RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 188093 (21) Numer zgłoszenia: 328726 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 05.03.1997 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 05.03.1997, PCT/JP97/00677 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 12.09.1997, WO97/32871, PCT Gazette nr 39/97 (51) IntCl7: C07D 491/04 C07D 307/93 C07D 311/94 A 61K 31/40 A61P 25/00 ( 5 4 ) Związek trójpierścieniowy, sposób jego wytwarzania i zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz związki pośrednie (30) Pierwszeństwo: 08.03.1996,JP,8/51491 12.07.1996,JP,8/183667 (73) Uprawniony z patentu: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., Osaka, JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: 15.02.1999 BUP 04/99 (72) Tw órcy wynalazku: Shigenori Ohkawa, Osaka, JP Osamu Uchikawa, Hyogo, JP Kohji Fukatsu, Hyogo, JP Masaomi Miyamoto, Hyogo, JP (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.12.2004 WUP 12/04 (74) Pełnomocnik: Kłonowska Maria, POLSERVICE Sp. z o.o ( 5 7 ) 1.Związek trójpierścieniowyo wzorze: PL 188093 B1 w którym R1 oznacza (i)grupę C 1-6, alkilową,grupę C2-6alkenylową,grupę C2-6alkinylową,grupę C3-6 cykloalkilową lubgrupę C6-14 arylową,któramoże być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec,grupę nitrową,grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualniechlorowcowaną grupę C1-6alkilową,grupę C1-6alkoksylową, grupę aminową, grupę mono- C1-6alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1-6alkilokarbonylową,grupę C 1-6 alkoksykarbonylo wą, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową,grupędi-c1-6 alkilokarbamoilową,grupęc6-10arylo-karbamoilową, grupę C6-10arylową,grupę C6-10aryloksylową iewentualniechlorowcowaną grupę C1-6alkilokarbonyloaminową, (i)grupę aminową, która może być podstawiona 1 lub2 podstawnikami wybranymi zgrupy obejmującej grupę C1-6alkilową,grupę C2-6alkenylową, grupę C2-6 alkinylową,grupę C3-6 cykloalkilową igrupę C 6-14 arylową,zktórychkażda może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych zgrupy obejmującej chlorowiec,grupę nitrową,grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6alkilową, grupęc1-6alkoksylową,grupęaminową, grupęmono-c1-6 alkiloaminową,grupędi-c1-6alkiloaminową grupę karboksylową, grupę C 1-6 alkilokarbonylową grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilo karbamoilową, grupę C6-10arylokarbamoilową,grupę C6-10arylową, grupę C6-10aryloksylową iewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6alkilokarbonyloaminową, lub( i)5-do 14-czlonową grupę heterocyklicznązawierającą,oprócz atomów węgla. 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomu azotu,atomu tlenuiatomu siarki,któratogrupa może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę C1-6 alkilową, grupę C3-6cykloalkilową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C2-6 alkenylową,grupę C7-11 aralkilową,grupęc 6-10 arylową,grupę C 1-6 alkoksylową,grupę C6-10 aryloksylową grupę formylową.
2 188 093 Związek trójpierścieniowy, sposób jego wytwarzania i zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz związki pośrednie 1. Związek trójpierścieniowy o wzorze: Zastrzeżenia patentowe w którym R 1 oznacza (i) grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową grupę C2-6 alkinylow ą grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 aikoksylo w ą grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową grupę di-c1-6 alkiloaminową grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową grupę C1-6 alkoksykarbonylową grupę karbamo ilow ą grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową grupę C6-10 arylo karbamoilową grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową (ii) grupę aminową, która może być podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową grupę C2-6 alkinylową grupę C3-6 cykloalkilową i grupę C6-14 arylową, z których każda może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilową, grupę C 1-6 alkoksylową grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylow ą grupę karbamoilową grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilokarbonyloaminową, lub (iii) 5- do 14-członową grupę heterocykliczną zawierającą, oprócz atomów węgla, 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która to grupa może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę C 1-6 alkilową, grupę C3-6 cykloalkilową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C7-11 aralkilową grupę C6-10 arylową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C6-10 aryloksylową grupę form ylową grupę C 1-6 alkilokarbonylową grupę C1-6 arylokarbonylową grupę formyloksylową grupę C1-6 alkilokarbo nyloksylową grupę C6-10 arylokarbonyloksylową grupę karboksylową grupę C 1-6 alkoksy karbonylową grupę C7-11 aralkiloksykarbonylową grupę karbamoilową ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-4 alkilow ą grupę okso, grupę amidynową grupę im inow ą grupę aminow ą grupę mono-c1-4 alkiloaminową grupę di-c1-4 alkiloaminową 3- do 6-członową cykliczną grupę aminową grupę C1-3 alkilenodioksylową grupę hydroksylową grupę nitrową grupę cyjanową grupę tiolow ą grupę sulfo, grupę sulfinową grupę fosfonow ą grupę sulfa moilową grupę mono-c1-6 alkilosulfamoilową grupę di-c1-6 alkilosulfamoilową grupę C1-6 alkilotiolową grupę C6-10 arylotiolową grupę C1-6 alkilosulfinylową grupę C6-10 arylosulfiny low ą grupę C1-6 alkilosulfonylową i grupę C6-10 arylosulfonylową R2 oznacza (i) atom wodoru lub (ii) grupę C 1-6 alkilową grupę C2-6 alkenylową grupę C2-6 alkinylową grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrow ą grupę
188 093 3 cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową; R3 oznacza (i) atom wodoru, (ii) grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilokarbonyloaminową lub (iii) 5- do 14-członową grupę heterocykliczną zawierającą, oprócz atomów węgla, 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która to grupa może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę C1-6 alkilową, grupę C3-6 cykloalkilową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C7-11 aralkilową, grupę C6-10 arylową, grupę C 1-6 alkoksylową, grupę C6-10 aryloksylową, grupę formylową, grupę C 1-6 alkilokarbonylową, grupę C6-10 arylokarbonylową, grupę formyloksylową, grupę C 1-6 alkilokarbonyloksy lową, grupę C6-10 arylokarbonyloksylową, grupę karboksylową, grupę C 1-6 alkoksykarbonylową, grupę C7-11 aralkiloksy-karbonylową, grupę karbamoilową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-4 alkilową, grupę okso, grupę amidynową, grupę iminową, grupę aminową, grupę mono-c1-4 alkiloaminową, grupę di-c1-4 alkiloaminową, 3- do 6-członową cykliczną grupę aminową, grupę C1-3 alkilenodioksylową, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę tiolową, grupę sulfo, grupę sulfinową, grupę fosfonową, grupę sulfamoilową, grupę mono-c1-6 alkilosulfamoilowa, grupę di-c1-6 alkilosulfamoilową, grupę C1-6 alkilotiolową, grupę C6-10 arylotiolową, grupę C1-6 alkilosulfinylową, grupę C6-10 arylosulfinylową, grupę C1-6 alkilosulfonylową i grupę C6-10 arylosulfonylowa; X oznacza CHR, NR4, O lub S, gdzie R oznacza (i) atom wodoru lub (ii) grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilową, grupę C 1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę m ono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C 1-6 alkilokarbonylową, grupę C 1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilokarbonyloaminową; Y oznacza C, CH lub N, przy założeniu, że gdy X oznacza CH2, to Y oznacza C lub CH; oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne; pierścień A oznacza 5- do 7-członową grupę heterocykliczną ewentualnie zawierającą, oprócz atomów węgla i atomu tlenu, 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która to grupa może być podstawiona 1 do 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej: grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C 1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C 1-6 alkilokarbonylową, grupę C 1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilokarbonyloaminową, (ii) chlorowiec, (iii) grupę C 1-6 alkoksylową, (iv) grupę C6-10 aryloksylową, (v) grupę formylową, (vi) grupę C 1-6 alkilokarbonylową, (vii) grupę C6-10 arylokarbo-
4 188 093 nylową, (viii) grupę formyloksylową, (ix) grupę C1-6 alkilokarbonyloksylową, (x) grupę C6-10 arylokarbonyloksylową, (xi) grupę karboksylową, (xii) grupę C1-6 alkoksykarbonylową, (xiii) grupę C7-11 aralkiloksykarbońylową, (xiv) grupę karbamoilową, (xv) ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-4 alkilową, (xvi) grupę okso, (xvii) grupę amidynową, (xviii) grupę iminową, (xix) grupę aminową, (xx) grupę m ono-c1-4 alkiloaminową, (xxi) grupę di-c1-4 alkiloaminową, (xxii) 3- do 6-członową cykliczną grupę aminową, (xxiii) grupę C1-3 alkilenodioksylową, (xxiv) grupę hydroksylową, (xxv) grupę nitrową, (xxvi) grupę cyjanową, (xxvii) grupę tiolo wą, (xxviii) grupę sulfo, (xxix) grupę sulfinową, (xxx) grupę fosfonową, (xxxi) grupę sulfa moilową, (xxxii) grupę mono-c1-6 alkilosulfamoilową, (xxxiii) grupę di-c1-6 alkilosulfamoilową, (xxxiv) grupę C 1-6 alkilotiolową, (xxxv) grupę C6-10 arylotiolową, (xxxvi) grupę C1-6 alkilosulfinylową, (xxxvii) grupę C6-10 arylosulfinylową, (xxxviii) grupę C1-6 alkilosulfonylo w ą i (xxxix) grupę C6-10 arylosulfonylową; i pierścień B oznacza pierścień benzenowy, który może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej (i) chlorowiec, (ii) grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alke nylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C 1-6 alkilokarbonylową, grupę C 1-6 alkoksykarbo nylową, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokar bamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową, (iii) grupę aminową, która może być podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę C 1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową i grupę C6-14 arylową, z których każda może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupą C1-6 alkilokarbonyloaminową, (iv) grupę C 1-6 alkanoiloaminową, (v) grupą C1-6 alkoksylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C 1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę Cialkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową lub (vi) grupę C1-3 alkilenodioksylową i m oznacza liczbę całkowitą równą 1 do 4, lub jego sól. 2. Związek według zastrz. 1, w którym grupa o z n acza
188 093 5 or gdzie R4 oznacza ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, zaś inne symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1. 3. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze: w którym pierścień A' oznacza ewentualnie podstawiony pierścień heterocykliczny zawierający tlen; n oznacza liczbę całkowitą równą 0 do 2 ; -i. są takie same lub różne i każde oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne; zaś inne symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R 1oznacza (i) ewentualnie podstawioną grupę C1-6 alkilową, (ii) ewentualnie podstawioną grupę C3-6 cykloalkilową, (iii) ewentualnie podstawioną grupę C2-6 alkenylową, (iv) ewentualnie podstawioną grupę C6-14 arylową, (v) ewentualnie podstawioną grupę mono- lub di-c1-6 alkiloaminową, (vi) ewentualnie podstawioną grupę C6-14 aryloaminową lub (vii) ewentualnie podstawioną 5- lub 6-członową grupę heterocykliczną zawierającą azot. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R 1oznacza ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilową. 6. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę C1-6 alkilową. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru. 8. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową. 9. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza atom wodoru. 10. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę C1-6 alkilową. 11. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza CHR4. 12. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza CHR4, zaś...... oznacza wiązanie pojedyncze.
6 188 093 13. Związek według zastrz. 12, w którym X oznacza CH2. 14. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza NR4. 15. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza C lub CH. 16. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza CH. 17. Związek według zastrz. 1, w którym m oznacza 2. 18. Związek według zastrz. 1, w którym pierścień A oznacza pierścień tetrahydrofuranowy. 19. Związek według zastrz. 1, w którym pierścień A jest niepodstawiony. 20. Związek według zastrz. 1, w którym pierścień B jest niepodstawiony. 21. Związek według zastrz. 3, w którym n oznacza 0 lub 1. 22. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze: w którym R1b oznacza grupę C1-6 alkilową, X' oznacza CH2, NH lub NCHO,. oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne, R3a oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, Ea oznacza CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH=N, CONH lub CH2NH, na oznacza 0 lub 1, pierściń A" oznacza 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający tlen, który może być podstawiony 1 lub 2 grupami C1-6 alkilowymi ewentualnie podstawionymi przez grupę hydroksylową, i pierścień B' oznacza pierścień benzenowy, który może być podstawiony chlorowcem. 23. Związek według zastrz. 22, w którym oznacza wiązanie pojedyncze, zaś X' oznacza NH. 24. Związek według zastrz. 1, którym jest (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]- furan-8-ylo)etylo]propionamid. 25. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol- 8-ilo)etylo]propionamid. 26. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol- 8-ilo)etylo]butyramid. 27. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[2-(7-fenylo-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]fu ran-8-ylo)etylo]propionamid. 28. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[2-(7-fenylo-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]fu ran-8-ylo)etylo]butyramid. 29. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan- 8-ylo)etylo]acetamid. 30. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrzeż. 1, znamienny tym, że polega na poddaniu związku o wzorze (i):
188 093 7 w którym wszystkie symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub (ii): w którym wszystkie symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego soli, reakcji ze związkiem o wzorze: R 1COOH w którym R 1oznacza jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego solą lub jego reaktywną pochodną w temperaturze od 0 C do 100 C, i jeżeli trzeba, poddaniu powstałego związku redukcji i/lub alkilowaniu przy użyciu środka alkilującego w temperaturze od -20 C do 200 C. 31. Sposób wytwarzania związku określonego w zaostrz. 3, znamienny tym, że polega na poddaniu związku o wzorze: w którym R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, ewentualnie podstawioną grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę cyjanową lub ewentualnie podstawioną grupę aminową; L oznacza grupę opuszczającą; zaś inne symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 3, lub jego soli, po przekształceniu w związek sulfoniowy przy użyciu związku chlorku sulfo nylu w temperaturze od -78 C do 150 C lub w pochodną fluorowcową stosując czynnik flu orowcujący w temperaturze od 0 C do 200 C, do reakcji zamknięcia pierścienia w obecności zasady w temperaturze od 0 C do 200 C. 32. Związek pośredni o wzorze: w którym symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego sól. 33. Związek według zastrz. 32, którym jest (E)-2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]fu ran-8-ylideno etyloamina lub jej sól.
8 188 093 34. Związek pośredni o wzorze: w którym Xa oznacza CHR4a, NR4a, O lub S, gdzie R4a oznacza (i) atom wodoru, lub (ii) grupę C 1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloal kilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową grupę hydroksylową ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono- C1-6 alkiloaminową grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową grupę alkilokarbo nylową, grupę alkoksykarbonylową, grupę karbamoilo wą, grupę mono-c1-6 alkilokarbamo ilową, grupę di-c1-6, alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilokarbonyloaminową; Ya oznacza C, CH lub N, przy założeniu, że gdy Xa oznacza NH, to Ya oznacza CH lub N; zaś inne symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego sól. 35. Związek według zastrz. 34, w którym jest 2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan- 8-ylo)etyloamina lub jej sól. 36. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrzeżeniu 1. 37. Kompozycja według zastrz. 36, znamienna tym, że ma powinowactwo wiązania do receptora melatoniny. 38. Kompozycja według zastrz. 37, znamienna tym, że stanowi czynnik regulujący rytm około dobowy. 39. Kompozycja według zastrz. 37, znamienna tym, że stanowi czynnik regulujący rytm snu i czuwania. 40. Kompozycja według zastrz. 37, znamienna tym, że stanowi czynnik regulujący zespół nagłej zmiany strefy czasu. 41. Kompozycja według zastrz. 37, znamienna tym, że stanowi czynnik leczniczy zaburzeń snu. 42. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z działaniem melatoniny u ssaków. * * * Zakres techniczny Przedmiotem wynalazku jest związek trójpierścieniowy o wyśmienitym powinowactwie wiązania do receptora melatoniny, sposób jego wytwarzania i zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna oraz związki pośrednie. Tło wynalazku Poziom melatoniny (N-acetylo-5-metoksytryptaminy), która jest hormonem syntetyzowanym i wydzielanym głównie w szyszynce, rośnie w warunkach ciemności i maleje w warunkach światła. Melatonina działa hamująco na komórki barwnikowe i jajniki, i działa jako synchroniczny czynnik zegara biologicznego, zarazem uczestnicząc w przekazywaniu kodu fotoperiodycznego. Tak więc oczekuje się zastosowania melatoniny do leczenia chorób związanych z aktywnością melatoniny, takich jak zaburzenia rozrodczości i wydzielania wewnętrznego, zaburzenia rytmu snu-czuwania, zespołu nagłej zmiany strefy czasu i rozmaitych zaburzeń związanych ze starzeniem, itd.
188 093 9 Ostatnio donoszono, że wytwarzanie melatoniny może ustawiać na nowo zegar starzenia się organizmu (patrz Ann. N. Y. Acad. Sci., tom 719, str. 456-460 (1994)). Jednak, jak donoszono poprzednio, melatonina jest łatwo metabolizowana przez enzymy metaboliczne in vivo (patrz Clinical Examinations, tom 38, nr 11, str. 282-284 (1994)). Tak więc nie można powiedzieć, że melatonina jest odpowiednia jako substancja farmaceutyczna. Znani są rozmaici agoniści i antagoniści melatoniny, tacy jak wymienieni poniżej. (1) EP-A-578620 ujawnia związki: X=H, Y=Br, R=Me X=H, Y=I, R=Me X=Cl, Y=H, R=Me X=H, Y=CH3, R=cyklopropyl (2) US-411675 ujawnia związek: (3) EP-A-447285 ujawnia związek: (4) FR-014630 ujawnia związek: (5) EP-A-591057 ujawnia związek:
10 188 093 (6) EP-A-527687 ujawnia związki X=O, S X=O, S (7) EP-A-506539 ujawnia związki: Znane są trój pierścieniowe lub więcej-pierścieniowe związki o ugrupowaniu eteru pierścieniowego, takie jak wymienione poniżej. (1) Związki: ujawnia Tetrahedron Lett., tom 36, str. 7019 (1995). (2) Związki: ujawnia J. Med. Chem., tom 35, str. 3625 (1992).
188 093 11 (3) Związki: ujawnia Tetrahedron, tom 48, str. 1039 (1992). (4) Związki: ujawnia Tetrahedron Lett., tom 32, str. 3345 (1991. (5) Związek: ujawnia Bioorg. Chem., tom 18, str. 291 (1990; (6) Związek: ujawnia J. Electroanal. Chem. Interfacial Electrochem., tom 278, str. 249 (1990). Jednak nie ma sprawozdania odnoszącego się do zależności między tymi związkami i receptorami melatoniny.
12 188 093 Jako związki trój pierścieniowe o powinowactwie do receptora melatoniny, znane są związki: w których R 1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę C1-6 alkilową; R2 oznacza -CR3R4(CH2)pN R 5CO R 6 (gdzie R3, R i R5 są takie same lub różne i każde oznacza atom wodoru lub grupę C 1-6 alkilową, i R6 oznacza grupę C1-6 alkilową lub grupę C3-7 grupę cyklo alkilową); n oznacza liczbę całkowitą równą 2 do 4; i p oznacza liczbę całkowitą równą od 1 do 4 (WO-A-9517405), i związki: w których R 1 oznacza -CR3R4(CH2)pNR5COR6 (gdzie R3, R4 i R5 są takie same lub różne i każde oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową i R6 oznacza grupę C 1-6 alkilową lub grupę C3-7 cykloalkilową); R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C 1-6 alkilową OR lub CO2R7 (gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową), przy założeniu, że gdy q oznacza 2, to każde z R2 są takie same lub różne i każde oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1-6 alkilową, OR7 lub CO2R7; n oznacza liczbę całkowitą równą 0 do 2 ; p oznacza liczbę całkowitą równą 1 do 4; i q oznacza 1 lub 2 (WO-A-9529173). Oczekuje się, że agoniści melatoniny mający struktury różne od melatoniny i mający wyśmienite powinowactwo wiązania do receptora melatoniny, wyśmienitą mobilność wewnątrz mózgu i wyśmienitą stabilność metaboliczną bądź bardziej skuteczni jako lek farmaceutyczny niż melatonina. Obecnie nie znane są związki w pełni zadowalające pod względem swojej aktywności wobec receptora melatoniny, i swojej stabilności metabolicznej i mobilności wewnątrz mózgu. Przeto poważnie pożądane jest opracowanie związków, które są różne od wyżej wymienionych znanych związków w kategoriach swojej struktury chemicznej, które posiadają wyśmienitą aktywność agonistyczną lub antagonistyczną wobec receptora melatoniny i które przeto są w pełni zadowalające do stosowania w lekach takich jak preparaty farmaceutyczne. Przedmiotem wynalazku jest związek trójpierścieniowy o wzorze: w którym R 1 oznacza (i) grupę C1-6 alkilową grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkiny low ą grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową grupę cyjanową grupę hydroksylową ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilow ą grupę C 1-6 alkoksylo-
188 093 13 wą, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową, (ii) grupę aminową, która może być podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową i grupę C6-14 arylową, z których każda może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C 1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową, lub (iii) 5- do 14-członową grupę heterocykliczną zawierającą, oprócz atomów węgla, 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która to grupa może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę C1-6 alkilową, grupę C3-6 cykloalkilową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C7-11 aralkilową, grupę C6-10 arylową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C6-10 aryloksylową, grupę formylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 arylokarbonylową, grupę formyloksylową, grupę C1-6 alkilokarbonyloksylową, grupę C6-10 arylokarbonyloksylową, grupę karboksylową, grupę C 1-6 alkoksykarbonylową, grupę C7-11 aralkiloksykarbonylową, grupę karbamoilową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-4 alkilową, grupę okso, grupę amidynową, grupę iminową, grupę aminową, grupę mono-c1-4 alkiloaminową, grupę di-c1-4 alkiloaminową, 3- do 6-członową cykliczną grupę aminową, grupę C1-3 alkilenodioksylową, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę tio lową, grupę sulfo, grupę sulfinową, grupę fosfonową, grupę sulfamoilową, grupę mono-c1-6 alkilosulfamoilową, grupę di-c1-6 alkilosulfamoilową, grupę C1-6 alkilotiolową, grupę C6-10 arylotiolową, grupę C 1-6 alkilosulfinylową, grupę C6-10 arylosulfinylową, grupę C1-6 alkilosul fonylową i grupę C6-10 arylosulfonylową; tiolową, grupę sulfo, grupę sulfinową, grupę fosfonową, grupę sulfamoilową, grupę mono-c1-6 alkilosulfamoilową, grupę di-c1-6 alkilosulfamoilową, grupę C 1-6 alkilotiolową, grupę C6-10 arylotiolową, grupę C1-6 alkilosulfinylową, grupę C6-10 arylosulfinylową, grupę C 1-6alkilosulfonylową i grupę C6-10 arylosulfonylową; R oznacza (i) atom wodoru lub (ii) grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilową, grupę C 1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono- C1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową; R3 oznacza (i) atom wodoru, (ii) grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C 1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę m ono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilokarbonyloaminową lub (iii) 5- do 14-członową grupę heterocykliczną zawierającą, oprócz atomów węgla, 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która to grupa może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę C 1-6 alkilową, grupę C3-6 cykloalkilową,
14 188 093 grupę C2-6 alkinylową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C7-11 aralkilową, grupę C6-10 arylową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C6-10 aryloksylową, grupę formylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C6-10 arylokarbonylową, grupę formyloksylową, grupę C1-6 alkilokarbonyloksy lową, grupę C6-10 arylokarbonyloksylową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę C7-11 aralkiloksy-karbonylową, grupę karbamoilową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-4 alkilową, grupę okso, grupę amidynową, grupę iminową, grupę aminową, grupę mono-c1-4 alkiloaminową, grupę di-c1-4 alkiloaminową, 3- do 6-członową cykliczną grupę aminową, grupę C1-3 alkilenodioksylową, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę tiolową, grupę sulfo, grupę sulfinową, grupę fosfonową, grupę sulfamoilową, grupę mono-ci.6 alkilosulfamoilową, grupę di-c1-6 alkilosulfamoilową, grupę C1-6 alkilotiolową, grupę C6-ioarylotiolową, grupę C1-6 alkilosulfmylową, grupę C6-10 arylosulfinylową, grupę C1-6 alkilosulfonylową i grupę C6-10 arylosulfonylową; X oznacza CHR, NR4, O lub S, gdzie R oznacza (i) atom wodoru lub (ii) grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C 1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową; Y oznacza C, CH lub N, przy założeniu, że gdy X oznacza CH2, to Y oznacza C lub CH; oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne; pierścień A oznacza 5- do 7- członową grupę heterocykliczną ewentualnie zawierającą, oprócz atomów węgla i atomu tlenu, 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która to grupa może być podstawiona 1 do 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej (i) grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C 1-6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową, (ii) chlorowiec, (iii) grupę C1-6 alkoksylową, (iv) grupę C6-10 aryloksylową, (v) grupę formylową, (vi) grupę C1-6 alkilokarbonylową, (vii) grupę C6-10 arylokarbonylową, (viii) grupę formyloksylową, (ix) grupę C1-6 alkilokarbonyloksylową, (x) grupę C6-10 arylokarbonyloksylową, (xi) grupę karboksylową, (xii) grupę C1-6 alkoksykarbonylową, (xiii) grupę C7-11 aralkiloksykarbonylową, (xiv) grupę karbamoilową, (xv) ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-4 alkilowe, (xvi) grupę okso, (xvii) grupę amidynową, (xviii) grupę iminową, (xix) grupę aminową, (xx) grupę mono-cm alkiloaminową, (xxi) grupę di-c1-4 alkiloaminową, (xxii) 3- do 6-członową cykliczną grupę aminową, (xxiii) grupę C 1-3 alkilenodioksylową, (xxiv) grupę hydroksylową, (xxv) grupę nitrową, (xxvi) grupę cyjanową, (xxvii) grupę tiolową, (xxviii) grupę sulfo, (xxix) grupę sulfinową, (xxx) grupę fosfonową, (xxxi) grupę sulfamoilową, (xxxii) grupę mo no-c 1-6 alkilosulfamoilową, (xxxiii) grupę di-c1-6 alkilosulfamoilową, (xxxiv) grupę C 1-6 alkilotiolową, (xxxv) grupę C6-10 arylotiolową, (xxxvi) grupę C1-6 alkilosulfmylową, (xxxvii) grupę C6-10 arylosulfinylową, (xxxviii) grupę C 1-6 alkilosulfonylową i (xxxix) grupę C6-10 arylosulfonylową; i pierścień B oznacza pierścień benzenowy, który może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej (i) chlorowiec, (ii) grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6
188 093 15 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową, (iii) grupę aminową, która może być podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową i grupę C6-14 arylową, z których każda może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-cj.6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupą C1-6 alkilokarbonyloaminową, (iv) grupę C1-6 alkanoiloaminową, (v) grupą C1-6 alkoksylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C1-6 alkilokarbonylową, grupę C1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilokarbonyloaminową lub (vi) grupę C1-3 alkilenodioksylową i m oznacza liczbę całkowitą równą 1 do 4, lub jego sól. Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek określony w zastrzeżeniu 1, w którym grupa oznacza albo gdzie R4 oznacza ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową zaś inne symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1. Również korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze:
16 188 093 w którym pierścień A' oznacza ewentualnie podstawiony pierścień heterocykliczny zawierający tlen; n oznacza liczbę całkowitą równą 0 do 2 ; ---- i... Są takie same lub różne i każde oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne; zaś inne symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1. Korzystnie R 1 oznacza (i) ewentualnie podstawioną grupę C1-6 alkilową, (ii) ewentualnie podstawioną grupę C3-6 cykloalkilową, (iii) ewentualnie podstawioną grupę C2-6 alkenylową, (iv) ewentualnie podstawioną grupę C6-14 arylową, (v) ewentualnie podstawioną grupę mono- lub di-c1-6 alkiloaminową, (vi) ewentualnie podstawioną grupę C6-14 aryloaminową lub (vii) ewentualnie podstawioną 5- lub 6-członową grupę heterocykliczną zawierającą azot. Korzystnymi związkami według wynalazku są następujące związki: związek, w którym R 1oznacza ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, związek, w którym R2 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę C1-6 alkilową, związek, w którym R2 oznacza atom wodoru, związek, w którym R3 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową, związek, w którym R3 oznacza atom wodoru, związek, w którym R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę C1-6 alkilową, związek, w którym X oznacza CHR4, związek, w którym X oznacza CHR4, zaś... oznacza wiązanie pojedyncze, związek, w którym X oznacza CH2, związek, w którym X oznacza NR4, związek, w którym Y oznacza C lub CH, związek, w którym Y oznacza CH, związek, w którym m oznacza 2, związek, w którym pierścień A oznacza pierścień tetrahydrofuranowy, związek, w którym pierścień A jest niepodstawiony, związek, w którym pierścień B jest niepodstawiony, związek określony w zastrzeżeniu 3, w którym n oznacza 0 lub 1. Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze: w którym R 1b oznacza grupę C 1-6 alkilową, X' oznacza CH2, NH lub NCHO,
188 093 17. oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne, R3a oznacza atom wodoru lub grupę fenylową, Ea oznacza CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH=N, CONH lub CH2NH, na oznacza 0 lub 1, pierścień A" oznacza 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający tlen, który może być podstawiony 1 lub 2 grupami C 1-6 alkilowymi ewentualnie podstawionymi przez grupę hydroksylową, i pierścień B' oznacza pierścień benzenowy, który może być podstawiony chlorowcem. W tym przypadku korzystnym związkiem jest związek, w którym oznacza wiązanie pojedyncze, zaś X' oznacza NH. Korzystnie związki według wynalazku obejmują: (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2Hindeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]propionamid; N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-ilo)etylo]propionamid; N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[3,2-e]indol-8-ilo)etylo]butyramid; N- [2-(7-fenylo-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b] furan-8-ylo)etylojpropionamid; N-[2-(7-fenylo-1,6-dihydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]butyramid; oraz N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etylo]acetamid. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrzeżeniu 1, według wynalazku polega na poddaniu związku o wzorze (i): w którym wszystkie symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub (ii): w którym wszystkie symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego soli, reakcji ze związkiem o wzorze: R 1COOH w którym R 1 oznacza jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego solą, lub jego reaktywną pochodną w temperaturze od 0 C do 100 C, i jeżeli trzeba, poddaniu powstałego związku redukcji i/lub alkilowaniu przy użyciu środka alkilującego w temperaturze od -20 C do 200 C. Sposób w ytw arzania związku według wynalazku określonego w zastrzeżeniu 3 polega na poddaniu związku o wzorze:
18 188 093 w którym R 5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, ewentualnie podstaw ioną grupę węglowodorową, ewentualnie podstawioną grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę cyjanową lub ewentualnie podstawioną grupę aminową; L oznacza grupę opuszczającą; zaś inne symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 3, lub jego soli, po przekształceniu w związek sulfoniowy przy użyciu związku chlorku sulfonylu w temperaturze od -78 C do 150 C lub w pochodną fluorow cow ą stosując czynnik flu orowcujący w temperaturze od 0 C do 200 C, do reakcji zam knięcia pierścienia w obecności zasady w temperaturze od 0 C do 200 C. Przedmiotem wynalazku je st rów nież związek pośredni o wzorze: w którym symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1, lub jego sól. Korzystnie związkiem pośrednim według wynalazku jest (E)-2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H- -indeno[5,4-b]furan-8-ylidenoetyloamina lub jej sól. Wynalazek dotyczy również związku pośredniego o wzorze: w którym Xa oznacza CHR4a, NR4a, O lub S, gdzie R4a oznacza (i) atom wodoru lub (ii) grupę C1-6alkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę C6-14 arylową, która może być podstawiona 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę aminową, grupę mono-c1-6 alkiloaminową, grupę di-c1-6 alkiloaminową, grupę karboksylową, grupę C 1-6 alkilokarbonylową, grupę C 1-6 alkoksykarbonylową, grupę karbamoilową, grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową, grupę C6-10 arylokarbamoilową, grupę C6-10 arylową, grupę C6-10 aryloksylową i ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilokarbonyloaminową; Ya oznacza C, CH lub N, przy założeniu, że gdy Xa oznacza NH, to Ya oznacza CH lub N; zaś inne symbole oznaczają jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego sól, korzystnie związkiem tym jest 2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-ylo)etyloamina lub jej sól. Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek określony w zastrzeżeniu 1, przy czym kompozycja ta charakteryzuje się tym, że ma
188 093 19 powinowactwo wiązania do receptora melatoniny, w wyniku czego kompozycja ta stanowi czynnik regulujący rytm okołodobowy lub stanowi czynnik regulujący rytm snu i czuwania, lub też stanowi czynnik regulujący zespół nagłej zmiany strefy czasu albo stanowi czynnik leczniczy zaburzeń snu. Wynalazek dotyczy także zastosowania związku określonego w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z działaniem melatoniny u ssaków. Grupa węglowodorowa w ewentualnie podstawionej grupie węglowodorowej jak tu określono, obejmuje np. alifatyczną grupę węglowodorową, jednopierścieniow ą nasyconą grupę węglowodorową, aromatyczną grupę węglowodorową, itd., i korzystnie ma od 1 do 16 atomów węgla. Konkretnie obejmuje np. grupę alkilową, grupę alkenylową, grupę alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę arylową, itd. Grupa alkilowa korzystnie oznacza np. niższą grupę alkilową i ogólnie obejmuje grupy C 1-6 akilowe takie jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylową, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa pentylowa, grupa heksylowa, itd. Grupa alkenylowa korzystnie oznacza np. niższą grupę alkenylową i ogólnie obejmuje grupy C2-6 alkenylowe takie jak grupa winylowa, grupa 1-propenylowa, grupa allilowa, izo propenylowa, grupa butenylowa, grupa izobutenylowa, itd. "Grupa alkinylowa korzystnie oznacza np. niższą grupę alkinylowa i ogólnie obejmuje grupy C2-6 alkinylowe takie jak grupa etynylowa, grupa propargilowa, grupa 1-propynylowa, itd. "Grupa cykloalkilowa" korzystnie oznacza np. niższą grupę cykloalkilową i ogólnie obejmuje grupy C3-6 cykloalkilowe takie jak grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa, grupa cykloheksylowa, itd. Grupa arylowa oznacza korzystnie grupę C6-14 arylową, obejmując np. grupę fenylow ą grupę 1-naftylową, grupę 2-naftylową, grupę bifenylilową, grupę 2-antrylową, itd. Spośród nich ogólnie stosuje się grupę fenylową. Podstawniki grupy węglowodorowej w ewentualnie podstawionej grupie węglowodorowej obejmują np. atom chlorowca (np. fluor, chlor, brom, jod, itd.), grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę hydroksylową, ewentualnie chlorowcowaną niższą grupę alkilową (np. ewentualnie chlorowcowaną grupę C1-6 alkilową taką jak grupa metylowa, grupa chlorometylowa, grupa difluorometylowa, grupa trichlorometylowa, grupa trifluorometylowa, grupa etylowa, grupa 2-bromoetylowa, grupa 2,2,2-trifluoroetylowa, grupa pentafluoroetylowa, grupa propylowa, grupa 3,3,3-trifluoropropylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa 4,4,4-trifluorobutylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa 5,5,5-trifluoropentylowa, grupa heksylowa, grupa 6,6,6-trifluoroheksylowa, itd.), niższą grupę alkoksylową (np. grupę C 1-6 alkoksylową taką jak grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa butoksylowa, grupa izobutoksylowa, grupa pentyloksylowa, grupa heksyloksylowa, itd.), grupę aminową, niższą grupę mono-alkiloaminową (np. grupę mono-c1-6 alkiloaminową taką jak grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa, itd.), niższą grupę dialkiloaminową (np. di-c1-6 niższą grupę alkiloaminową taką jak grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, itd.), grupę karboksylową, niższą grupę alkilokarbonylową (np. grupę C 1-6 alkilokarbonylową taką jak grupa acetylowa, grupa propionylowa, itd.), niższą grupę alkoksykarbonylową (np. grupę C 1-6alkoksykarbonylową taką jak grupa metoksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylo wa, grupa propoksykarbonylowa, grupa butoksykarbonylowa, itd.), grupę karbamoilową, niższą grupę mono-alkilokarbamoilową (np. grupę mono-c1-6 alkilokarbamoilową taką jak grupa metylokarbamoilowa, grupa etylokarbamoilowa, itd.), niższą grupę di-alkilokarbamo-ilową (np. grupę di-c1-6 alkilokarbamoilową taką jak grupa dimetylokarbamoilowa, grupa dietylo karbamoilowa, itd.), grupę arylokarbamoilową (np. grupę C 6-10 arylokarbamoilową taką jak grupa fenylokarbamoilowa, grupa naftylokarbamoilowa, itd.), grupę arylową (np. grupę C6-10 arylową taką jak grupa fenylowa, grupa naftylowa, itd.), grupę aryloksylową (np. grupę C6-10 aryloksylową taką jak grupa fenyloksylowa, naftyloksylowa, itd.), ewentualnie chlorowcowaną niższą grupę alkilokarbonyloaminową (np. ewentualnie chlorowcowaną grupę C 1-6 alkilo-
20 188 093 karbonyloaminową taką jak grupa acetyloaminowa, grupa trifluoroacetyloaminowa, itd.), grupę okso, itd. Grupa węglowodorowa ewentualnie podstawionej grupy węglowodorowej może posiadać 1 do 5, korzystnie 1 do 3 podstawników wybranych spośród wymienionych powyżej, na dowolnych pozycjach grupy możliwych do podstawienia. Gdy liczba podstawników wynosi dwa lub więcej, to każdy z podstawników może być taki sam lub różny. Grupa heterocykliczna w ewentualnie podstawionej grupie heterocyklicznej, jak tu określono, obejmuje np. 5- do 14-członową (korzystnie, 5- do 10-członową), mono-do tripierścieniowej (korzystnie mono- lub dipierścieniową) grupę heterocykliczną, gdzie każda oprócz atomów węgla ma 1 lub 2 rodzaje, 1 do 4 (korzystnie 1 do 3) heteroatomów wybranych spośród azotu, tlenu i siarki. Konkretnie, obejmuje np. 5-członową grupę heterocykliczną mającą 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki i azotu, oprócz atomów węgla, taką jak grupa 2- lub 3-tienylowa, grupa 2-lub 3-furyIowa, grupa 1-, 2- lub 3- pirolilowa, grupa 1-, 2- lub 3-pirolidynylowa, grupa 2-, 4- lub 5-oksazolilowa, grupa 3-, 4- lub 5-izoksazolilowa, grupa 2-, 4- lub 5-tiazolilowa, grupa 3-, 4- lub 5-izotiazolilowa, grupa 3-, 4- lub 5-pirazolilowa, grupa 2-, 3- lub 4-pirazolidynylowa, grupa 2-, 4-, lub 5-imidazolilowa, grupa 1,2,3-triazolilowa, grupa 1,2,4-triazolilowa, grupa 1H- lub 2H-tetrazolilowa; 6-członową grupę heterocykliczną mającą 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki i azotu, oprócz atomów węgla, taką jak grupa 2-, 3- lub 4-pirydylowa, grupa N-tlenko-2-, 3- lub 4-pirydylowa, grupa 2-, 4- lub 5-pirymidynylowa, grupa N-tlenko-2-, 4- lub 5-pirymidynylo wa, grupa tiomorfolinylowa, grupa morfolinylowa, grupa piperydynowa, grupa 2-, 3- lub 4- piperydylowa, grupa tiopiranylowa, grupa 1,4-oksazynylowa, grupa 1,4-tiazynylowa, grupa 1,3-tia zynylowa, grupa piperazynylowa, grupa triazynylowa, grupa 3- lub 4-pirydazynylowa, grupa pirazynylowa, grupa N-tlenko-3- lub 4-pirydazynylowa; dwu- lub trójpierścieniową skondensowaną grupę heterocykliczną oprócz atomów węgla mającą 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki i atomów azotu (korzystnie, grupę utworzoną przez kondensację wyżej wymienionej 5- lub 6-członowej grupy pierścieniowej z jedną lub dwiema 5- lub 6- członowymi grupami pierścieniowymi, z których każda oprócz atomów węgla ewentualnie ma 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki i atomów azotu), taką jak grupa indoli lowa, grupa benzofurylowa, grupa benzotiazolilowa, grupa benzoksazolilowa, grupa benzimi dazolilowa, grupa chinolilowa, grupa izochinolilowa, grupa ftalazynylowa, grupa chinazoliny lowa, grupa chinoksalinylowa, grupa indolidynylowa, grupa chinolidynylowa, grupa 1,8-nafty rydynyłowa, grupa dibenzofuranylowa, grupa karbazolilowa, grupa akrydynylowa, grupa fe nantrydynylowa, grupa chromanylowa, grupa fenotiazynylowa, grupa fenoksazynylowa, itd. Spośród nich korzystne są 5- do 7-członowe (korzystnie, 5- lub 6-członowe) grupy heterocykliczne, z których każda oprócz atomów węgla ma 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki i azotu. Podstawniki grupy heterocyklicznej w ewentualnie podstawionej grupie heterocyklicznej obejmują np. atom chlorowca (np. fluor, chlor, brom, jod, itd.), niższą grupę alkilową (np. grupę C1-6 alkilową taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa pentylowa, grupa heksylowa, itd.), grupę cykloalkilową (np. grupę C3-6 cykloalkilową taką jak grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa, grupa cyklohek sylowa, itd.), niższą grupę alkinylową (np. grupę C2-6 alkinylową taką jak grupa etynylowa, grupa 1-propynylowa, grupa propargilowa, itd.), niższą grupę alkenylową (np. grupę C2-6 al kenylową taką jak grupa winylowa, grupa allilowa, grupa izopropenylowa, grupa butenylowa, grupa izobutenylowa, itd.), grupę aralkilową (np. grupę C7-11 aralkilową taką jak grupa benzylowa, grupa α-metylobenzylowa, grupa fenetylowa, itd.), grupę arylową (np. grupę C6-10 arylową taką jak grupa fenylowa, grupa naftylowa, itd., korzystnie grupa fenylowa), niższą grupę alkoksylową (np. grupę C 1-6 alkoksylową taką jak grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa butoksylowa, grupa izobutoksylowa, grupa sec-butoksylowa, grupa tert-butoksylowa, itd.), grupę aryloksylową (np. grupę C6-10 aryloksylową taką jak grupa fenoksylowa, itd.), niższą grupę alkanoilową (np. grupę formylową, grupę C 1-6 alkilokarbonylową taką jak grupa acetylowa, grupa propionylowa, grupa butyrylowa, grupa izobutyrylowa, itd.), grupę arylokarbonylową (np. grupę C6-10 arylokarbonylową taką jak