Późne powikłania sercowo-naczyniowe, wtórne nowotwory i zaburzenia płodności u chorych na chłoniaka Hodgkina w wieloletnich obserwacjach po leczeniu

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 1, str IDA CEDRYCH, KRZYSZTOF SKŁADOWSKI Późne powikłania sercowo-naczyniowe, wtórne nowotwory i zaburzenia płodności u chorych na chłoniaka Hodgkina w wieloletnich obserwacjach po leczeniu Long term risk of cardiovascular toxicity, secondary malignancies and impaired fertility in Hodgkin Lymphoma survivors I Klinika Radioterapii Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej Curie, Oddział w Gliwicach Kierownik Kliniki: Doc. dr hab. n. med. Krzysztof Składowski STRESZCZENIE W ostatnich czterech dekadach nastąpiła istotna poprawa wyników leczenia chorych na chłoniaka Hodgkina. Rozwój nowoczesnych metod diagnostyki, stosowanie wielolekowej chemioterapii oraz leczenia skojarzonego spowodował, iŝ aktualnie wieloletnie przeŝycie moŝna uzyskać u około 80% chorych. Obserwacje chorych po leczeniu wskazują na zwiększone ryzyko występowania w tej populacji wielu innych schorzeń i problemów psychosocjalnych. Celem niniejszej pracy jest omówienie problematyki występowania wtórnych stanów chorobowych u chorych leczonych w przeszłości, ze szczególnym uwzględnieniem wtórnych nowotworów, chorób sercowo naczyniowych oraz zaburzeń płodności. SŁOWA KLUCZOWE: Chłoniak Hodgkina Wtórne nowotwory Choroby sercowo-naczyniowe Zaburzenia płodności SUMMARY Over the last years the survival of Hodgkin Lymphoma (HL) patients has improved. The development of modern diagnostic tools, multiagent chemotherapy and more accurate radiotherapy methods have resulted in obtaining an effective cure in a significant number of patients. Unfortunately, the improved HL treatment is associated with long term toxicity in HL survivors. The literature based data of second ary malignancies, cardiovascular diseases and fertility impairment in long term HL survivors are here discussed. KEY WORDS: Hodgkin Lymphoma Secondary malignancies Cardiovascular diseases Fertility problems Ogólny rozwój onkologii spowodował w ostatnich latach znaczącą poprawę wyleczalności chorób nowotworowych. Według raportu Narodowego Instytutu Raka w Stanach Zjednoczonych 5 letnie przeŝycie osiąga około 60% populacji chorych leczonych z powodu nowotworu złośliwego, a to oznacza 10 milionów osób Ŝyjących w USA z przeszłością onkologiczną (dane z 2002 roku). Jak wykazano w licznych badaniach,

2 26 I. CEDRYCH, K. SKŁADOWSKI w tej populacji chorych istnieje zwiększone ryzyko występowania innych nowotworów, chorób sercowo naczyniowych, dysfunkcji układu oddechowego, zaburzeń funkcji rozrodczych, ponadto występują liczne problemy psychosocjalne [1]. W ostatnich czterech dekadach dokonał się takŝe istotny postęp w wyleczalności chłoniaka Hodgkina (Hodgkin Lymphoma, HL), a wdroŝenie nowoczesnych metod diagnostyki, stosowanie wielolekowej chemioterapii i leczenia skojarzonego pozwoliło na wydłuŝenie przeŝycia [2 7]. Dotyczy to zwłaszcza chorych, u których rozpoznano początkowe stadia HL tu standardem jest leczenie skojarzone polegające na wielolekowej chemioterapii i radioterapii niewielkimi dawkami promieniowania (20 36Gy) podawanymi na miejsca pierwotnie zajęte przez nacieki ziarnicze [3 10]. Takie leczenie pozwala na uzyskanie pięcioletnich przeŝyć u ponad 90% chorych, z czego ogromna większość pozostaje trwale wyleczona [5]. Tak więc obecnie panuje przekonanie o konieczności stosowania leczenia skojarzonego chorych na HL w postaci niezaawansowanej, co zostało ujęte w rekomendacjach National Comprehensive Cancer Network dla chorych w I i II stadium HL, zarówno z korzystnymi jak i niekorzystnymi czynnikami ryzyka [2]. Jednym z przykładów szczególnie agresywnego postępowania w tych wskazaniach niech będzie wielolekowa chemioterapia STANFORD V (doksorubicyna, winblastyna, chlormetyna, winkrystyna, bleomycyna, etopozyd, prednizon), stosowana w okresie 12 tygodni z następową radioterapią na obszar pierwotnie zajęty przez masywny naciek ziarniczy śródpiersia [11, 12]. Standardem leczenia chorych na HL w zaawansowanych stadiach jest wielolekowa chemioterapia. Podstawowym pozostaje schemat ABVD (doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna), który jest bardziej skuteczny niŝ wcześniej stosowany schemat MOPP (chlormetyna, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon) [14, 15], a mniej toksyczny niŝ schemat hybrydowy MOPP/ABV(chlormetyna, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon, doksorubicyna, bleomycyna,winblastyna) [15].U chorych, u których stwierdza się obecność nie więcej niŝ 3 niekorzystnych czynników rokowniczych (IPS 0 3), rekomendowane jest stosowanie od 6 do 8 cykli ABVD, natomiast w sytuacjach najbardziej niekorzystnych rokowniczo (powyŝej 3 czynników) rekomendowany jest schemat polichemioterapii BEACOPP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, bleomycyna, etopozyd, prokarbazyna, prednizon) [5, 13]. Jednak dla około 20% chorych, zwłaszcza starszych, powyŝej 60 roku Ŝycia, intensywne programy wielolekowej chemioterapii takie jak BEACOPP lub STANFORD V są zbyt toksyczne, i standardem pozostaje ABVD [12, 13]. W 2003 roku odbyło się sponsorowane przez Fundację Rockefellerów spotkanie robocze epidemiologów, onkologów klinicznych i radioterapeutów z wiodących ośrodków onkologicznych Ameryki Północnej, Europy i Azji. Celem, spotkania było ustalenie zasad wczesnego wykrywania oraz leczenia wtórnych nowotworów, schorzeń sercowo naczyniowych, oraz problemów jakości Ŝycia u chorych wyleczonych z HL [16]. W 2007 roku opublikowano raport epidemiologiczny, dotyczący występowania wtórnych nowotworów w populacji 18,862 chorych w przeszłości leczonych z powodu HL. Dane uzyskano z 13 rejestrów onkologicznych Ameryki Północnej i Europy. Oszacowano, iŝ dla chorych leczonych w wieku 30 lat, któ-

3 Późne powikłania sercowo-naczyniowe 27 rych długość Ŝycia po leczeniu wynosi 40 lat i więcej, wzrost względnego ryzyka raka piersi wynosi 6,1, innych nowotworów o lokalizacji nadprzeponowej 6, podprzeponowej 3,7. Trzydziestoletnie skumulowane ryzyko dla kobiet leczonych z powodu HL w wieku 30 lat wynosi 18%, dla męŝczyzn odpowiednio 26% (w ogólnej populacji 7% i 9%). Ryzyko zachorowania na raka piersi i raka jelita grubego w populacji młodych chorych, leczonych z powodu HL jest wyŝsze około 10 lat wcześniej niŝ w populacji ogólnej [17]. Zaburzenia funkcji rozrodczych Mechanizm dysfunkcji gonad spowodowanej leczeniem onkologicznym nie został dokładnie poznany. Pomimo wielu publikacji na ten temat do chwili obecnej brak jest prospektywnych, kontrolowanych badań klinicznych obejmujących duŝą populację chorych. Niewątpliwie niekorzystny, zaleŝny od dawki wpływ na funkcję gonad, wykazano dla leków alkilujących takich jak cyklofosfamid czy prokarbazyna [18]. W Raporcie Niemieckiej Grupy Leczenia Chłoniaka Hodgkina (GHLSG), oceniono występowanie przedwczesnej menopauzy u kobiet poniŝej 40 roku Ŝycia leczonych w ramach trzech badań randomizowanych: HD7, HD8 i HD9. Ocenie poddano takie parametry jak wiek w momencie rozpoczęcia leczenia, metodę leczenia, stopień zaawansowania choroby oraz stosowanie doustnych leków antykoncepcyjnych w okresie leczenia onkologicznego. Badanie miało charakter retrospektywny, a stan menopauzy zdefiniowano jako brak krwawień miesięcznych po leczeniu onkologicznym. Oceniono 405 kobiet, mediana czasu obserwacji wynosiła 3,2 lat (zakres od 7 miesięcy do 6,3 lat). Chore leczone były programem ABVD w badaniu HD7, w którym leczono wczesne postaci HL, COPP/ABVD w badaniach HD8 i HD9, program BEACOPP i eskalowany BEACOPP w badaniu HD9. Radioterapię na obszar podprzeponowy otrzymywało 38,5% kobiet. W momencie diagnozy, 60,5% kobiet było młodszych niŝ 30 lat, a regularne cykle miesięczne występowały u 89,6% kobiet. W analizie wielowariantowej wykazano znamiennie częstszy, wtórny brak miesiączek: a. u starszych niŝ 30 lat w momencie leczenia (p=0,0065), b. w zaawansowanych stadiach choroby (p<0,0001), c. u których stosowano 8 cykli eskalowanego BEACOPP (p=0,0065), d. oraz u pacjentek które nie stosowały doustnych leków antykoncepcyjnych w okresie leczenia onkologicznego (p=0,0002) [19]. Ochronny wpływ jednoczasowego stosowania doustnych leków antykoncepcyjnych lub analogów gonadotropin w czasie chemioterapii nie został do chwili obecnej dostatecznie udokumentowany, ale wyniki uzyskane w badaniach na niewielkich grupach chorych są zachęcające [19, 20] (aktualnie oczekiwane są wyniki badania II fazy, prowadzonego przez GHLSG, z zastosowaniem doustnych leków antykoncepcyjnych). W Holandii przeprowadzono ocenę ryzyka wystąpienia przedwczesnej menopauzy u 518 kobiet leczonych z powodu HL w latach (w wieku od 16 do 40 lat). Przy medianie czasu obserwacji 9,4 lat, u 97 kobiet wystąpiła menopauza przed 40

4 28 I. CEDRYCH, K. SKŁADOWSKI rokiem Ŝycia.. Skumulowane ryzyko wystąpienia wczesnej menopauzy wyniosło 48% i było 12 krotnie większe u kobiet leczonych chemioterapią (MOPP 63%, MOPP/ABV 42%) niŝ leczonych radioterapią,było teŝ wyŝsze u kobiet, które otrzymały 6 i więcej cykli chemioterapii. Drugim niezaleŝnym czynnikiem mającym wpływ na przedwczesny zanik miesiączek był wiek chorej u kobiet leczonych po 30 roku Ŝycia, ryzyko wczesnej menopauzy było ponad 5 krotnie większe [21]. W grupie 31 kobiet napromienianych na układ podprzeponowy u 17 zaobserwowano wczesną menopauzę. Badania płodności u męŝczyzn leczonych z powodu HL wskazują, Ŝe chemioterapia powoduje zaburzenia spermatogenezy u ponad 80% chorych [2]. NaleŜy jednak pamiętać, Ŝe u męŝczyzn chorujących na HL, często występuje oligospermia, zaburzenia ruchliwości plemników i ich morfologii a takŝe zaburzenia integralności DNA niezaleŝnie od sposobu leczenia. W 2006 roku opublikowano rekomendacje Panelu Ekspertów Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, dotyczące problemu zachowania płodności u chorych leczonych z powodu nowotworu. Rekomendacje te oparte były na przeglądzie literatury medycznej z lat Stwierdzono brak prospektywnych, randomizowanych badań, dotyczących tego zagadnienia oraz brak analiz dotyczących wpływu niepłodności na jakość Ŝycia chorych. W rekomendacjach podkreślono konieczność udzielania chorym wyczerpującej informacji na temat ryzyka bezpłodności oraz metod zachowania płodności u kobiet i u męŝczyzn. Nie wykazano negatywnego wpływu metod zachowania płodności na wyniki leczenia nowotworu. Nie wykazano teŝ jednoznacznie negatywnego wpływu przebytego leczenia onkologicznego na przebieg ciąŝy i porodu oraz uszkodzenia płodu, jednak brak jest wystarczających danych dotyczących tego zagadnienia [21]. Kardiotoksyczność Leczenie HL moŝe powodować uszkodzenie układu sercowo-naczyniowego. Mechanizm uszkodzenia komórek mięśnia sercowego przez antybiotyki antracyklinowe, głównie doksorubicynę, został w ostatnich latach dobrze udokumentowany [25] i dotyczy on takŝe mitoxantronu i wysokich dawek cyklofosfamidu [22]. Symptomatologia chorób sercowo-naczyniowych u chorych leczonych antracyklinami obejmuje kardiomiopatię z niewydolnością serca, zaburzenia funkcji układu przewodzącego [1, 23, 24]. Radioterapia w obszarze anatomicznym serca moŝe powodować zwęŝenie tętnic wieńcowych, zaburzenia funkcji zastawek, przewlekłe zapalenie osierdzia, arytmie z zaburzeniami przewodnictwa, kardiomiopatię i zwęŝenie aorty i tętnicy płucnej [23, 24, 25, 26]. Ryzyko postępującego popromiennego zwłóknienia dotyczy wszystkich struktur mięśnia sercowego i naczyń będących w obszarze napromieniania, jest zaleŝne od techniki radioterapii, objętości napromienianej, dawki całkowitej (wzrasta powyŝej 30Gy), dawki frakcyjnej (wzrasta >2Gy), a takŝe młodego wieku chorych w momencie terapii. Toksyczny wpływ chemioterapii oraz radioterapii na układ krąŝenia wzrasta u chorych, którzy przed leczeniem onkologicznym mieli juŝ rozpoznaną chorobę ukła-

5 Późne powikłania sercowo-naczyniowe 29 du krąŝenia, cukrzycę, hiperlipidemię i hipercholesterolemię. Względny wzrost ryzyka cięŝkiego uszkodzenia serca u chorych napromienianych na obszar śródpiersia wynosi od 2,2 do 7,2 w porównaniu do ogólnej populacji dobranej według płci i wieku, a objawy kliniczne występują najczęściej po 5 10 latach od zakończenia leczenia [24, 25]. Choroba niedokrwienna mięśnia sercowego w tej populacji chorych moŝe być skąpoobjawowa i nierzadko wtedy dochodzi do bezbólowego zawału serca z nagłym zgonem, z uwagi na moŝliwe uszkodzenie zakończeń nerwowych w obrębie mięśnia sercowego [26, 27]. W analizie zgonów z powodu zawału serca przeprowadzonej w grupie 7033 chorych, w przeszłości leczonych z powodu HL stwierdzono statystycznie istotny wzrost ryzyka zgonu w porównaniu do dobranej grupy ogólnej populacji standaryzowany współczynnik umieralności wynosił 2,5 przy bezwzględnym nadmiarze zgonów 125,8 szacowanym na osobolat [31]. W 2007 roku opublikowano wyniki badań przesiewowych w grupie 294 chorych napromienianych w przeszłości na obszar śródpiersia z powodu HL dawką wyŝszą lub równą 30Gy. Wykonywano echokardiografię obcią- Ŝeniową oraz scyntygrafię perfuzyjną serca. Stwierdzono wysoki wskaźnik ubytków perfuzji i nieprawidłowej ruchomości ścian serca, ogółem o 2,7% zwiększoną chorobowość z powodu choroby trójnaczyniowej i pnia lewej tętnicy wieńcowej, oraz o 7,5% wyŝszą częstość zwęŝenia naczyń wieńcowych powyŝej 50%, przy medianie obserwacji 15 lat [24]. Wzrost ryzyka chorób sercowo naczyniowych oraz zgonu z powodu zawału serca utrzymuje się przez wiele lat po zakończeniu leczenia i jest najwyŝszy u chorych leczonych w młodym wieku [23]. Zastosowanie krótkiej chemioterapii w oparciu o schemat ABVD (do 6 cykli), nie powoduje istotnego wzrostu ryzyka późnych powikłań sercowo naczyniowych [4, 8, 19]. W ośrodku holenderskim oceniono częstość występowania chorób sercowo naczyniowych w populacji 1477 chorych w leczonych z powodu HL w latach , przed ukończeniem 40 roku Ŝycia. Przy medianie obserwacji 18,7 lat ryzyko zawału serca i zastoinowej niewydolności serca było znamiennie wyŝsze niŝ w ogólnej populacji. Wzrost ryzyka utrzymywał się przez 25 lat po leczeniu i był wyŝszy u chorych leczonych w młodym wieku. Radioterapia na obszar śródpiersia powodowała od 2 do 7 krotny względny wzrost ryzyka występowania dusznicy bolesnej, zastoinowej niewydolności serca i chorób zastawkowych. Chemioterapia z uŝyciem antracyklin wraz z radioterapią powodowała dodatkowy wzrost ryzyka zastoinowej niewydolności krąŝenia i wad zastawkowych, łączna zapadalność w okresie 25 lat po leczeniu kojarzonym wynosiła 7,9% [23]. Wtórne nowotwory Wtórne nowotwory występujące u chorych w przeszłości leczonych z powodu HL są najczęstszą przyczyną zgonu z powodów innych niŝ HL. W badanej populacji 1261 chorych leczonych z powodu HL w dwóch ośrodkach onkologicznych w Holandii, w latach , przy medianie czasu obserwacji 17,8 lat, stwierdzono zwiększone, względne ryzyko zgonu z powodu nowotworów litych, które wynosiło w porówna-

6 30 I. CEDRYCH, K. SKŁADOWSKI niu do ogólnej populacji 6,6 i dotyczyło szczególnie pacjentów leczonych wielokrotnie z powodu nawrotu HL [28, 29] a takŝe u chorych młodszych niŝ 25 lat w momencie diagnozy. Analiza czynników mających wpływ na częstość występowania poszczególnych typów wtórnych nowotworów wykazała, Ŝe ostre białaczki nielimfoblastyczne i zespoły mielodysplastyczne występują najczęściej u starszych pacjentów leczonych z powodu HL, natomiast raki piersi u kobiet leczonych przed ukończeniem 25 roku Ŝycia [29]. Biorąc pod uwagę czas obserwacji największa częstość występowania ostrych białaczek i zespołów mielodysplastycznych dotyczy okresu od 5 do 9 lat po ukończeniu terapii z powodu HL. Guzy lite, takie jak rak płuca, piersi, Ŝołądka i jelita grubego występują częściej w obserwacjach około 20 letnich. Czerniak występuje najczęściej w okresie do 5 lat po leczeniu HL. W obserwacjach wieloletnich skumulowane ryzyko występowania wtórnych nowotworów po 28 latach wynosi 18,8%, w tym guzów litych 14,4%, chłoniaków nieziarniczych 3% i ostrych białaczek nielimfoblastycznych 1,5% [29]. Analiza wpływu sposobu leczenia HL na występowanie róŝnych rodzajów wtórnych nowotworów wykazała, iŝ u chorych intensywnie i długotrwale leczonych systemowo, wzrasta ryzyko ostrych białaczek i zespołów mielodysplastycznych, natomiast radioterapia oraz leczenie skojarzone powoduje występowanie wtórnych nowotworów litych raki płuca najczęściej występują w obszarze uprzednio napromienianego nacieku ziarniczego. Podobne obserwacje dotyczą raka Ŝołądka i raka piersi [29].W raporcie GHLSG retrospektywnie oceniono czynniki ryzyka i wyniki leczenia 46 chorych na wtórne nowotwory hematologiczne, badając populację 5411 chorych na HL leczonych w ramach wieloletnich protokołów badawczych (5% z nich otrzymało wyłączną radioterapię, 78% było leczonych w sposób skojarzony, 26% było leczonych z powodu nawrotu HL, u 9% chorych zastosowano wysokodawkowaną chemioterapię z autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych. W okresie pierwszych 5 lat obserwacji zanotowano 89% przypadków wtórnych nowotworów hematologicznych. Wyniki leczenia były dramatycznie złe, bowiem mediana przeŝycia wyniosła 4 miesiące, jedynie 2 chorych Ŝyło powyŝej 5 lat [30]. Reasumując, zwiększone ryzyko wtórnych ostrych białaczek i zespołów mielodysplastycznych, wiąŝe się ze skumulowaną dawką leków alkilujących i inhibitorów topoizomerazy II, natomiast radioterapia indukuje nowotwory lite. Takiej zaleŝności nie stwierdzono dla chłoniaków nieziarniczych oraz czerniaka [29, 31]. Skumulowane ryzyko występowania raka piersi u kobiet w przeszłości leczonych z powodu HL, zaleŝy od wieku chorej w momencie leczenia HL, czasu obserwacji, dawki promieniowania oraz stosowania leków alkilujących. Przykładowo, u chorej leczonej przed 25 rokiem Ŝycia, która otrzymała 40Gy na obszar guza śródpiersia, i nie była leczona lekami alkilującymi, wzrost ryzyka zachorowania na raka piersi w obserwacji 10-letniej wynosi 1,4%, w obserwacji 20-letniej 11,1% a 30-letniej 29% (w populacji ogólnej, z wyłączeniem nosicielek genów BRCA, ryzyko to wynosi w wieku 20 lat 0,04%, w wieku 30 lat 0,5%, 40 lat 2% i 50 lat 4,3%). Przebyta terapia lekami alkilującymi redukuje ryzyko wystąpienia raka piersi, co prawdopodobnie związane jest z indukowaniem przedwczesnej menopauzy [28, 29, 31]. Na podstawie oceny porównawczej chorych z rozpoznanym rakiem piersi stwierdzono, Ŝe kobiety w przeszłości

7 Późne powikłania sercowo-naczyniowe 31 leczone z powodu HL Ŝyły krócej zarówno w sensie ogólnym jak i bez objawów nowotworu (5-letni wskaźnik przeŝycia wolnego od choroby wynosił 54% względem 91% dla populacji kontrolnej, a wskaźnik pięcioletniego przeŝycia ogólnego 86,6% względem 98,6%). NaleŜy jednak podkreślić, Ŝe gorsze wyniki leczenia u chorych wcześniej leczonych z powodu HL mogły wynikać z róŝnic w terapii, bowiem u tych chorych jedynie w nielicznych przypadkach stosowano chemioterapią z antracyklinami [33]. PODSUMOWANIE Rozwój nowoczesnych metod leczenia nowotworów układu chłonnego (wielolekowa chemioterapia, radioterapia, terapia celowana, przeszczepianie komórek macierzystych) spowodował istotną poprawę wyników leczenia tych schorzeń. Wieloletnie obserwacje chorych, w przeszłości leczonych z powodu chłoniaka Hodgkina, wykazały wzrost zapadalności na wtórne nowotwory, schorzenia sercowo naczyniowe, zaburzenia płodności a takŝe inne choroby. W ostatniej dekadzie opublikowano wiele retrospektywnych analiz epidemiologicznych, które jednoznacznie wykazały zwiększone ryzyko występowania róŝnych stanów chorobowych w populacji chorych w przeszłości leczonych z powodu HL. Dane te wskazują na konieczność opracowania zasad ścisłych, wieloletnich obserwacji tej grupy chorych, wdraŝania metod badań przesiewowych u chorych bez objawów klinicznych (dotyczy to zwłaszcza chorób sercowonaczyniowych) oraz wczesnego rozpoznawania i oceny problemów jakości Ŝycia i społeczno-socjalnych w tej populacji. PIŚMIENNICTWO 1. Carver JR, Shapiro CL, Ng A, i wsp. American Society of Clinical Oncology, Clinical Evidence Review on the Ongoing Care of Adult Cancer Survivors: Cardiac and Pulmonary Late Effects. J Clin Oncol. 2007; 25: Yahalom J, Straus D. Hodgkin Lymphoma. Cancer Management: A multidisciplinary Approach.10 th Edition. Red. Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD.CMP Medica LLC : Diehl V, Fuchs M. Early, Intermediate and Advanced Hodgkin Lymphoma: Modern Treatment Strategies. Ann. Oncol.2007; 18: Canellos G. Chemotherapy Alone for Management of Early Hodgkin s Lymphoma. American Society of Clinical Oncology Educational Book.2006.Red. Perry MC, 2006: Diehl V, Fuchs M. Early, Intermediate and Advanced Hodgkin Lymphoma: Modern Treatment Strategies. Ann Oncol. 2007; 18: Engert A, Franklin J, Eich HT, i wsp. Two Cycles of Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastine and Dacarbazine Plus Extended Field Radiotherapy Is Superior to Radiotherapy Alone in Early Stage Favourable Hodgkin s Lymphoma: Final Results of the GHLSG HD7 Trial. J Clin Oncol.2007; 25: Straus DJ, Portlock CS, Qin J, i wsp. Results of a Prospective Randomized Clinical Trial of Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastine, and Dacarbazine (ABVD) Followed by Radiation Theraphy versus ABVD alone for Stages I II and IIIA non Bulky Hodgkin Disease. Blood. 2004; 104: Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, i wsp. Randomized Comparison of ABVD Chemotherapy with Strategy that Includes Radiation Therapy in Patients with Limited Stage Hodgkin s Lymphoma. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J. Clin Oncol. 2005; 25:

8 32 I. CEDRYCH, K. SKŁADOWSKI 9. Noordjik EM, Carde P, Dupouy A, i wsp. Combined Modality Therapy for Clinical Stage I or II Hodgkin s Lymphoma: Long Term Results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer. H7 Randomized Controlled Trials. J. Clin Oncol. 2006; 24: Yahalom J. Early Stage Hodgkin s Lymphoma Should Be Managed With Combined Modality Therapy. American Society of Clinical Oncology Educational Book Red. Perry R. 2006: Horning SJ. Risk, Cure and Complications in Advanced Hodgkin Disease. Hematology 2007.American Society of Hematology Education Program Book. Red Gewirtz AM, Winter JN, Zuckerman K. 2007: Horning SJ, Hoppe RT, Advani R. Effcacy and Late Effects of Stanford V Chemotherapy and Radiotherapy in Untreated Hodgkin s Disease. Mature Data in Early and Advanced Stage Patients. ASH Annual Meeting Abstracts, 2004; 104: Bartlett NL Management of Advanced Hodgkin Lymphoma: Not One Size Fits All. American Society of Clinical Oncology Educational Book.Red. Perry R. 2006: Canellos G, Anderson J, Propert K, i wsp. Chemotherapy of Advanced Hodgkin s Disease with MOPP, ABVD or MOPP Alternating to ABVD. N Engl J Med.1992; 327: Duggan DB, Petroni G, Johnson J, i wsp. Randomized Comparison of ABVD and MOPP/ABV Hybrid for the Treatment of Advanced Hodgkin Disease: Report of an Intergroup Trial. J. Clin Oncol. 2003; 21: Mauch P. Late Effects after Hodgkin s Disease: Recommendation from the Rockefeller Foundation Sponsored Workshop on Reducing Mortality and Improving Quality of Life in Long Term Survivors of Hodgkin s Disease. Bellagio Italy July 9-16,2003. Ann. Oncol. 2005; 16: abstr Hodgson DC, Glibert ES, Dores GM. Long Term Second Cancer Risk Among 5 year Survivors of Hodgkin;s Lymphoma. J. Clin. Oncol. 2007; 25: Behringer K, Breuer K, Reineke T, i wsp. Secondary Amenorrhea After Hodgkin s Lymphoma Is Influenced by Age at Treatment, Stage of Disease, Chemotherapy Regimen, and the Use of Oral Contraceptives During Therapy: A Report from the German Hodgkin s Lymphoma Study Group. J. Clin. Oncol. 2005; 23: Chapman RM, Sutclife SB. Protection of Ovarian Function by Oral Contraceptives in Women Receiving Chemotherapy for Hodgkin s Disease. Blood. 1981; 58: Lee SJ, Schover L, Partridge AH, i wsp. American Society of Clinical Oncology Recommendations on Fertility Preservation in Cancer Patients. J. Clin Oncol. 2006; 24: De Bruin ML, Huisbrink J, Hauptmann M, i wsp. Treatment Related Risk Factors for Premature Menopause Following Hodgkin s Lymphoma. Blood. 2008; 111: Deptała A, Omyła Staszewska J, Staszewska-Skurczyńska M. Kardiotoksyczność Antracyklin. Onkologia Wspołczesna. 2004; 8: Aleman BMP, Van den Belt-Duseboat AW, De bruin ML, i wsp. Late Cardiotoxicity after Treatment for Hodgkin Lymphoma. Blond. 2007; 109: Heidenreich PA, Schnittger A, Strauss HW, i wsp. Badania przesiewowe w kierunku choroby wieńcowej po napromienianiu śródpiersia z powodu Chłoniaka Hodgkina. J. Clin. Oncol. Wyd. Pol.2007; 5: Adams MJ, Lipsitz SR, Colan SD, i wsp. Cardiovascular Status in Long Term Survivors of Hodgkin Disease Treated with Chest Radiotherapy J. Clin Oncol. 2004; 22: Hull MC, Morris CG, Pepine CJ, i wsp. Valvular Dysfunction of Carotid, Subclavian, and Coronary Artery Disease in Survivors of Hodgkin Lymphoma Treated with Radiation Therapy. JAMA. 2003; 290: Swierdlow AJ, Higgins CD, Smith P, i wsp. Myocardial Infarction Mortality Risk after Treatment for Hodgkin Disease. A Collaborative British Cohort Study. J. Natl. Cancer. Ins. 2007; 79: Aleman BM, Belt-Duseboat AW, Klokman A. Long Term Cause Specific Mortality of Patients Treated for Hodgkin Disease. J Clin Oncol. 2003; 21:

9 Późne powikłania sercowo-naczyniowe Foss Abramsen A, Andersen A, Noe O, i wsp. Long Term Risk of Second Malignancy after Treatment of Hodgkin;s Disease: the Influence of Treatment, Age and Follow up Time Ann. Oncol. 2002; 13: Josting A, Wiedenmann S, Franklin J, i wsp. Wtórna ostra białaczka szpikowa i zespoły mielodysplastyczne u chorych leczonych z powodu ziarnicy złośliwej. Raport German Hodgkin s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol. Wyd Pol. 2004; 2: Van Leeuwen F, Klokman WJ, Van t Veer M, Hagenbeek A. Long-Term Risk of Second Malignancy in Survivors of Hodgkin s Disease Treated During Adolescence or Young Adulthood. J. Clin Oncol. 2000; 18: Travis LB. Evaluation of the Risk of Therapy-Associated Complications in Survivors of Hodgkin Lymphoma. Hematology, American Society of Hematology Education program Book. Red. Gewirtz AM, Winter JN, Zuckerman K. 2007: Sanna G, Lorizza K, Rotmensz N, i wsp. Breast Cancer in Hodgkin s Disease and Non-Hodgkin s Lymphoma Survivors. Ann Oncol. 2007; 28: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres do korespondencji: I Klinika Radioterapii Centrum Onkologii Instytut Marii Skłodowskiej-Curii Oddział w Gliwicach ul. WybrzeŜe A.K Gliwice