszystkich chorych. Toksyczność leczenia i śmiertelność Ogółem w ramieniu B przeprowadzenie analizy ostrej toksyczności w czasie terapii ABVD było możliwe u 283 pacjentów (Tabela 2). Generalnie do najczęstszych objawów toksyczności chemioterapii należały leukopenia (stopnia 3, 11%), utrata włosów (stopnia 3, 9,9%), nudności (stopnia 3, 4,6%). U kilku pacjentów wystąpiła toksyczność IV stopnia, obejmująca następujące objawy niepożądane: zmniejszenie liczby krwinek białych, nudności, uszkodzenie nerek i utratę włosów. Ogółem 532 chorych włączono do analizy ostrej toksyczności w czasie radioterapii (Tabela 3). Poważne toksyczne działanie leczenia (stopnia 3 w skali WHO) obejmowało nudności (4,3%), gardło (2,1%) i leukopenię (1,7%); nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania toksyczności leczenia pomiędzy obu ramionami badania. Dwa cykle ABVD przed radioterapią nie powodowały więc zwiększenia ostrej toksyczności w czasie radioterapii. Przyczyny zgonów w czasie trwania próby klinicznej i okresu obserwacji zamieszczono w Tabeli 4. Z całkowitej liczby 51 chorych (8,1%), którzy zmarli, do ramienia A należało 28, a 23 do ramienia B. Nie stwierdzano istotnych różnic w odsetku zgonów pomiędzy ramionami leczenia, chociaż śmiertelność w wyniku ostrej toksyczności leczenia pierwszej linii lub leczenia ratunkowego była większa w ramieniu tylko EF-RT niż w ramieniu CMT (odpowiednio 7 wobec 2 chorych). Całkowita liczba wtórnych nowotworów wynosiła 39 (6,2%). Zaliczały się do nich: 3 przypadki ostrej białaczki szpikowej/zespołu mielodysplastycznego, 14 chłoniaków nieziarniczych (non-hodgkin s lymphoma, NHL), 21 guzów litych i 1 przypadek przewlekłej białaczki szpikowej. Do najczęściej spotykanych nowotworów litych należały rak drobnokomórkowy płuca (n = 5), rak skóry (n = 4) i rak piersi (n = 3). Jedenaście guzów litych wystąpiło w obrębie napromienianych obszarów, 3 na obszarach nienapromienianych, natomiast umiejscowienie 7 nowotworów było nieznane lub niejasne (dane nieprzedstawione). Nie było istotnych różnic pomiędzy ramionami badania (Tabela 5). Krzywe Kaplana-Meiera wyznaczone dla wtórnych nowotworów wykazywały również podobne odsetki ich występowania w każdym ramieniu badania (Ryc. 2; P = 0,52). Częstość występowania wtórnych nowotworów pomiędzy 2 a 9 rokiem kształtowała się na dość stałym poziomie i wynosiła około 0,8% na rok; po 9 latach liczba chorych była zbyt mała, aby w sposób wiarygodny oszacować ryzyko wystąpienia wtórnego nowotworu (n! 50; SE " 3%). Występowanie wtórnych nowotworów stwierdzano częściej u chorych w starszym wieku (P! 0,0001) i z obecnością objawów B na początku choroby (P = 0,012). Efekt leczenia i odsetki przeżycia Całkowitą remisję (CR) uzyskano ogółem u 94,6% pacjentów w ramieniu A i 93,9% w ramieniu B (Tabela 6). Mediana czasu obserwacji dla wszystkich chorych wyniosła 87 miesięcy. Na Rycinach 3A i 3B przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla FFTF i OS. Po 7 latach OS wyniosło 92% w ramieniu A (95% CI, od 88% do 95%) i 94% w ramieniu B (95% CI, od 91% do 97%; P = 0,43). Odsetek Przyczyna zgonu Tabela 4. Przyczyny zgonu w zależności od ramienia leczenia Ramię A (n = 311) Ramię B (n = 316) Ogółem (N = 627) Chłoniak Hodgkina 4 1,3 4 1,3 8 1,3 Toksyczność, leczenie pierwszej linii 3 1,0 1 0,3 4 0,6 Toksyczność, leczenie ratunkowe 4 1,3 1 0,3 5 0,8 Wtórny nowotwór 6 1,9 6 1,9 12 1,9 Serce/układ krążenia 5 1,6 6 1,9 11 1,8 Płuca 3 1,0 2 0,6 5 0,8 Inna lub nieznana 3 1,0 3 0,9 6 1,0 Ogółem 28 9,0 23 7,3 51 8,1 www.jco.org 105

Engert i wsp. Nowotwór wtórny Tabela 5. Wtórne nowotwory w zależności od ramienia leczenia Ramię A (n = 311) Ramię B (n = 316) Ogółem (n = 627) AML/MDS 1 0,3 2 0,6 3 0,5 NHL 9 2,9 5 1,6 14 2,2 Agresywny B-NHL 5 3 Grudkowy 1 2 Inne 3 Guzy lite 11 3,5 10 3,2 21 3,3 SCLC 1 4 Okrężnicy i odbytnicy 2 1 Sutka 2 1 Skóry* 1 3 Inny 5 1 Inny 1 przewlekła 1 0,2 białaczka szpikowa Ogółem 21 18 39 6,2 Skróty: AML ostra białaczka szpikowa; MDS zespół mielodysplastyczny, NHL chłoniak nieziarniczy, B-NHL chłoniak nieziarniczy z komórek B; SCLC rak drobnokomórkowy płuca. *Łącznie z dwoma przypadkami raka podstawnokomórkowego skóry w ramieniu B. Łącznie po jednym przypadku następujących nowotworów: rak szyjki macicy, pęcherza moczowego, wątroby, pęcherzyka żółciowego i guz jądra w ramieniu A oraz jeden przypadek raka wątroby w ramieniu B. FFTF wyniósł 67% w ramieniu A (95% CI, od 61% do 73%) i 88% w ramieniu B (95% CI, od 84% do 92%). FFTF różniła się istotnie pomiędzy obu ramionami (P! 0,0001). Stwierdzono znacznie więcej wznów po leczeniu samą EF-RT w porównaniu z leczeniem skojarzonym CMT (ramię A 21,9%; ramię B 3,2%; Tabela 6) i nieco większy odsetek chorych z progresją choroby (ramię A 2,3%; ramię B 0,6%; P = 0,084). Spośród 78 chorych, u których wystąpiła wznowa choroby, 76 (97%) otrzymywało chemioterapię, a u 11 (14%) dodatkowo stosowano radioterapię. Leczenie obejmujące bleomycynę, etopozyd, doksorubicynę, cyklofosfamid, winkrystynę, prokarbazynę Ryc. 2. Częstość występowania wtórnych nowotworów w każdym ramieniu leczenia oceniona przy użyciu metody Kaplana-Meiera. Ramię A tylko radioterapia; ramię B leczenie skojarzone. i prednizon otrzymało 45% chorych; 24% otrzymało cyklofosfamid, winkrystynę, prokarbazynę i prednizon/abvd; 19% otrzymało ABVD, 6% miało inny rodzaj chemioterapii, a 3% nie otrzymało leczenia ratunkowego; nie uwidoczniły się istotne różnice pomiędzy ramionami leczenia (dane nieprzedstawione). Czas przeżycia tych chorych po wznowie przedstawiono na Ryc. 4. U 68 chorych, u których wystąpiławznowaziarnicypoleczeniuobejmującymsamą EF-RT (ramię A), czas przeżycia był istotnie dłuższy niż u 10 chorych ze wznową po leczeniu CMT (ramię B; Tabela 6. Wynik leczenia: odsetki chorych z odpowiedzią na leczenie, wznową i 7-letnim czasem przeżycia w zależności od ramienia badania Wynik Ramię A (n = 311) Ramię B (n = 316) Wynik leczenia Remisja całkowita 294 94,6 297 93,9 Remisja częściowa 5 1,6 Bez zmian 1 0,3 Progresja 7 2,3 2 0,6 Nieznany 9 2,9 12 3,8 Wznowa 68 21,9 10 3,2 FFTF Po 7 latach 67 88* 95% CI 61 do 73 84 do 92 OS Po 7 latach 92 94 95% CI 88 do 95 91 do 97 UWAGA. Analiza według zamiaru leczenia (n = 627 chorych). Skróty: FFTF czas przeżycia wolny od niepowodzenia leczenia; OS całkowite przeżycie. *P! 0,0001. 106 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

ABVD + EF-RT wobec samej EF-RT w leczeniu chłoniaka Hodgkina we wczesnym okresie Ryc. 4. Czas przeżycia po wznowie choroby w próbie HD7. Ramię A sama radioterapia; ramię B leczenie skojarzone. Ryc. 3. (A) Czas przeżycia wolny od niepowodzenia leczenia. Porównanie ramienia A (sama radioterapia) z ramieniem B (leczenie skojarzone). (B) Czas całkowitego przeżycia porównanie ramienia A (sama radioterapia) z ramieniem B (leczenie skojarzone). P = 0,0033). Podobnie, czas przeżycia wolny od drugiego niepowodzenia leczenia był w chwili wznowy istotnie dłuższy po leczeniu samym EF-RT niż po leczeniu CMT (P = 0,017). Podczas gdy u badanych chorych przeważało początkowe, nadprzeponowe umiejscowienie choroby (ogółem 1324 zajętych procesem ziarniczym miejsc w przeciwieństwie do 74 lokalizacji podprzeponowych), to w czasie wznowy u 78 pacjentów choroba była umiejscowiona pod przeponą: ogółem obserwowano 69 podprzeponowych lokalizacji choroby (w tym 24 przypadki lokalizacji krezkowo/przyaortalnej, 45 przypadków lokalizacji biodrowo/ pachwinowo/udowej), w przeciwieństwie do 42 przypadków zajęcia węzłów chłonnych powyżej przepony. U 31 chorych wznowa choroby wystąpiła pozawęzłowo. Takie umiejscowienie zmian w czasie wznowy obserwowano również w ramieniu B, w którym podprzeponową lokalizację węzłową stwierdzono u 11, a nadprzeponową u 5 chorych. W I okresie choroby wznowa wystąpiła u 16 pacjentów, w II u 13, w III u 11, w IV u 18 pacjentów, w nieokreślonym okresie u 20 pacjentów; u 36 chorych wznowie towarzyszyły objawy ogólne, a u 22 nie stwierdzano tych objawów. Różnice pomiędzy ramionami leczenia nie wykazywały istotności statystycznej. Tabela 7 przedstawia zdarzenia FFTF w każdym analizowanym ramieniu w zależności od rodzaju zdarzenia i czasu, w którym dane zdarzenie wystąpiło. chorych, u których nie wystąpiła CR po leczeniu przeprowadzonym według protokołu badania, w obu ramionach była podobna (ramię A 12 chorych; ramię B 15 chorych). Wznowy występowały dużo częściej w ramieniu A (n = 68), głównie w okresie od 0 do 1 roku i od 2 do 4 lat, natomiast w ramieniu B (n = 10 wznów) w ciągu pierwszych 2 lat nie wystąpiła żadna wznowa. Zgony z powodu wtórnych nowotworów (n = 8) wystąpiły w okresie od 2 do 7 lat, chociaż krzywe przeżycia na Ryc. 2 wskazują, że większa liczba zgonów wystąpi w późniejszym okresie. Zgony spowodowane chorobą serca (n = 9) i płuc (n = 3) wystąpiły w czasie całej obserwacji. Zgony zależne od choroby serca wystąpiły częściej w ramieniu B (sześć wobec trzech), ale różnica ta nie była istotna statystycznie. Przestrzeganie protokołu pól napromieniania Panel specjalistów radioterapeutów dokonał przeglądu materiału dokumentującego napromienianie 529 chorych (84%). Oceniono, że spośród analizowanych przypadków u 348 (66%) doszło do naruszenia przynajmniej jednego typu protokołu (u 63% chorych w ramieniu A i 68% w ramieniu B). Do najczęściej występujących naruszeń protokołu należały zbyt małe pole napromieniania (44%), napromienianie zbyt rozciągnięte w czasie (24%) albo za mała dawka napromieniania (12%). Zbyt małe napromienianie (jedna lub więcej z trzech wyżej wymienionych kategorii) stwierdzono u 61% ocenianych chorych (ramię www.jco.org 107

Engert i wsp. Tabela 7. Zdarzenia, które wystąpiły w czasie FFTF w zależności od typu zdarzenia i czasu zdarzeń w danym okresie (lata) Ramię Typ zdarzenia 0-! 2 2-! 5 5-! 8 8-! 12 Ogółem A Nieosiągnięta CR 12 12 Wznowa 31 25 10 2 68 Zgon w czasie CR: ostra toksyczność 2 2 Zgon w czasie CR: wtórny nowotwór 1 2 3 Zgon w czasie CR: serce 2 1 3 Zgon w czasie CR: płuco 1 1 2 Zgon w czasie CR: inne 2 2 Ogółem 45 28 15 4 92 B Nieosiągnięta CR 15 15 Wznowa 5 4 1 10 Zgon w czasie CR: ostra toksyczność Zgon w czasie CR: wtórny nowotwór 3 2 5 Zgon w czasie CR: serce 2 3 1 6 Zgon w czasie CR: płuco 1 1 Zgon w czasie CR: inne 1 1 2 Ogółem 18 12 6 3 39 Skróty: FFTF czas przeżycia wolny od niepowodzenia leczenia; CR całkowita remisja. A, 57%; ramię B, 65%) istotnie więcej w ramieniu B niż w ramieniu A (P = 0,035). Oceniono, że tylko u 5% pacjentów napromienianie było zbyt duże (tj. za duża objętość lub dawka). FFTF oceniany przy użyciu testu log-rank nie wykazywał istotnych różnic pomiędzy chorymi, u których doszło do naruszenia i u których nie naruszono protokołu badania, albo w całej próbie, albo w każdym ramieniu leczenia osobno, ani też pomiędzy chorymi, którzy otrzymali zbyt małe napromienianie i którzy otrzymali właściwą dawkę napromieniania, jak określono powyżej. DYSKUSJA Opisane w tej pracy badanie HD7 jest największą, z opublikowanych do tej pory, randomizowaną próbą kliniczną u pacjentów z wczesnym, korzystnym rokowniczo HL, w której porównywano leczenie skojarzone CMT złożone z dwóch cykli ABVD, po których stosowano EF-RT wobec samej EF-RT. Do próby zakwalifikowano ogółem 650 chorych ze 189 ośrodków. Z badania tego wynikają trzy następujące wnioski: czas przeżycia FFTF po CMT był lepszy niż po samej radioterapii (88% wobec 67%) spowodowane to było głównie mniejszym odsetkiem wznów choroby w grupie otrzymującej CMT (3% wobec 22%); nie stwierdzono różnicy w odsetkach uzyskanej odpowiedzi na leczenie i OS między analizowanymi ramionami leczenia oraz leczenie CMT nie było związane z częstszym występowaniem toksyczności ostrej lub odległej i jest leczeniem z wyboru dla tej grupy pacjentów. Przez dziesiątki lat radioterapia pozostawała standardowym leczeniem pacjentów z wczesnym, korzystnym rokowniczo HL. Jednak odsetki wznów, dochodzące do wartości 30%, stwierdzane przy zastosowaniu tej metody leczenia skłoniły do oceny CMT jako leczenia indukcyjnego. 1,2 Ponadto leczenie CMT zmniejszało potrzebę przeprowadzania agresywnych procedur określania stopnia zaawansowania choroby, łącznie z wykonywaniem laparotomii. 3 Przeprowadzona metaanaliza oparta na indywidualnych danych od 3088 chorych z 23 randomizowanych prób badawczych, w której porównywano CMT z samą radioterapią, potwierdziła znaczenie CMT we wczesnym, korzystnym rokowniczo HL. 5 W metaanalizie dodanie chemioterapii do radioterapii zmniejszyło o połowę 10-letnie ryzyko niepowodzenia (15,8% wobec 32,7%, P! 0,00001), z niewielką, nieistotną statystycznie poprawą czasu przeżycia (79,4% wobec 76,5%). Większość prób badawczych, które obejmowała ta analiza, przeprowadzono pomiędzy 1967 i 1988 rokiem; stosowano wtedy mechloretaminę, winkrystynę, prokarbazynę i prednizon (MOPP) lub programy chemioterapii zbliżone do MOPP. Potem doszło do zmiany standardowego leczenia. Udowodniono, że program ABVD jest bardziej skuteczny i mniej toksyczny niż MOPP. 9 Randomizowane kontrolowane próby badawcze z ABVD lub podobnym programem chemioterapii potwierdziły, że CMT w porównaniu z identyczną RT, podawaną jako jedyne leczenie, zapewnia lepszą kontrolę nowotworu. 10-12 Podgrupę chorych znajdujących się w korzystnym rokowniczo wczesnym okresie choroby, z podtypem histologicznym przewaga limfocytów (lymphocyte histology predominant, LPHL) z powodu szczególnie dobrego rokowania leczono oddzielnie, stosując samą radioterapię w niektórych próbach klinicznych. 11,13,14 Analiza podgrup 64 chorych z podtypem LP (po rewizji badania histologicznego) w obecnym zestawie danych wykazała nieistotny trend w kierunku osiągania lepszego FFTF w grupie CMT (7-letnie FFTF, 96%) w porównaniu z grupą otrzymującą jedynie EF-RT 108 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

ABVD + EF-RT wobec samej EF-RT w leczeniu chłoniaka Hodgkina we wczesnym okresie (83%; P = 0,070). Nie zaobserwowano różnicy w czasie całkowitego przeżycia pomiędzy analizowanymi ramionami leczenia (P = 0,46). Tak więc, te wyniki sugerują (w sposób nierozstrzygający), że CMT poprawia kontrolę nowotworu nawet w korzystnej rokowniczo podgrupie chorych z LPHL. W innych retrospektywnych badaniach nie wykazano różnicy w wynikach leczenia chorych na LPHL pomiędzy pacjentami otrzymującymi samo napromienianie i tymi, którym podawano CMT. 13,15 Oprócz wyboru chemioterapii, oceniano też problem rozmiaru pola napromieniania i dawki napromieniania. Wydaje się, że mniejsze napromienianie typu IF w połączeniu ze skuteczną chemioterapią prowadzi do uzyskania podobnych wyników, jakie osiąga się podając CMT z zastosowaniem EF lub subtotalnego napromieniania (subtotal lymphoid irradiation, STLI) pól układu chłonnego. 4,16,17 Całkiem niedawno przed leczeniem przy użyciu CMT pojawiło się wyzwanie w postaci stosowania u chorych z wczesnym stopniem zaawansowania HL samej chemioterapii. 18-20 Jednak w przypadku samej chemioterapii kontrola guza może być gorsza w porównaniu z CMT. 21-23 Ponadto European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)/Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte musiały zamknąć w prowadzonej przez nie próbie badawczej H9F ramię samej chemioterapii złożonej z epirubicyny, bleomycyny, winblastyny i prednizonu (EBVP) z powodu wystąpienia zbyt dużej liczby nawrotów. 24 Chociaż w badaniu tym stosowano sześć cykli EBVP zamiast skuteczniejszego programu ABVD, zebrane razem powyższe dane stanowią silny argument przemawiający za tym, że CMT jest leczeniem z wyboru u chorych na HL we wczesnym okresie zaawansowania, dopóki nie zostanie udowodnione, że jest inaczej. Istotny postęp, jaki dokonał się w leczeniu chorych ze zlokalizowaną postacią choroby Hodgkina, stworzył narastającą potrzebę zmniejszenia w możliwie największym zakresie objawów niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem. Oprócz objawów ostrej toksyczności leczenia pacjenci, którzy osiągnęli wieloletnie przeżycie, mogli doświadczyć takich następstw, jak choroba wieńcowa, niewydolność serca, uszkodzenie płuc, uszkodzenie czynności gonad, znaczne osłabienie i inne. 25,26 Większy niepokój budziło jednak występowanie nowotworów wtórnych, a wśród nich ostrych białaczek, chłoniaków nieziarniczych oraz guzów litych. 27-29 Do czynników ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów należy zaliczyć dawkę napromieniania, pole napromieniania oraz rodzaj stosowanych cytostatyków i ich sumaryczną podaną dawkę. U chorych na HL we wczesnym, korzystnym rokowniczo okresie choroby śmiertelność z przyczyn innych niż HL wzrasta z czasem, przekraczając po okresie 12 15 lat śmiertelność spowodowaną przez samą chorobę. 6 Tak więc wyniki leczenia u chorych z wczesną, rokowniczo korzystną postacią choroby Hodgkina powinny być oceniane ostrożnie, gdyż na uzyskany efekt leczenia wywiera niekorzystnie równoważący wpływ zjawisko późnej śmiertelności. Ważne jest, że w niniejszym badaniu przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 87 miesięcy nie stwierdzono różnicy w liczbie i rodzaju wtórnych nowotworów pomiędzy ramieniem CMT (n = 18) i samą EF-RT (n = 21). Zaobserwowano ogółem wystąpienie 3 ostrych białaczek/zespołów mielodysplastycznych, 14 chłoniaków nieziarniczych, 21 guzów litych i 1 przewlekłej białaczki szpikowej. Obecnie nie stwierdza się zwiększonego ryzyka wtórnych nowotworów po CMT w porównaniu z samym EF-RT, ale należy pamiętać, że częstość występowania takich zdarzeń zwiększy się wraz z wydłużeniem obserwacji. Podobne wyniki uzyskano z rejestrów chorych na nowotwory, co wskazuje, że skumulowane ryzyko wystąpienia wtórnych nowotworów w okresie powyżej 20 lat po zakończeniu leczenia było większe u chorych otrzymujących samą EF-RT niż u otrzymujących CMT. 30 W przeprowadzonym w ostatnim czasie przeglądzie systematycznym na ogólnej liczbie 9312 chorych pochodzących z 37 prób, w którym oceniono występowanie wtórnych nowotworów po różnych metodach leczenia, potwierdzono, że leczenie CMT wykazało przewagę nad EF-RT jako jedyną metodą leczenia pod względem OS (iloraz szans [odds ratio, OR] = 0,76; P = 0,0004), przeżycia wolnego od progresji (OR = 0,49; P! 0,0001) oraz występowania wtórnych nowotworów (OR = 0,78, P = 0,03). 31,32 Wzrost częstości występowania wtórnych nowotworów był spowodowany zwiększoną liczbą guzów litych i wydaje się, że był powodowany większym zapotrzebowaniem na terapię ratunkową po samej EF-RT. Nieoczekiwanym wynikiem tej próby badawczej jest obserwacja, że czas przeżycia 68 chorych, którzy doświadczyli wznowy po samej EF-RT, był istotnie lepszy od przeżycia 10 chorych, u których wznowa wystąpiła po CMT (P = 0,003). Podobnie czas przeżycia wolny od niepowodzenia leczenia był lepszy po samej EF-RT niż po CMT (P = 0,017). Wykazaliśmy przedtem, że rokowanie u chorych, u których wystąpiła wznowa po 4 cyklach chemioterapii, jest podobne do rokowania chorych ze wznową po 8 cyklach chemioterapii. 33 Dane przedstawione w tej pracy sugerują, że nawet pacjenci, u których wystąpiła wznowa po dwóch cyklach ABVD, po których stosowano EF-RT, wydają się wykazywać większą oporność na konwencjonalną chemioterapię. Jeśli uwzględni się, że OS w próbie badawczej HD7 jest podobny w obu grupach leczenia, można by postawić pytanie, czy CMT jest leczeniem z wyboru w tej grupie chorych. Jednak odsetek wznów choroby u pacjentów otrzymujących samą EF-RT jest dużo większy niż u chorych leczonych według CMT. Ponadto w najnowszych strategiach CMT stosowane są mniejsze pola napromieniania, co może wywrzeć korzystny wpływ na lepszy wynik leczenia we wznowie nowotworu. Kiedy rozpoczęto obecne badanie (luty 1994), dobiegła końca kwalifikacja chorych do próby klinicznej H7F pro- www.jco.org 109

Engert i wsp. wadzonej przez EORTC, mającej na celu porównanie leczenia obejmującego 6 cykli ABVD, po których stosowano EF-RT wobec samej RT (STLI plus śledziona). Zastosowanie tej strategii spowodowało uzyskanie podobnego OS i lepszego EFS w grupie chorych leczonych CMT u 333 pacjentów, z wczesnym, korzystnym rokowniczo HL. W prezentowanej tutaj próbie klinicznej GHSG HD7 zastosowano leczenie, które od tego czasu stało się chemioterapią z wyboru (ABVD), ale z większym udziałem EF-RT. Przyjmując, że EBVP jest gorsze niż ABVD i EF nie jest potrzebne w leczeniu skojarzonym CMT opartym na ABVD, próba kliniczna H7F zaprojektowana przez EORTC i przedstawione tutaj badanie HD7 spowodowały, że na nowo ustalono definicję standardu leczenia we wczesnym, korzystnym rokowniczo HL. Standard ten stanowi leczenie obejmujące dwa cykle ABVD, po których stosuje się IF-RT. EORTC potwierdziła wyższość CMT w przeprowadzonym przez nią badaniu H8F, w którym ogółem 272 chorych otrzymywało samą radioterapię (STLI plus śledziona) albo 3 cykle hybrydy MOPP/ABV z IF- RT. 12 Interesujące jest, że 4-letni OS był lepszy u chorych otrzymujących CMT (99% wobec 95%; P = 0,019). Większość prób klinicznych niemieckiej grupy badawczej GHSG przeprowadzonych u chorych na HL we wczesnych okresach choroby ukierunkowanych było na zmniejszenie toksyczności leczenia: poprzednie badanie (HD4) objęło ogółem 376 chorych z określonym przez patologa stopniem zaawansowania choroby i wykazało, że dawkę radioterapii EF można zmniejszyć z 40 do 30 Gy, nie tracąc na skuteczności leczenia. 34 Ostatnio zakończone próby kliniczne HD10/HD11 dla pacjentów z wczesnym HL sugerują, że zmniejszenie dawki napromieniania mogłoby być możliwe po dwóch do czterech cykli ABVD, chociaż końcowy efekt takiego leczenia nie jest jeszcze rozstrzygnięty. 35,36 Ważne jest, że próba HD10 (z ogólną liczbą 1370 losowo wyznaczonych pacjentów) również jasno wykazuje, że dwa cykle, nawet jeśli skojarzone zostaną z radioterapią IF, są tak samo skuteczne jak cztery cykle. Ponadto możliwe, że w wyniku coraz lepszego określania biologicznych lub klinicznych czynników ryzyka dla chorych z wczesnym okresem HL, zastosowanie pozytronowej tomografii emisyjnej (positron emission tomography, PET) mogłoby wpłynąć na przyszłe próby kliniczne u chorych na HL nie tylko w sensie oceny diagnostycznej, 37 ale również badanie to mogłoby zostać użyte jako wczesny wskaźnik odpowiedzi na leczenie. 38 I tak, w aktualnych planach opracowywanych dla następnych prób klinicznych we wczesnej i zaawansowanej HL uwzględnia się zastosowanie PET jako wskaźnika prognostycznego. Reasumując, przedstawiona tutaj próba kliniczna HD7 wskazuje, że CMT składające się z dwóch cykli ABVD plus EF-RT wykazuje przewagę nad samą EF-RT w kontroli choroby, przy zbliżonej do EF-RT toksyczności leczenia. Dlatego CMT uważane jest przez większość grup badawczych za leczenie standardowe u pacjentów z wczesnym, korzystnym rokowniczo chłoniaku Hodgkina. Otwartą kwestią pozostaje nadal wielkość optymalnej dawki i rozmiaru pola napromieniania. PIŚMIENNICTWO 1. Diehl V, Mauch P, Harris NL: Hodgkin s disease, in De Vita V (ed): Cancer Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, pp 2339-2387 2. Mauch P, Armitage JP, Diehl V, et al: Hodgkin s Disease. Philadelphia, PA, Lippincott Williams & Wilkins, 1999 3. Carde P, Burgers JM, Henry-Amar M, et al: Clinical stages I and II Hodgkin s disease: A specifically tailored therapy according to prognostic factors. J Clin Oncol 6:239-252, 1988 4. Engert A, Schiller P, Josting A, et al: Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with earlystage unfavorable Hodgkin s lymphoma: Results of the HD8 trial of the German Hodgkin s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 21:3601-3608, 2003 5. Specht L, Gray RG, Clarke MJ, et al: Influence of more extensive radiotherapy and adjuvant chemotherapy on long-term outcome of early-stage Hodgkin s disease: A meta-analysis of 23 randomised trials involving 3,888 patients. J Clin Oncol 16:830-843, 1998 6. Ng AK, Bernardo MP, Weller E, et al: Long-term survival and competing causes of death in patients with early-stage Hodgkin s disease treated at age 50 or younger. J Clin Oncol 20:2101-2108, 2002 7. Carde P: The chemotherapy/radiation balance in advanced Hodgkin s lymphoma: Overweight which side? J Clin Oncol 23:9058-9062, 2005 8. Bennett CL, Smith TJ, Weeks JC, et al: Use of hematopoietic colony-stimulating factors: The American Society of Clinical Oncology survey The Health Services Research Committee of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 14:2511-2520, 1996 9. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, et al: Chemotherapy of advanced Hodgkin s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 327:1478-1484, 1992 10. Press OW, LeBlanc M, Lichter AS, et al: Phase III randomized intergroup trial of subtotal lymphoid irradiation versus doxorubicin, vinblastine, and subtotal lymphoid irradiation for stage IA to IIA Hodgkin s disease. J Clin Oncol 19:4238-4244, 2001 11. Noordijk EM, Carde P, Dupouy N, et al: Combined-modality therapy for clinical stage I or II Hodgkin s lymphoma: Long-term results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer H7 randomized controlled trials. J Clin Oncol 24:3128-3135, 2006 12. Hagenbeek A, Eghbali H, Fermé C, et al: Three cycles of MOPP/ABV (M/A) hybrid and involved-field irradiation is more effective than subtotal nodal irradiation (STNI) in favorable supradiaphragmatic clinical stages (CS) I-II Hodgkin s disease (HD): Preliminary results of the EORTC-GELA H8-F Randomized trial in 543 patients. Blood 11:2472, 2000 13. Nogová L, Reineke T, Eich HT, et al: Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin s lymphoma: A retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol 16:1683-1687, 2005 14. Noordijk EM, Mellinck WAM, Carde P et al: Very favorable Hodgkin s disease: Does it really exist? Leukemia Lymphoma 29:22, 1998 (suppl 1; abstr P-49) 15. Wilder RB, Schlembach PJ, Jones D, et al: European Organisation for Research and Treatment of Cancer and Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte very favorable and favorable, lymphocyte predominant Hodgkin disease. Cancer 94:1731-1738, 2002 16. Zittoun R, Audebert A, Hoerni B, et al: Extended versus involved fields irradiation combined with MOPP chemotherapy in early clinical stages of Hodgkin s disease. J Clin Oncol 3:207-214, 1985 17. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al: ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin s disease: Longterm results. J Clin Oncol 22:2835-2841, 2004 18. Straus DJ, Portlock CS, Qin J, et al: Results of a prospective randomized clinical trial of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD) followed by radiation therapy (RT) versus ABVD alone for stages I, II, and IIIA nonbulky Hodgkin disease. Blood 104:3483-3489, 2004 19. Connors JM: State-of-the-art therapeutics: Hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 23:6400-6408, 2005 20. Canellos GP: Chemotherapy alone for early Hodgkin s lymphoma: An emerging option. J Clin Oncol 23:4574-4576, 2005 21. Laskar S, Gupta T, Vimal S, et al: Consolidation radiation after complete remission in Hodgkin s disease following six cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine chemotherapy: Is there a need? J Clin Oncol 22:62-68, 2004 22. Nachman JB, Sposto R, Herzog P, et al: Randomized comparison of low-dose involved-field 110 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

ABVD + EF-RT wobec samej EF-RT w leczeniu chłoniaka Hodgkina we wczesnym okresie radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin s disease who achieve a complete response to chemotherapy. J Clin Oncol 20:3765-3771, 2002 23. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al: Randomized comparison of ABVD chemotherapy with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkin s lymphoma: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 23:4634-4642, 2005 24. Eghbali H, Brice P, Creemers GY, et al: Comparison of three radiation dose levels after EBVP regimen in favorable supradiaphragmatic clinical stages (CS) I-II Hodgkin s lymphoma (HL): Preliminary results of the EORTC-GELA H9-F Trial. Blood 106:814a, 2005 25. Knobel H, Havard Loge J, Brit Lund M, et al: Late medical complications and fatigue in Hodgkin s disease survivors. J Clin Oncol 19:3226-3233, 2001 26. Prosnitz LR: Reducing treatment-related morbidity and mortality in early-stage Hodgkin s disease and why the recent Southwest Oncology Group Trial is not the way to go. J Clin Oncol 20:2225-2228, 2002 27. Boivin JF, Hutchison GB, Zauber AG, et al: Incidence of second cancers in patients treated for Hodgkin s disease. J Natl Cancer Inst 87:732-741, 1995 28. Josting A, Wiedenmann S, May M, et al: Incidence, treatment and prognosis of secondary leukemia and secondary myelodysplastic syndrome in patients treated for Hodgkin s disease in the German Hodgkin Study Group (GHSG). J Clin Oncol 21:3440-3446, 2003 29. van Leeuwen FE, Klokman WJ, van t Veer MB, et al: Long-term risk of second malignancy in survivors of Hodgkin s disease treated during adolescence or young adulthood. J Clin Oncol 18:487-497, 2000 30. Specht L: Very long-term follow-up of the Danish National Hodgkin Study Group s randomized trial of radiotherapy (RT) alone vs. combined modality treatment (CMT) for early stage Hodgkin lymphoma, with special reference to second tumours and overall survival. Blood 102:2351a, 2003 31. Franklin JG, Paus MD, Pluetschow A, et al: Chemotherapy, radiotherapy and combined modality for Hodgkin s disease, with emphasis on second cancer risk. Cochrane Database Syst Rev Cochrane Database Syst Rev, 4:CD003187, 2005 32. Franklin J, Pluetschow A, Paus M, et al: Second malignancy risk associated with treatment of Hodgkin s lymphoma: Meta-analysis of the randomised trials. Ann Oncol 17:1749-1760, 2006 33. Josting A, Franklin J, May M, et al: New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin s lymphoma registered in the database of the German Hodgkin s lymphoma study group. J Clin Oncol 20:221-230, 2002 34. Dühmke E, Franklin J, Pfreundschuh M, et al: Low-dose radiation is sufficient for the noninvolved extended-field treatment in favorable early-stage Hodgkin s disease: Long-term results of a randomized trial of radiotherapy alone. J Clin Oncol 19:2905-2914, 2001 35. Engert A, Pluetschow A, Eich HT, et al: Combined modality treatment of two or four cycles of ABVD followed by involved field radiotherapy in the treatment of patients with early stage Hodgkin s lymphoma: Update interim analysis of the randomised HD10 study of the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood 106, 2005 (abstr 2673) 36. Diehl V, Brillant C, Engert A, et al: Recent interim analysis of the HD11 trial of the GHSG: Intensification of chemotherapy and reduction of radiation dose in early unfavorable stage Hodgkin s lymphoma. Blood 106:816a, 2005 37. Juweid ME, Cheson BD: Positron-emission tomography and assessment of cancer therapy. N Engl J Med 354:496-507, 2006 38. Hutchings M, Loft A, Hansen M, et al: FDGPET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 107:52-59, 2006 Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Autorzy nie wskazali możliwości konfliktu interesów. Wkład poszczególnych autorów Pomysł i projekt badania: Andreas Engert, Susanne Sehlen, Richard Herrmann, Michael Pfreundschuh, Markus Sieber, Hans Tesch, Dirk Hasenclever, Markus Loeffler, Rolf-Peter Müller, Hans Konrad Müller-Hermelink, Eckhart Dühmke, Volker Diehl Wsparcie finansowe: Richard Herrmann Wsparcie administracyjne: Richard Herrmann, Markus Sieber Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Susanne Sehlen, Claudio Cartoni, Richard Herrmann, Hans Tesch, Astrid Franke, Peter Koch, Maike de Wit, Eckhart Dühmke Zbieranie i gromadzenie danych: Jeremy Franklin, Hans Theodor Eich, Corinne Brillant, Richard Herrmann, Markus Sieber, Maike de Wit, Rolf-Peter Müller, Hans Konrad Müller-Hermelink Analiza i interpretacja danych: Andreas Engert, Jeremy Franklin, Hans Theodor Eich, Corinne Brillant, Ursula Paulus Pisanie manuskryptu: Andreas Engert, Hans T. Eich, Markus Sieber Ostateczna akceptacja manuskryptu: Andreas Engert, Jeremy Franklin, Hans Theodor Eich, Richard Herrmann, Michael Pfreundschuh, Maike de Wit, Ursula Paulus, Dirk Hasenclever, Markus Loeffler, Rolf-Peter Müller, Volker Diehl Podziękowania Dziękujemy wszystkim szpitalom i lekarzom praktykom za wkład w niniejsze badanie; Hiltrudzie Nisters-Backes, Tinie Koch i Hannlore Ossadnik za doskonałe zarządzanie danymi; Thomasowi Schober za opracowanie bazy danych oraz Silvii König-Erich za zorganizowanie panelu radioterapii. www.jco.org 111