(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 184 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 9/00 (06.01) A61K 31/404 (06.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/02 EP 184 B1 (4) Tytuł wynalazku: Implanty do leczenia stawów związanych z dopaminą () Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 09/02 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 13/07 (73) Uprawniony z patentu: Nupathe Inc., Conshohocken, US The Trustees of the University of Pennsylvania, Philadelphia, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 184 T3 TERRI B. SEBREE, Gladwyne, US STEVEN J. SIEGEL, Berwyn, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Ostrowska POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 11/P321PL00 EP B1 1 2 Opis Zastosowania powiązane [0001] Zgłoszenie zastrzega pierwszeństwo ze zgłoszenia tymczasowego St. Zjedn. Am. nr seryjny 60/789961, dokonanego 6 kwietnia 06. Podstawa wynalazku: [0002] Choroba Parkinsona jest postępującą chorobą degeneracyjną ośrodkowego układu nerwowego. Ryzyko wystąpienia choroby Parkinsona wzrasta z wiekiem, a chorymi są zazwyczaj ponad 40-letni dorośli. Choroba Parkinsona występuje we wszystkich rejonach świata, a w samych Stanach Zjednoczonych dotyczy więcej niż jednego miliona osób. [0003] Podczas gdy nie jest znana pierwotna przyczyna choroby Parkinsona, charakteryzuje się ona degeneracją neuronów dopaminergicznych istoty czarnej. Istota czarna jest częścią jądra podstawy oun lub pnia mózgu, które pomagają w kontrolowaniu ruchów dowolnych. Uważa się, że niedobór dopaminy w mózgu spowodowany utratą tych neuronów powoduje obserwowane objawy choroby. [0004] Objawy choroby Parkinsona różnią się wśród pacjentów. Najbardziej powszechnym objawem jest niedostatek ruchu, np. sztywność charakteryzowana przez zwiększoną sztywność mięśni szkieletowych. Dodatkowe objawy obejmują drżenie spoczynkowe, bradykinezję (spowolnienie ruchów) zaburzenia równowagi i problemy z chodzeniem. Powszechne objawy wtórne obejmują depresję, zaburzenia snu, zawroty głowy, zgarbioną postawę, demencję i problemy z mówieniem, oddychaniem i przełykaniem. Obserwuje się progresję objawów co w końcu powoduje śmierć. [000] Dostępne w chorobie Parkinsona leczenie chirurgiczne obejmuje zniszczene gałki bladej, transplantację tkanki mózgu, głęboką stymulację mózgu. Oczywiście, takie leczenie jest procedurą wysoce inwazyjną, związaną z typowym ryzykiem

3 3 1 2 dla operacji mózgu obejmującym udar, częściową utratę widzenia, mowy, trudności w połykaniu i dezorientację. [0006] W chorobie Parkinsona dostępne jest różnorodne leczenie chemioterapeutykami. Prawdopodobnie najbardziej znanym jest podawanie lewodopy - prekursora dopaminy. Chociaż podawanie lewodopy może powodować drastyczne złagodzenie objawów choroby, pacjenci mogą doświadczać poważnych efektów ubocznych, obejmujących nudności i wymioty. Jednoczesne podawanie karbidopy z lewodopą daje znaczącą poprawę. Dodatek karbidopy hamującej metabolizm lewodopy w jelicie, wątrobie i innych tkankach, umożliwia w ten sposób dotarcie lewodopy do mózgu. Dodatkowe podejścia terapeutyczne obejmują zastosowanie agonistów dopaminy, takich jak ropinirol, pergolid i apomorfina. [0007] Dokument stanu techniki EP ujawnia, do leczenia choroby Parkinsona, formę dawkowania o przedłużonym działaniu i powolnym uwalnianiu zawierającą agonistę receptora dopaminy (jak ropinirol) i farmaceutycznie akceptowalny, biodegradowalny polimer pomocniczy (jak poli(laktydo-glkolid)), gdzie zawartość agonisty receptora dopaminy w formie dawkowania o powolnym uwalnianiu wynosi - 0% wagowo, a zawartość dopuszczalnego farmaceutycznie polimeru pomocniczego wynosi 0-9% wagowo. Podsumowanie wynalazku: [0008] Według zastrzeżenia 1, niniejszy wynalazek, przynajmniej częściowo, dotyczy ulegającego biodegradacji implantu do leczenia pacjenta z zaburzeniem związanym z dopaminą. Następnie, według zastrzeżenia 7, przynajmniej częściowo, dotyczy ulegającego biodegradacji implantu. Specyficzne aspekty niniejszego wynalazku opisano w załączonych zastrzeżeniach zależnych. Krótki opis rysunków: [0009] Figura 1 jest wykresem, który przedstawia wzór uwalniania leku z implantu zawierającego 40%

4 ropinirolu/60% PLA powleczonego 8:1 PLGA (+) i 0 PLA (X). Figura 2 jest wykresem przedstawiającym wzór uwalniania 40% ropinirolu z % PCL-L (PCL o niskiej masie cząsteczkowej) i % PCL-M (PCL o średniej masie cząsteczkowej) Szczegółowy opis wynalazku: [00] W jednej postaci wynalazku wynalazek dotyczy ulegającego biodegradacji implantu, do stosowania w sposobie leczenia pacjentów ze stanem związanym z dopaminą. Sposób obejmuje podawanie pacjentowi implantu ulegającego biodegradacji, który zawiera skuteczną ilość związku modulującego dopaminę. [0011] Określenie stan związany z dopaminą obejmuje chorobę Parkinsona, zaburzenie związane z deficytem uwagi (ADD), zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi (ADHD), autyzm, całościowe zaburzenie rozwoju (PDD), zespół Aspergera, parkinsonizm wywołany toksynami, parkinsonizm wywołany chorobą, dysfunkcję erekcji, zespół niespokojnych nóg i hiperprolaktynemię. Określenie parkinsonizm obejmuje zaburzenia wywołane uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego, które mogą powodować wystąpienie u pacjenta objawów podobnych do występujących w chorobie Parkinsona. Parkinsonizm może być, na przykład, spowodowany ekspozycją na działanie toksyn, na przykład na ekspozycję na trujące działanie tlenku węgla lub manganu lub może być spowodowany podawaniem MPTP lub spowodowany takimi uwarunkowaniami jak zapalenie mózgu. [0012] Określenie związek modulujący dopaminę obejmuje zarówno agonistów jak i antagonistów dopaminy. W niniejszym wynalazku, związek modulujący dopaminę jest agonistą dopaminy. Przykłady agonistów dopaminy obejmują związki, które są zdolne do wiązania jednej lub większej ilości podgrup receptorów dopaminy wywołując korzystny wpływ terapeutyczny u pacjenta leczonego agonistą. Agonistami

5 dopaminy mogą być agoniści dla co najmniej receptorów dopaminy podgrupy D2 i również mogą być agoniści receptorów D1 i/lub D3. Związki modulujące dopaminę według wynalazku obejmują apomorfinę, lizuryd, pergolid, bromokryptynę, pramipeksol, związki 4-alkiloamino-2(3H)-indolonu (np. ropinirol), rotigotin, dokarpaminę, terguryd, kabergolinę, lewodopę, sferaminę, romergolinę, karmoksyrol, zelandopam, sumanirol, sibenadet i kombinacje dwóch lub większej liczby tych agonistów dopaminy. Włączone są również farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, proleki i metabolity tych związków. W kolejnej następnej postaci wynalazku związkiem agonistą dopaminy jest ropinirol. [0013] Określenie związek 4-alkiloamino-2(3H)-indolon obejmuje związki o wzorze (I): 1 2 w którym: R oznacza grupę aminową, alkiloaminową, di-alkiloaminową, alkenyloaminową, dialkenyloaminową, N-alkilo-N-alkenyloaminową, benzyloaminową, dibenzyloaminową, aryloalkiloaminową lub diaryloalkiloaminową; każdy R 1, R 2 i R 3 niezależnie oznacza wodór lub grupę alkilową; a n oznacza 1, 2 lub 3; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0014] W następnej postaci wynalazku R oznacza grupę 4- hydroksyfenetyloaminową lub di-(4-hydroksyfenetyloaminową). W jeszcze innej postaci wynalazku R oznacza grupę aminową, di-n-propyloaminową, n-propylo-n-butyloaminową lub 4- hydroksyfenetylaminową. W innej postaci wynalazku każdy R 1, R 2 i R 3 oznacza niższy alkil (np. zawierający 1-6 atomów

6 6 węgla). W jeszcze innej postaci wynalazku każdy R 1, R 2 i R oznacza wodór. W jeszcze innej kolejnej postaci wynalazku n oznacza 2. W kolejnej postaci wynalazku związek o wzorze (I) jest 4-(2-di-n-propyloaminoetylo)-2(3H)-indolonem ( ropinirolem ) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą. [001] Określenie niższy alkil obejmuje grupy o rozgałęzionych lub prostych łańcuchach zawierających od 1-6 atomów węgla, korzystnie jeśli każda grupa alkilowa w podstawniku R oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl oraz grupy zawierające od 1-4 atomów wegla, korzystnie jeśli każdy podstawnik R 1, R 2 i R 3 oznacza metyl. [0016] Częścią tego wynalazku są również farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków modulujących dopaminę. Sole wytwarza się sposobami dobrze znanymi w dziedzinie i są wytwarzane zarówno z kwasami nieorganicznymi jak i organicznymi, na przykład: z kwasem maleinowym, fumarowym, benzoesowym, askorbinowym, embonowym, bursztynowym, bismetylenosalicylowym, metanosulfonowym, etanodisulfonowym, octowym, szczawiowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glukonowym, asparaginowym, stearynowym, palmitynowym, itakonowym, glikolowym, p-aminobenzoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym, chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, cykloheksylosulfaminowym, fosforowym i azotowym. Dogodne jest stosowanie soli kwasów fluorowcowodorowych. [0017] Produkty alkilowane mogą być wytwarzane przez alkilowanie wyjściowych związków aminowych o wzorze I, w którym R oznacza grupę aminową lub drugorzędową grupę aminową. Na przykład, produkty N-alkilowane o wzorze I, w którym R oznacza drugorzędową lub czwartorzędową grupę aminową, są dogodnie wytwarzane przez redukcyjne alkilowanie stosując, na przykład, aldehyd w ilości jednego lub dwóch równoważników chemicznych, w warunkach redukujących, takich jak katalityczne warunki uwodornienia w obecności katalizatorów palladu lub platyny lub w warunkach takich jak

7 7 1 2 stosowanie aldehydu kwasu mrówkowego, gdy R oznacza grupę dimetyloaminową. [0018] N-Alkilowanie, takie jak zastosowanie halogenków allilowych lub benzylowych, w obecności czynnika wiążącego kwas, może być stosowane w łagodnych standardowych warunkach. Jak jest to znane w dziedzinie, jeśli jest to konieczne, podczas alkilowania stosowane jest również zabezpieczanie wodoru grupy amidowej w pierścieniu. Podstawniki alkilowe w pozycji 1 lub 3 pierścienia indolonu są wprowadzone poprzez tworzenie w pozycji pierścienia pochodnych litowych, tak jak zastosowanie butylolitu, a następnie reakcję z niższymi halogenkami alkilowymi, szczególnie z jodkiem alkilu. [0019] Określenie implant obejmuje wszczepialny chirurgicznie element zawierający jedną lub więcej sekcji. Sekcje mogą być każdego rozmiaru, takiego który umożliwia spełnianie przez implant przeznaczonej mu funkcji. W jednej postaci sekcje i/lub implanty są usuwalne z organizmu pacjenta. W innej postaci implant składa się z 1, 2, 3, 4,, 6, 7, 8, 9, lub większej liczby odrębnych sekcji. W innej postaci, sekcje mogą mieć kształt pręta. W następnej postaci wynalazku implant składa się z biokompatybilnego i/lub biodegradowalnego polimeru. Najkorzystniej, jeśli implanty są usuwalne, wyrzucane po czasie, gdy związek modulujący dopaminę został uwolniony do organizmu pacjenta w ilości terapeutycznej. Sekcje mogą być ukształtowane jako pręty, dyski, półksiężyce, stożki, kulki lub mieć jakikolwiek inny kształt, który umożliwi implantowi spełnianie przeznaczonej mu funkcji. W jednej postaci sekcje są makroskopowe (np. mają, co najmniej 1 mm średnicy). W następnej postaci sekcje mają kształt pręta. W jeszcze innej postaci, średnice sekcji mają około 0, do około mm średnicy i około 0, cm do około cm długości. W jeszcze innej postaci średnica sekcji ma około 0, do około mm średnicy i około 0, cm do około cm

8 długości. W jeszcze innej postaci sekcje mają około 1 mm do około 3 mm średnicy i około 1 cm do około 3 cm długości. [00] W pewnych postaciach określenie "implant" obejmuje również mikrocząstki. Mikrocząstki są cząstkami kształtu kulistego, chociaż czasem mikrocząstki mogą mieć kształt nieregularny. Mikrocząstki mogą się różnić rozmiarem w zakresie od submikrona do 1 mm lub mniej. W następnej postaci wynalazku, mikrocząstki mają wielkość 1-00 mikronów, jeszcze korzystniej mikronów i są przygotowane tak, żeby podawanie mikrocząstek pacjentowi mogło być przeprowadzane standardową igłą. [0021] Mikrocząstki mogą być podawane pacjentowi w pojedynczym podaniu, uwalniając lek w sposób ciągły lub pulsowy co eliminuje konieczność powtarzania iniekcji. Mikrocząstki mogą być mieszane ze względu na rozmiar lub rodzaj, tak żeby zapwenić podawanie pacjentowi związku modulującego dopaminę w sposób wielofazowy i/lub w sposób, który zapewnia pacjentowi różne czynniki w różnym czasie lub mieszaninę czynników w tym samym czasie. [0022] Mikrocząstki mogą być przygotowane w każdy sposób nadający się do wytwarzania mikrocząstek. Jeden sposób przygotowywania jest opisany w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr W tym sposobie związek jest rozpuszczany lub rozpraszany w odpowiednim rozpuszczalniku. Polimerowy materiał matrycy jest dodawany do związku zawierającego płyn w ilości zależnej od pożądanej próbki. Ewentualnie, wszystkie składniki mikrocząstek mogą być zmieszane razem w środowisku rozpuszczalnika. [0023] Rozpuszczalniki związku i polimerowego materiału matrycy, które mogą być użyte obejmują rozpuszczalniki organiczne, takie jak aceton, fluorowcowane węglowodory, takie jak chloroform, chlorek metylenu i podobne, związki węglowodorów aromatycznych, związki fluorowcowanych węglowodorów aromatycznych, etery cykliczne, alkohole takie jak alkohol benzylowy, octan etylu i podobne.

9 9 1 2 [0024] Określenie biodegradowalny obejmuje implanty, które zawierają polimery, które ulegają degradacji w procesach fizjologicznych do produktów łatwo usuwalnych przez organizm i co jest korzystne, nie akumulują się w organizmie. Produkty biodegradacji powinny być również biokompatybilne z organizmem w tym samym sensie, w którym z organizmem jest kompatybilna polimerowa matryca. Odpowiednie przykłady biodegradowalnych polimerow obejmują: poli(kwas glikolowy), poli-d,l-kwas mlekowy, poli-l-kwas mlekowy (PLA), kopolimery powyższych (np. PLGA, np. 8:1 PLGA, 7:2 PLGA, 0:0 PLGA, itd.), poli(alifatyczne kwasy karboksylowe), kopoliszczawiany, polikarbolakton (PCL), polidioksanon, poli(orto-węglany) poli(acetale), poli(kwas mlekowykaprolakton), poliortoestry, poli(kwas glikolowykaprolakton), polibezwodniki i naturalne polimery obejmujące albuminę, kazeinę, woski, takie jak, glicerol mono- i distearynowy, i tym podobne. Ponadto, niektóre polimery mogą być również modyfikowane przez modyfikację końcówek podstawników, takich jak końcówki alkilowe. Takie końcówki podstawników opisano w Journal of Controlled Release 2 (1998), 3-62 i Journal of Controlled Release 67 (00) [002] W nastepnej postaci wynalazku, polimer jest wybrany tak, że poprzez interakcje jonowe oddziałuje ze związkami modulującymi dopaminę. Te interakcje mogą opóźniać uwalnianie naładowanego lub jonowo aktywnego związku modlującego dopaminę. Na przykład, naładowany dodatnio związek modulujący dopaminę, taki jak ropinirol HCl może oddziaływać z ujemnie naładowanym polimerem. [0026] W kolejnej postaci wynalazku, implant zawiera polimer, który jest biokompatybilny. Określenie biokompatybilny obejmuje polimery, które nie są toksyczne dla organizmu człowieka, nie są rakotwórcze i nie wywołują w tkankach organizmu znacznych stanów zapalnych.

10 1 2 3 [0027] W kolejnej postaci wynalazku, polimer zawiera polilaktyd lub kopolimer zawierający polilaktyd, taki jak ko(polilaktydo-glkolid). Przykłady takich biodegradowalnych polimerów obejmują te, które zawierają około do 0% polilaktydu i 0 do 70% poliglikolidu. Kopolimer i związek modulujący dopaminę mogą być wytwarzane w implancie przez odlew z rozpuszczalnika i formowanie sprasowanie. W postaci wynalazku poszczególne polimery i związek są rozpuszczane w rozpuszczalniku organicznym i rozpuszczalnik tworzy odlew w temperaturze, w której rozpuszczalnik paruje w takim czasie, który pozwala na całkowite wysuszenie mieszaniny polimerzwiązek. Całkowite wysuszenie może być ocenione przez ważenie materiału na początku i na końcu tworzenia odlewu z rozpuszczalnika, żeby upewnić się, że cały rozpuszczalnik wyparował. Należy zaznaczyć, że powinno się zwrócić uwagę na to, żeby utworzyć jednorodną mieszaninę, żeby zapobiec tworzeniu makroskopowych obszarów o wysokim stężeniu związku modulującego dopaminę, co może powodować zaburzenia farmakokinetyczne. [0028] W niniejszym wynalazku, implanty mogą w dodatku zawierać hydrofobową powłokę, która może zawierać jeden lub więcej hydrofobowych polimerów. Przykłady takich hydrofobowych polimerów obejmują PLGA (w tym, ale bez ograniczania do 8:1 PLGA, 7:2 PLGA, 0:0 PLGA, itp.), polikaprolakton (PCL), PLA, etylocelulozę oraz ich połączenie i ich kopolimery (obejmując, ale bez ograniczania, PLGA-co- PCL i PLA-co-PCL). W następnej postaci wynalazku, hydrofobowe polimery są tak wybrane, żeby zmniejszyć w implancie przepuszczalność wody i spowolnić uwalnianie związku modulującego dopaminę. Hydrofobowa powłoka może być nakładana na implant przez zanurzenie powlekanego implantu w roztworze polimeru (np. % roztworze PLA). W innej, następnej postaci wynalazku hydrofobowa powłoka jest wybrana tak, żeby lek był podawany raczej stopniowo, a nie w postaci początkowego impulsu (np. ilość leku podawanego pierwszego dnia lub

11 tygodnia jest znacząco większa (np. około 0% większa, około 7% lub więcej, około 0% lub więcej, około 0% lub więcej, około 00% lub więcej) niż stopień uwalniania leku dwa lub trzy tygodnie po implantacji. [0029] W implancie, zależnie od okresu uwalniania, stężenie związku modulującego dopaminę może być w zakresie od około % do około 9%, od około % do około 80%, od około % do około 60% lub od około % do około 0%. W następnej postaci wynalazku stężenie związku modulującego dopaminę wynosi około % lub około 40%. [00] W następnej postaci wynalazku, z implantu na dzień uwalniało się około 0,0%, około 0,1%, około 0,%, około 1%, około 1,%, około 2%, około 3%, około 3,%, około 4%, około 4,%, około %, około,%, około 6%, około 7%, około 7,%, około 8%, około 8,%, około 9%, około 9,% lub około % związku modulującego dopaminę. [0031] Określenie pacjent obejmuje zwierzęta (np. ssaki, np. koty, psy, konie, świnie, krowy, owce, gryzonie, króliki, wiewiórki, niedźwiedzie, naczelne (np. szympansy, goryle i ludzie)), które mogą (lub obecnie) chorują na stany związane z dopaminą. To również obejmuje modele zwierząt transgenicznych. W dalszej postaci wynalazku, pacjent jest człowiekiem chorującym na chorobę Parkinsona lub parkinsonizm wywołany chorobą lub toksyną. [0032] Określenie leczony, leczniczy, leczenie obejmuje terapeutyczne i/lub profilaktyczne leczenie stanu związanego z dopaminą. Leczenie obejmuje zmniejszenie lub zmianę conajmniej jednego objawu związanego lub powodowanego przez zaburzenie związane z dopaminą. Na przykład, leczeniem może być zmniejszeniem jednego lub kilku objawów stanu związanego z dopaminą lub całkowite uzunięcie objawów. [0033] Wyrażenie skuteczna ilość związku modulującego dopaminę jest taką ilością, która jest dla pacjenta konieczna lub wystarczająca do leczenia lub zapobiegania stanowi związanemu z dopaminą, np. zapobiega u pacjenta różnym

12 objawom morfologicznym i somatycznym wywołanym stanem związanym z dopaminą. Skuteczna ilość może wahać się zależnie od takich czynników jak wielkość i waga pacjenta, rodzaj choroby lub konkretnego związku modulującego dopaminę. Na przykład, może mieć wpływ wybór związku modulującego dopaminę, który wyznacza skuteczną ilość. [0034] Określenie skuteczna ilość obejmuje również ilość związku modulującego dopaminę, która będzie zapewniać pożądany efekt terapeutyczny, np. poziom lub ilość skuteczną do zmniejszenia objawów wywołanych stanem związanym z dopaminą, takim jak choroba Parkinsona i/lub, która będzie zwiększać okresy skuteczności terapeutycznej (okresy włączenia ) u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii choroby Parkinsona, o nieznanym podłożu lub parkinsonizmu wywołanego toksynami lub wywołanego chorobą albo która będzie zapewniać korzystne leczenie, tj. zmniejszenie lub zmianę niekorzystnych lub niepożądanych objawów zaburzenia wyleczalnych agonistą dopaminy, takich jak dysfunkcja erekcji, zespół niespokojnych nóg lub hiperprolaktynemia. W leczeniu choroby Parkinsona lub parkinsonizmu skuteczność jest często związana ze zmniejszeniem fluktuacji włączony / wyłączony związnych z rygorem leczenia poszczególnej choroby Parkinsona, tak jak na przykład, długotrwałe podawanie lewodopy. Ilość, która jest terapeutycznie skuteczna dla konkretnego pacjenta może zależeć od takich czynników jak wiek pacjenta, waga, fizjologia i/lub poddane leczeniu konkretne objawy lub zaburzenia i będzie możliwa do sprawdzenia przez profesjonalistów medycznych. [003] W dalszej postaci wynalazku skuteczna ilość związku modulującego dopaminę jest ilością potrzebną do osiągnięcia stężenia związku modulującego dopaminę w osoczu wynoszącą około 0, do około 0 ng/ml, około 0, do około 90 ng/ml, około 0, do około 80 ng/ml, około 0, do około 70 ng/ml,

13 13 około 0, do około 60 ng/ml, około 0, do około 0 ng/ml, 1 ng/ml do około 40 ng/ml, około 1 ng/ml do około ng/ml, około 1 ng/ml do około ng/ml, 1 ng/ml do około 1 ng/ml lub około 2, ng/ml do około ng/ml. W dalszej postaci wynalazku skuteczną ilością jest ilość skuteczna do utrzymania uprzednio wspomnianego stężenia w osoczu, przez co najmniej jeden dzień lub dłużej, jeden tydzień lub dłużej, dwa tygodnie lub dłużej, trzy tygodnie lub dłużej, cztery tygodnie lub dłużej, sześć tygodni lub dłużej, dwa miesiące lub dłużej, trzy miesiące lub dłużej, cztery miesiące lub dłużej, pięć miesięcy lub dłużej, sześć miesięcy lub dłużej, siedem miesięcy lub dłużej, osiem miesięcy lub dłużej, dziewięć miesięcy lub dłużej, dziesięć miesięcy lub dłużej, jedenaście miesięcy lub dłużej, dwanaście miesięcy lub 1 2 dłużej, lub ponad rok lub dłużej. [0036] Określenie podawanie obejmuje podawanie pacjentowi chirurgiczne, wszczepianie, insercję lub wstrzyknięcie implantu (lub jego sekcji). Implant (lub sekcja) mogą być umieszczone podskórnie, domięśniowo lub umiejscowione w innej części ciała, gdzie będzie możliwe spełnienie przez implant przeznaczonej mu funkcji. Ogólnie implanty (lub sekcje) są podawane poprzez wszczepianie podskórne w miejsca obejmujące, ale nieograniczone do nich, górną część ramienia, plecy lub brzuch pacjenta. Inne odpowiednie miejsca do podawania mogą być łatwo określone przez profesjonalistów medycznych W celu osiągnięcia pożądanego dawkowania w leczeniu może być podanych wiele implantów lub sekcji. [0037] W dalszej postaci wynalazku związek modulujący dopaminergiczne jest obecny w implancie w takiej ilości, która jest skuteczna do utrzymania skutecznego poziomu

14 związku w osoczu. W dalszej postaci wynalazku skuteczny poziom w osoczu wynosi, co najmniej 1 ng/ml przez jeden dzień, jeden tydzień, jeden miesiąc, dwa miesiące, trzy miesiące, cztery miesiące, pięć miesięcy, sześć miesięcy, siedem miesięcy, osiem miesięcy, dziewięć miesięcy, dziesięć miesięcy, jedenaście miesięcy, lub dwanaście miesięcy lub dłużej. W dalszej postaci wynalazku poziom w osoczu związku modulującego dopaminę wynosi pomiędzy około 1 ng/ml i około 0 ng/ml, około 1 ng/ml i około 90 ng/ml, około 1 ng/ml i około 80 ng/ml, około 1 ng/ml i około 70 ng/ml, około 1 ng/ml i około 60 ng/ml, około 1 ng/ml i około 0 ng/ml, około 1 ng/ml i około 40 ng/ml, około 1 ng/ml i około ng/ml, około 1 ng/ml i około ng/ml, lub około 1 ng/ml i około ng/ml. [0038] Implant niniejszego wynalazku pozwala na utrzymanie u pacjenta skutecznego poziomu związku modulującego dopaminę takiego, że poziom wspomnianego związku w osoczu jest zachowany, co najmniej przez dzień. W dalszej postaci wynalazku skuteczna ilość wynosi pomiędzy około 1 ng/ml i około 0 ng/ml, około 1ng/ml i około 90 ng/ml, około 1 ng/ml i około 80 ng/ml, około 1 ng/ml i około 70 ng/ml, około 1 ng/ml i około 60 ng/ml, 1 ng/ml i około 0 ng/ml, około 1 ng/ml i około 40 ng/ml, około 1 ng/ml i około ng/ml, około 1 ng/ml i około ng/ml lub około 1 ng/ml i około ng/ml. W innej postaci wynalazku poziomy osocza są utrzymywane przez co najmniej jeden dzień, jeden tydzień, jeden miesiąc, dwa miesiące, trzy miesiące, cztery miesiące, pięć miesięcy, sześć miesięcy, siedem miesięcy, osiem miesięcy, dziewięć miesięcy, dziesięć miesięcy, jedenaście miesięcy lub dwanaście miesięcy lub dłużej. [0039] Wynalazek dotyczy również biodegradowalnych implantów do stosowania w sposobach obejmujących podawanie drugich (innych) środków w połączeniu z biodegradowalnymi implantami według wynalazku. Drugie środki mogą być jakimikolwiek środkami, które wzmacniają lub powodują wzrost skuteczności leczenia zaburzenia związanego z dopaminą i/lub zmniejszają

15 1 1 2 stan zapalny w miejscu podawania biodegradowalnego implantu, lub które zapobiegają lub opóźniają utlenianie związków modulujących dopaminę. Na przykład, czynnik przeciwzapalny, taki jak na przykład czynniki sterydowe (np. deksametazon, triamcinolon, betametazon, klobetazol, kortyzon, hydrokortyzon lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole) albo niesterydowe czynniki przeciwzapalne ( NSAID, np. diklofenak potasu, diklofenak sodu, diklofenak sodu z mizoprostolem, diflunisal, etodolak, fenoprofen wapnia, flurbiprofen, ibuprofen, indometacyn, ketoprofen, meklofenamat sodu, kwas mefenamowy, meloksykam, nabumeton, naproksen, naproksen sodowy, oksaprozyna, piroksykam, sulindak, tolmetyn, inhibitory COX-2 (np. celekoksyb, rofekoksyb, waldekoksyb), acetylowane salicylany (np. aspiryna), nieacetylowane salicylany (np. cholina, salicylany magnezu i sodu, salicylany)) i/lub leki przeciwhistaminowe (np. loratadyna ( LT ), astemizol, dichlorowodorek cetryzyny, chlorfeniramina, dokschlorfeniramina, difenhydramina, diazolina, maleinian feniraminy, prometazyna lub terfenadin. Te drugie śrdoki mogą być kapsułkowane z biodegradowalnym implantem, żeby zapobiec lub zmniejszyć w miejscu podania lokalny stan zapalny. Te drugie środki mogą być również podawane pacjentowi osobno, każdą drogą, która pozwala tym drugim środkom spełniać przeznaczone im funkcje. Drugie środki mogą być podawane doustnie, pozajelitowo, miejscowo, podskórnie, podjęzykowo itd. Każdy z tego drugiego środka lub ich połączenia może być włączony do tego samego implantu(ów), co substancje modulujące dopaminę lub alternatywnie mogą być włączone w jeden lub więcej osobnych implantów lub ich sekcji, które nie zawierają związku modulującego dopaminę. Przeciwutleniacz, np. kwas askorbinowy, dwusiarczyn sodu, glutation może być właczony w ten sam implant lub jego sekcję, co związek modulujący dopaminę, żeby zapobiec lub zmniejszyć utlenianie związku modulującego dopaminę podczas

16 preparatyki, przechowywania i/lub podawania implantu lub jego sekcji. [0040] W dalszej postaci wynalazku, wynalazek obejmuje również biodegradowalny implant do stosowania w sposobie leczenia pacjentów z chorobą Parkinsona, obejmujący podawanie pacjentowi biodegradowalnego implantu, w którym implant zawiera skuteczną do leczenia choroby Parkinsona ilość ropinirolu. [0041] W innej, następnej postaci wynalazku, wynalazek odnosi się do biodegradowalnego implantu, jak wyszczególniono w załączonych zastrzeżeniach, zawierającego ropinirol i biodegradowalny polimer. [0042] Implanty (i ich sekcje) mogą być wytwarzane z zatosowaniem sposobów znanych w dziedzinie. W przypadku implantów zawierających polimery, które w temperaturze obróbki wynoszącej C, są płynną wiskozą (np polikaprolakton i podobne), polimer jest roztapiany w piecu, łaźni olejowej lub innymi, znanymi w dziedzinie sposobami, a związek modelujący dopaminę zostaje wmieszany do roztopionego polimeru mikserem elektrycznym. Jednorodna mieszanina związku modulującego dopaminę i polimeru jest następnie formowana w implanty przez wlewanie do form i/lub modelowanie kompresyjne i/lub wyciskanie. [0043] W przypadku implantów (lub ich sekcji) składających się z polimerów, które do występowania w stanie płynnym podczas temperatury obróbki wymagają podwyższonego ciśnienia, związek modulujący dopaminę i polimer są stapiane podczas mieszania w pojedynczym lub podwójnym mikserze śrubowym/ wytłaczarce, która przed wytłaczaniem podgrzewa i ugniata lek i polimer. Implanty (lub ich sekcje) są następnie formowane tylko przez wytłaczanie lub w połączeniu z modelowaniem kompresyjnym. Nastepnie implanty mogą być pokrywane przez zanurzenie w hydrofobowym roztworze polimeru. [0044] Częścią tego wynalazku są również farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków modulujących

17 dopaminę. Sole są przygotowywane sposobami dobrze znanymi w dziedzinie i tworzone zarówno z kwasami nieorganicznymi jak i organicznymi, na przykład z kwasem maleinowym, fumarowym, benzoesowym, askorbinowym, embonowym, bursztynowym, bismetylenosalicylowym, metanosulfonowym, etanodisulfonowym, octowym, szczawiowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glukonowym, asparaginowym, stearynowym, palmitynowym, itakonowym, glikolowym, p-aminobenzoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym, chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, cykloheksylosulfaminowym, fosforowym i azotowym. Dogodne jest stosowanie soli kwasów fluorowcowodorowych. [004] Termin alkil obejmuje nasycone grupy alifatyczne, w tym grupy alkilowe o prostych łańcuchach (np. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, itd.) grupy alkilowe o rozgałęzionym łańcuchu (izopropyl, tert-butyl, izobutyl, itd.) grupy cykloalkilowe (alicykliczne) (cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl), alkile podstawione grupami cykloalkilowymi i grupy cykloalkilowe podstawione grupami alkilowymi. Termin alkil obejmuje dodatkowo grupy alkilowe, które mogą dodatkowo zawierać atom tlenu, azotu, siarki lub fosforu zastępujące jeden lub więcej atomów węgla w szkielecie węglowodorowym. W pewnej postaci prosty łańcuch lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawiera 6 lub mniej atomów węgla w jego szkielecie (np. C 1- C 6 dla łańcucha prostego, C 3 - C 6 dla łańcucha rozgałęzionego) jeszcze korzystniej 4 lub mniej. Podobnie, korzystne cykloalkile w ich budowie pierścieniowej posiadają 3-8 atomów węgla, a jeszcze korzystniej, jeśli w strukturze pierścieniowej mają lub 6 atomów węgla. Określenie C 1 -C 6 obejmuje grupy alkilowe zawierające 1 do 6 atomów węgla. [0046] Ponadto, określenie alkil obejmuje niepodstawione alkile i podstawione alkile, z których ostatnie odnoszą się do cząsteczek alkilu mających podstawniki zastępujące w

18 szkielecie węglowodorowym wodór przy jednym lub większej liczbie atomów węgla. Takie podstawniki mogą obejmować, na przykład: podstawnik alkilowy, alkenylowy, fluorowcowy, hydroksylowy, alkilokarbonyloksylowy, arylokarbonyloksylowy, alkoksykarbonyloksylowy, aryloksykarbonyloksylowy, karboksylowy, alkilokarbonylowy, arylokarbonylowy, alkoksykarbonylowy, aminokarbonylowy, alkiloaminokarbonylowy, dialkiloaminokarbonylowy, alkilotiokarbonylowy, alkoksylowy, fosforanowy, fosfonianowy, fosfinianowy, cyjanowy, aminowy (obejmujący alkiloaminowy, dialkiloaminowy, aryloaminowy, diaryloaminowy i alkiloaryloaminowy), acyloaminowy (obejmujący alkilokarbonyloaminowy, arylokabonyloaminowy, karbamoilowy i ureidowy) amidynowy, iminowy, sulfhydrylowy, alkilotiolowy, arylotiolowy, tiokarboksylowy, sulfonowy, alkilosulfinylowy, sulfonianowy, sulfamoilo, sulfonamidowy, nitrowy, trifluorometylowy, cyjanowy, azydowy, heterocykliczny, alkiloarylowy lub cząsteczkę aromatyczną lub heteroaromatyczną. Cykloalkile mogą być dodatkowo podstawione, np. podstawnikami opisanymi powyżej. Cząsteczka alkiloarylo i aryloalkilo jest alkilem podstawionym przez aryl (np., fenylometylem (benzylem)). Określenie alkilowy obejmuje także łańcuchy boczne aminokwasów naturalnych i nienaturalnych. [0047] Określenie arylowy zawiera grupy, obejmujące grupy - i 6-członowe pojedynczych pierścieni aromatycznych, które mogą zawierać od zera do czterech heteroatomów. Na przykład, grupę benzenową, fenylową, pirolową, furanową, tiofenową, tiazolową, izotiazolową, imidazolową, triazolową, tetrazolową, pirazolową, oksazolową, izooksazolową, pirydynową, pirazynową, pirydiazynową i pirymidynową, itym podobne. Ponadto, określenie arylowy zawiera wielocykliczne grupy arylowe, np. tricykliczne, bicykliczne, np. naftalenową, benzoksazolową, benzodioksazolową, benzotiazolową, benzoimidiazolową, benzotiofenową, metylenodioksyfenylową, chinolinową, izochinolinową, naftyrydynową, indolową, benzofuranową, purynową, benzofuranowi, deazopurynową lub indo-

19 lizynową. Te grupy arylowe posiadające heteroatomy w strukturze pierścienia mogą być też nazywane jako aryloheterocykliczne, heterocykliczne, heteroarylowe albo heteroaromatyczne. Pierścień aromatyczny może być podstawiony w jednej lub wielu pozycjach pierścienia takimi podstawnikami jak opisano powyżej, jak na przykład, fluorowcowy, hydroksylowy, alkoksylowy, alkilokarbonyloksylowy, arylokarbonyloksylowy, alkoksykarbonyloksylowy, aryloksykarbonyloksylowy, karboksylowy, alkilokarbonylowy, alkiloaminokarbonylowy, aryloalkilowy, aminokarbonylowy, alkenyloaminokarbonylowy, alkilokarbonylowy, arylokarbonylowy, aryloalkilokarbonylowy, alkenylokarbonylowy, alkoksykarbonylowy, aminokarbonylowy, alkilotiokarbonylowy, fosforanowy, fosfonianowy, fosfinianowy, cyjanowy, aminowy (zawierający alkiloaminowy, dialkiloaminowy, aryloaminowy, diaryloaminowy i alkiloaryloaminowy), acyloaminowy (zawierający alkilokarbonyloaminowy, arylokarbonyloaminowy, karbamoilowy i ureidowy) amidynowy, iminowy, sulfhydrylowy, alkilotiolowy, arylotiolowy, tiokarboksylowy, sulfonowy, alkilosulfinylowy, sulfonianowy, sulfamoilo, sulfonamidowy, nitrowy, trifluorometylowy, cyjanowy, azydowy, heterocykliczny, alkiloarylowy, lub ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne. Grupy arylowe mogą być też połączone lub mogą tworzyć mostek z pierścieniem alicyklicznym lub heterocyklicznym, które nie są aromatyczne tak, żeby tworzyć formę policykliczną (np. tetralinę). [0048] Określenie alkenyl obejmuje analogi względem długości nienasyconych grup alifatycznych i możliwe podstawniki opisanych powyżej alkili, ale które zawierają co najmniej jedno podwójne wiązanie. [0049] Przykładowo, określenie alkenyl obejmuje grupy alkenylowe o prostych łańcuchach (np. grupa etylenylowa, propenylowa, butenylowa, pentenylowa, heksenylowa, heptenylowa, oktenylowa, nonenylowa, decenylowa, itd.), grupy alkenylowe o rozgałęzionych łańcuchach, grupy cykloalkenylowe

20 (alicykliczne)(cyklopropenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl), grupy cykloalkenylowe podstawione alkilem lub alkenylem i grupy alkenylowe podstawione cykloalkilem i cykloalkenylem. Określenie alkenyl obejmuje nastepnie grupy alkenylowe, które zawierają atomy tlenu, azotu, siarki, fosforu, zastępujące w szkielecie węglowodorowym jeden lub więcej atomów węgla. W pewnej postaci wynalazku prosty łańcuch lub rozgałęziony łańcuch alkenylowy posiada w jego szkielecie 6 lub mniej atomów węgla (np, C 2- C dla łańcucha prostego, C 3 -C 6 dla łańcucha rozgałęzionego). Podobnie grupy cykloalkenylowe mogą w swojej strukturze pierścieniowej posiadać od 3-8 atomów węgla, a jeszcze korzystniej, jeśli posiadają lub 6 atomów węgla. Określenie C 2 -C 6 obejmuje grupy alkenylowe zawierające 2 do 6 atomów węgla. [000] Ponadto, określenie alkenyl obejmuje zarówno niepodstawione alkenyle jak i podstawione alkenyle, z których ostatnie odnoszą się do ugrupowań alkenylu mających podstawniki zastępujące w szkielecie węglowodorowym wodór przy jednym lub większej liczbie atomów węgla. Takie podstawniki mogą obejmować, na przykład: grupy alkilowe, grupy alkenylowe, atomy fluorowca, grupę hydroksylową, grupę alkilokarbonyloksylową, grupę arylokarbonyloksylową, grupę alkoksykarbonyloksylową, grupę aryloksykarbonyloksylową, grupę karboksylową, grupę alkilokarbonylową, grupę arylokarbonylową, grupę alkoksykarbonylową, grupę aminokarbonylową, grupę alkiloaminokarbonylową, grupę dialkiloaminokarbonylową, grupę alkilotiokarbonylową, grupę alkoksylową, grupę fosforanową, grupę fosfonianową, grupę fosfinianową, grupę cyjanową, grupę aminową (obejmującą grupę alkiloaminową, dialkiloaminową, aryloaminową, diaryloaminową i alkiloaryloaminową), grupę acyloaminową (obejmującą grupę alkilokarbonyloaminową, grupę arylokarbonyloaminową, grupę karbamoilową i grupę ureidową) grupę amidynową, grupę

21 21 1 iminową, grupę sulfhydrylową, grupę alkilotiolową, grupę arylotiolową, grupę tiokarboksylową, grupę sulfonową, grupę alkilosulfinylową, grupę sulfonianową, grupę sulfamoilo, grupę sulfonamidową, grupę nitrową, grupę trifluorometylową, grupę cyjanową, grupę azydową, grupę heterocykliczną, grupę alkiloarylową, ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne. [001] Określenie alkinyl obejmuje analogi względem długości nienasyconych grup alifatycznych i możliwe podstawniki opisanych powyżej alkili, ale które zawierają co najmniej jedno potrójne wiązanie. [002] Na przykład, określenie alkinyl obejmuje grupy alkinylowe o prostych łańcuchach (np. etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl, heptynyl, oktynyl, nonynyl, decynyl, itd.), grupy alkinylowe o rozgałęzionych łańcuchach, i grupy alkinylowe podstawione grupą cykloalkilową lub cykloalkenylową. Określenie alkinyl zawiera następnie grupy alkinylowe, które zawierają atomy tlenu, azotu, siarki lub fosforu, zastępujące w szkielecie węglowodorowym jeden lub więcej atomów węgla. W pewnych postaciach wynalazku prosty łańcuch lub rozgałęziony łańcuch alkinylowy posiada w jego szkielecie 6 lub mniej atomów węgla (np. C 2- C 6 dla łańcucha prostego, C 3 -C 6 dla łańcucha rozgałęzionego). Określenie C 2 -C obejmuje grupy alkinylowe zawierające 2 do 6 atomów węgla. [003] Ponadto, określenie alkinyl obejmuje zarówno niepodstawione alkinyle jak i podstawione alkinyle, z których ostatnie odnoszą się do ugrupowań alkinylu mających podstawniki zastępujące w szkielecie węglowodorowym wodór przy jednym lub wielu atomach węgla. Takie podstawniki mogą obejmować, na przykład: grupy alkilowe, grupy alkinylowe, atomy fluorowca, grupę hydroksylową, alkilokarbonyloksylową, arylokarbonyloksylową, alkoksykarbonyloksylową, aryloksykarbonyloksylową, karboksylową, alkilokarbonylową, arylokarbonylową, alkoksykarbonylową, aminokarbonylową, alkiloaminokarbonylową, dialkiloaminokarbonylową, alkilotiokarbonylową, alkoksylową, fosforanową, fosfonianową fosfinia-

22 nową, cyjanową, aminową (obejmującą grupę alkiloaminową, dialkiloaminową, aryloaminową, diaryloaminową i alkiloaryloaminową), acyloaminową (obejmującą grupę alkilokarbonyloaminową, arylokarbonyloaminową, karbamoilową i ureidową) amidynową, iminową, sulfhydrylową, alkilotiolową, arylotiolową, tiokarboksylową, sulfonową, alkilosulfinylową, sulfonianową, sulfamoilową, sulfonamidową, nitrową, trifluorometylową, cyjanową, azydową, heterocykliczną, alkiloarylową, ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne. [004] Jak tutaj stosowano, o ile liczba atomów węgla nie jest określona inaczej niższy alkil oznacza grupę alkilową, jak zdefiniowano powyżej, ale posiadającą w swojej budowie szkieletowej jeden do pięciu atomów węgla. Niższy alkenyl i niższy alkinyl posiadają łańcuch o długości, na przykład 2- atomów węgla. [00] Określenie alkoksyl obejmuje podstawione i niepodstawione grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe związane kowalencyjnie z atomem tlenu. Przykłady grup alkoksylowych obejmują: grupę metoksylową, etoksylową, izopropyloksylową, propoksylową, butoksylową i pentoksylową. Przykłady podstawionych grup alkoksylowych obejmują fluorowcowane grupy alkoksylowe. Grupy alkoksylowe mogą być podstawione takimi grupami jak: alkenylowa, alkinylowa, atom fluorowca, grupa hydroksylowa, alkilokarbonyloksylowa, arylokarbonyloksylowa, alkoksykarbonyloksylowa, aryloksykarbonyloksylowa, karboksylowa, alkilokarbonylowa, arylokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, aminokarbonylowa, alkiloaminokarbonylowa, dialkiloaminokarbonylowa, alkilotiokarbonylowa, alkoksylowa, fosforanowa, fosfonianowa fosfinianowa, cyjanowa, aminowa (obejmując alkiloaminową, dialkiloaminową, aryloaminową, diaryloaminową i alkiloaryloaminową), acyloaminowa (obejmując alkilokarbonyloaminową, arylokarbonyloaminową, karbamoilową i ureidową) amidynowa, iminowa, sulfhydrylowa, alkilotiolowa, arylotiolowa, tiokarboksylowa, sulfonowa, alkilosulfinylowa,

23 sulfonianowa, sulfamylowa, sulfonamidowa, nitrowa, trifluorometylowa, cyjanowa, azydowa, heterocykliczna, alkiloarylowa lub ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne. Przykłady grup alkoksylowych podstawionych atomami fluorowca obejmują, ale nie są do nich ograniczone, grupę fluorometoksylową, difluorometoksylową, trifluorometoksylową, chlorometoksylową dichlorometoksylową trichlorometoksylową itd. [006] Określenie amina lub grupa aminowa obejmują związki, w których atom azotu jest kowalencyjnie związany z co najmniej jednym atomem węgla lub heteroatomem. Określenie grupa alkiloaminowa obejmuje grupy i związki, w których azot jest związany z co najmniej jedną dodatkową grupą alkilową. Określenie grupa dialkiloaminwa obejmuje grupy, w których atom azotu jest związany z co najmniej dwiema dodatkowymi grupami alkilowymi. Określenie grupa aryloaminwaa i grupa diaryloaminowa obejmuje grupy, w których azot jest związany odpowiednio, z co najmniej jedną lub dwiema grupami arylowymi. [007] Określenie amid lub aminokarbonyl obejmuje związki lub cząsteczki, które zawierają atom azotu, który jest związany z węglem grupy karbonylowej lub tiokarbonylowej. Określenie obejmuje grupy alkaminokarbonylową lub alkiloaminokarbonylową które zawierają grupy alkilową, alkenylową, arylową, lub alkinylową związane z grupą aminową związaną z grupą karbonylową. To obejmuje grupy aryloaminokarbonylowe, które zawierają cząsteczki grupy arylowej lub heteroarylowej związane grupą aminową, która jest związana z węglem grupy karbonylowej lub tiokarbonylowej. Określenia alkiloaminokarbonyl, alkenyloaminokarbonyl, alkinyloaminokarbonyl aryloaminokarbonyl, grupa alkilokarbonyloaminowa grupa alkenylokarbonyloaminowa grupa alkinylokarbonyloaminowa i grupa arylokarbonyloaminowa są włączone w określenie amid. Amidy zawierają również grupy mocznikowe

24 24 1 (aminokarbonyloaminowe) i karbaminiany (grupy oksykarbonyloaminowe). [008] Określenie grupa hydroksylowa, hydroksyl obejmuje gzupy z -OH lub -O -. [009] Określenie atom fluorowca obejmuje fluor, brom, chlor, jod itd. Ogólnie, określenie perfluoroowcowany odnosi się do cząsteczki, w której wszystkie wodory są zastąpione atomami fluorowca. [0060] Określenie heteroatom obejmuje każdy atom oprócz wegla i wodoru. Preferowanymi heteroatomami są azot, tlen, siarka i fosfor. [0061] Określenie cykliczny obejmuje nasycone lub nienasycone, aromatyczne lub niearomatyczne cząsteczki pierścieniowe. Przykłady nasyconych cyklicznych cząsteczek obejmują cząsteczki piperydyny, piperazyny, morfoliny, cykloheksylu, cyklobutylu, cyklopentylu, itd. 2 3 Zilustrowanie wynalazku: Przykład 1: Wytwarzanie implantu [0062] Implanty są produkowane przez odlew z rozpuszczalnika i formowanie kompresyjne. Cztery polimery, 0% polilaktyd (PLA), 8% polilaktyd z 1% poliglikolu (8:1 PLGA), 6% polilaktyd z 3% poliglikolu (6:3 PLGA) oraz 0% polilaktyd z 0% poliglikolidu (0:0 PLGA) są obecne albo pojedynczo albo w układzie łączonym z uwalnianiem w okresie 1 do -ciu miesięcy. Każdy kopolimer ma charakterystyczny okres degradacji, który jest określony stosunkiem laktydu do glikolidu i masą cząsteczkową powstałej wytworzonej cząsteczki. Do badania, in vivo, na myszach stosowany jest dodatkowy polimer polikaprolakton (PCL) i/lub polilaktyd (PLA). Poszczególne polimery i ropinirol są rozpuszczane w DMF (dimetyloformamidzie) lub DMSO (dimetylosulfotlenku) i stosowana jest metoda rozpuszczalnikowa podczas mieszania w temperaturze C, a następnie przeprowadzane jest dalsze odparowanie aż przez 14 dni. Rozpusczalnikowy materiał lany

25 2 jest formowany w temperaturze 80 C i przy 00 psi (gęstość ,1 ± 0, gramów/cm 3 ). Przykład 2: Badanie in vitro [0063] Poszczególne implanty są umieszczane w 0, do 1,0 litrze stale poruszanego roztworu soli fizjologicznej zbuforowanej fosforanem (PBS), ph 7,4, w temperaturze 37 C. Ilość ropinirolu mierzono w spektrometrze UV, HPLC/UV lub GCMS. Każde badanie obejmowało kontrole negatywne z implantami wykonanymi tylko z polimeru oraz do oceny stabilności ropinirolu w roztworze, w czasie, stosowano standard zawierający 0 ng/ml ropinirolu. Stosując tę samą procedurę badanie było powtarzane także w ph 2,0 do 6,4. Przykład 3: Badanie in vitro [0064] Implant ze 0% PLA oceniano przez umieszczenie na płytach wytrząsarki implantu w czystych butelkach ze szkła oranżowego zawierających PBS, ph 7,0, w temperaturze 37 C. Wszystkie próbki implantu były oznakowane tak, że całkowite uwalnianie leku (w przybliżeniu lub mg zależnie od próbki) pozostawało poniżej limitu rozpuszczalności, żeby zachować dostępność farmaceutyczną (np. - mg/0 ml = 0,0-0, mg/ml = mniej niż 1%-owa rozpuszczalność ropinirolu w środowisku wodnym). Przez trzy tygodnie próbki usuwano codziennie (M-F), następnie trzy razy w tygodniu (MWF). Wszystkie zestawy badań były przeprowadzane w 96-cio dołkowych płytkach i zawierały roztwór kontroli pozytywnej, kontrolę negatywną zawierającą dobrany polimer i dołek z solą jako ślepą próbą. Badania były przeprowadzane równolegle z krzywą standardową w każdym punkcie próbki, stosując program kwantyfikacji producentów spektrofotometrów UV. Dane przedstawiono graficznie dla stężenia w 0 ml roztworu tak, że % implantów ważących dokładnie 0 mg ( mg API) mogło osiągnąć teoretyczne maksimum stężenia wynoszące 0,0 mg/ml. Figura 1 jest wykresem, który przedstawia wzory uwalniania implantu zawierającego 40% ropinirolu/60% PLA z powłoką zawierającą 8:1 PLGA (+) i 0 PLA (X).

26 Stwierdzono, że implanty PLA z powłoką PLA uwalniały w przybliżeniu 3% leku na dzień. To odpowiada dostarczaniu w okresie w przybliżeniu 1 miesiąca, bez wyraźnego impulsu w okresie początkowym. Figura 2 jest wykresem, który przedstawia wzory uwalniania 40% ropinirolu z % PCL-L (PCL o niskiej masie cząsteczkowej) i % PCL-M (PCL o średniej masie cząsteczkowej). Na tym wykresie przedstawiony jest również wpływ przemywania w celu usunięcia przed badaniem albo powierzchniowego ropinirolu albo powłoki zawierającej albo PCL-M lub PGLA. Implanty wytwarzano stosując opisane powyżej sposoby i stosowano procedury topienia przez mieszanie, żeby wprowadzić lek o zawartości substancji wynoszącej 40% z mieszaniną PCL-M i PCL-L. [006] Stwierdzono, że zarówno powłoka PLGA jak i PCL-M skutecznie opóźniały początkowy impuls uwolniania leku i powodowały, że z implantu podawany był preparat w ilości albo 3% na dzień przez 9- miesiecy (powłoka PCL-M) albo w ilości 0,4% na dzień przez 6 miesięcy (powłoka PLGA) Przykład 4: Badanie gryzoni in vivo [0066] Implanty badano również na myszach (n=16). Zwierzęta utrzymywano w cyklu 12:12 światło:ciemność, ze wszystkimi badaniami i procedurami wykonywanymi w cyklu dziennym. [0067] Myszy usypiano % izofuranem i utrzymywano je w stanie anastezji 1% izofouranem. Wykonywano 0,1 do 1 cm nacięcie w skórze w grzbietowej części zwierzęcia i implant umieszczano pomiędzy skórą właściwą a mięśniami. Usuwanie implantu wykonywano w identycznych warunkach usypiania i nacięcia, a następnie implant usuwano. [0068] Oceniano aktywność biologiczną implantów u myszy. Do oceny wpływu implantów na poruszanie, myszy otrzymywały implanty wykonane z 8:1 PLGA, 6:3 PLGA, 0:0 PLGA lub z samym PCL lub z ropinirolem o zawartości pomiędzy 3% i 4%. Po w przybliżeniu dwóch, czterech, sześciu, ośmiu, dziesieciu

27 27 i dwunastu tygodniach od implantacji, w czasie ponad trzydziestu minut, oceniano całkowitą pokonywaną odległość. Implanty były usuwane albo po 6 względnie po 12 tygodniach i zwierzeta uśmiercano, żeby ocenić poziom w surowicy. ODPOWIEDNIKI [0069] Osoby wykwalifikowane w dziedzinie rozpoznają, lub będą mogły ustalić stosując co najwyżej przez doświadczenia rutynowe, wiele alternatywnych postaci wynalazku do opisanych tutaj specyficznych procedur. Takie alternatywne postacie wynalazku są rozważane, żeby mieściły się w zakresie niniejszego wynalazku określonym następującymi zastrzeżeniami. Zastrzeżenia patentowe Biodegradowalny implant do stosowania w leczeniu pacjenta z zaburzeniem związanym z dopaminą, gdzie wspomniany implant zawiera biokompatybilny i/lub biodegradowalny polimer i skuteczną ilość związku modulującego dopaminę, gdzie wspomniany związek modulujący dopaminę jest agonistą dopaminy wybranym z grupy składającej się z: apomorfiny, lizurydu, pergolidu, bromokryptyny, pramipeksolu, rotygotyny, dokarpaminy, tergurydu, kabergoliny, lewodopy, sferaminy, romergoliny, karmoksyrolu, zelandopamu, sumanirolu, sibenadetu, związku 4-alkiloamino-2(3H)-indolonu, związku o wzorze (I), ropinirolu, i ich połączeń, gdzie wspomniany związek o wzorze (I) oznacza w którym

28 R oznacza grupę aminową, alkiloaminową, di-alkiloaminową, alkenyloaminową, dialkenyloaminową, N-alkilo-N-alkenyloaminową, benzyloaminową, dibenzyloaminową, aryloalkiloaminową lub diaryloalkiloaminową; każdy R 1, R 2 i R 3 niezależnie oznacza wodór lub grupę alkilowym, a n oznacza 1, 2 lub 3; i jego farmaceutycznie dopuszczlne sole, przy czym wspomniany implant zawiera powłokę hydrofobową, a wspomniany stan związany z dopaminą oznacza chorobę Parkinsona, zaburzenie związane z deficytem uwagi (ADD), zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi (ADHD), autyzm, całościowe zaburzenie rozwoju (PDD), zespół Aspergera, parkinsonizm wywołany toksynami, parkinsonizm wywołany chorobą, dysfunkcję erekcji, zespół niespokojnych nóg lub hiperprolaktynemię. 2. Implant według zastrz. 1, w którym wspomniany związek modulujący dopaminę znajduje się w implancie w stężeniu w zakresie od % do 0%. 3. Implant według dowolnego zastrz. 1-2, w którym wspomniany biokompatybilny i/lub bipodegradowalny polimer jest załadowany. 4. Implant według dowolnego zastrz. 1-3, w którym wspomniany implant zawiera jedną lub więcej sekcji, dwie lub więcej sekcji, ewentualnie, w którym wspomniane sekcje mają różne tempo degradacji i ewentualnie, w którym wspomniana sekcja jest usuwalna.. Implant według dowolnego zastrz. 1-4, który jest do leczenia co najmniej jednego objawu choroby Parkinsona. 6. Implant według dowolnego zastrz. 1-, w którym wspomniana hydrofobowa powłoka jest PLA. 7. Biodegradowalny implant zawierający związek modulujący dopaminę i biodegradowalny polimer, w którym wspomniany związek modulujący dopaminę jest agonistą dopaminy wybranym z grupy składającej się z apomorfiny, lizurydu, pergolidu, bromokryptyny, pramipeksolu, rotygotyny, dokarpaminy, tergu-