(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 471/04 ( ) C07D 487/04 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2012/46 EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Pochodne 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pirydo[2,3-d]pirymidyny i związki pokrewne do leczenia nowotworu (30) Pierwszeństwo: JP JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/12 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/03 (73) Uprawniony z patentu: Japan Tobacco, Inc., Tokyo, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 HISASHI KAWASAKI, Takatsuki, JP HIROYUKI ABE, Takatsuki, JP KAZUHIDE HAYAKAWA, Takatsuki, JP TETSUYA IIDA, Takatsuki, JP SHINICHI KIKUCHI, Takatsuki, JP TAKAYUKI YAMAGUCHI, Takatsuki, JP TOYOMICHI NANAYAMA, Takatsuki, JP HIRONORI KURACHI, Takatsuki, JP MASAHIRO TAMARU, Takatsuki, JP YOSHIKAZU HORI, Takatsuki, JP MITSURU TAKAHASHI, Takatsuki, JP TAKAYUKI YOSHIDA, Yokohama, JP TOSHIYUKI SAKAI, Kyoto, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Leokadia Płotczyk POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków pirymidynowych lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które są użyteczne jako środki do profilaktyki lub leczenia chorób spowodowanych przez niepożądaną proliferację komórek, w szczególności jako środki przeciwnowotworowe. Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy nowego zastosowania pewnego rodzaju związku pirymidynowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako środka do profilaktyki lub leczenia choroby spowodowanej przez niepożądaną proliferację komórek, w szczególności jako środka przeciwnowotworowego. W szczególności, niniejszy wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego związek pirymidynowy wykazujący działanie indukujące białko p15 i/lub działanie indukujące białko p27 i/lub działanie inhibitujące MEK, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. [0002] "Cykl komórkowy" oznacza cykl, w którym jednym cyklem jest okres podziału komórki do ponownego podziału i ten cykl jest również określany jako cykl podziału komórki. [0003] Cykl komórkowy obejmuje cztery fazy w określonej kolejności. Są nimi faza przygotowania do replikacji DNA (faza G1), faza replikacji DNA (faza S), faza przygotowania do podziału (faza G2) i faza podziału (faza M) i są one regulowane przez wiele czynników. Spośród nich, dla regulacji cyklu komórkowego, kluczowa jest aktywność kinazowa kompleksu cyklina/kinaza cyklinozależna (CDK). [0004] Jako białko, które inhibituje aktywność kinazową znane jest białko inhibitujące CDK. Białkami inhibitującymi CDK komórek ssaków są rodziny p21 i p16, które obie uważa się za czynniki negatywnie regulujące postęp cyklu komórkowego i odpowiedzialne za różnicowanie komórek, apoptozę i naprawę uszkodzenia DNA spowodowanego napromieniowaniem rentgenowskim, i itp. Obecnie p21, p27 i p57 zostały określone jako rodzina p21, a p16, p15, p18 i p19 zostały określone jako rodzina p16. [0005] Gdy te białka inhibitujące CDK ulegają wysokiej ekspresji w komórce, proliferacja komórki jest zatrzymana w fazie G1. [0006] Rodzina p21 wykazuje aktywność inhibitującą wobec względnie szerokiego zakresu i wielu kompleksów cyklina/cdk. Na przykład może być wymieniony kompleks cyklina E/CDK 2, który jest ważnym kompleksem cyklina/cdk od fazy G1 do fazy przejściowej G1/S, cyklina B/Cdc2, który jest ważny dla fazy M i tym podobne. Rodzina p16 jest specyficznym czynnikiem inhibitującym wobec kompleksów cyklina D/CDK 4 i

3 3 cyklina D/CDK 6, które są jednymi z kompleksów cyklina/cdk w fazie G1 i uważa się że powoduje ona dysocjację kompleksu cyklina/cdk przez wiązanie odpowiednio z CDK 4 i CDK 6. [0007] Na podstawie badań materiałów klinicznych raka przełyku, raka trzustki, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka skóry i tym podobnych, stwierdzono bardzo częste występowanie genetycznych nieprawidłowości p16 i wykazano częste występowanie nowotworu u myszy pozbawionych p16 (ang. p16 knock out) i dlatego wypróbowano kliniczne zastosowanie induktora p16. [0008] W takiej sytuacji, białko p15 (aka:ink4b, określone także po prostu jako p15) odkryto jako rodzinę p16. W 1994, potwierdzono indukcję ekspresji p15 przez stymulowanie TGF-β w ludzkich keratynocytach (HaCaT) i p15 uznano za jeden z czynników negatywnie regulujących cykl komórkowy. Wiadomo, że indukowanie zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G1 w HaCaT przez TGF-β prowadzi do tłumienia proliferacji komórek (Letters to Nature, 15 września, 1994, vol. 371, str ). [0009] Chociaż inhibitor deacetylazy histonowej (HDAC) jest znany z zatrzymywania cykli komórkowych w fazie G1 lub fazie G2 w ludzkich komórkach nowotworowych, odkryto ostatnio, że trichostatyna A, która jest inhibitorem HDAC, indukuje gen p15 w ludzkich komórkach nowotworu okrężnicy (HCT116p21(-/-)), i indukcja p15 przez trichostatynę A jest zaangażowana w inhibitowanie proliferacji komórkowej komórek nowotworowych (FEBS Letters, 2003, vol. 554, str ). [0010] Wobec tego, oczekuje się, że związek, który indukuje p15 i/lub p27 będzie inhibitował proliferację komórkową komórek nowotworowych i tym podobnych. [0011] Tymczasem, widomo, że kinaza kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAP)/kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) (określana dalej jako MEK) jest zaangażowana w regulowanie proliferacji komórkowej jako kinaza, która pośredniczy w szlaku transdukcji sygnału Raf-MEK-ERK i rodzina Raf (B-Raf, C-Raf itd.) aktywuje rodzinę MEK (MEK-1, MEK-2, itd.) i rodzina MEK aktywuje rodzinę ERK (ERK-1 i ERK-2). [0012] Często obserwuje się aktywację szlaku transdukcji sygnału Raf-MEK-ERK w nowotworze, w szczególności w przypadku raka jelita grubego, raka trzustki, raka płuc, raka piersi i tym podobnego. [0013] Ponadto, ponieważ sygnały wytwarzane przez cząsteczki sygnalizacyjne, takie jak czynnik wzrostu, cytokina i tym podobne, dążą wspólnie do aktywacji MEK-ERK, uważa

4 4 się, że inhibitowanie tych funkcji skuteczniej tłumi transdukcję sygnału Raf-MEK-ERK niż hamowanie funkcji RTK, Ras, Raf i tym podobnych dalej w szlaku. [0014] Ponadto, w ostatnich latach stwierdzono również, że związek mający aktywność inhibitującą MEK niezwykle skutecznie indukuje hamowanie aktywności ERK1/2 i hamowanie proliferacji komórkowej (The Journal of Biological Chemistry, vol.276, nr 4, str , 2001) i oczekuje się, że związek ten będzie wykazywał działanie na chorobę spowodowaną przez niepożądaną proliferację komórkową, taką jak nowotwór i tym podobną. Ponadto, oczekuje się, że inhibitor MEK będzie inhibitował naciekanie i przerzuty komórek przez pobudzanie ekspresji metaloproteinazy macierzy (MMP) i CD44 i powstawanie naczyń przez pobudzanie ekspresji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). [0015] WO 02/03997 A1 opisuje analog nukleozydu purynowego obejmujący pirydo[2,3- d]pirymidynę lub pirymido[4,5-d]pirymidynę i dodatkowo ma ugrupowanie cukrowe, które jest ewentualnie zmodyfikowane w pozycji C2', C3', C4' i/lub C5'. W szczególności, rozważane związki obejmują również postacie proleków analogów nukleozydu purynowego i zarówno analogi nukleozydu purynowego jak i odpowiednie proleki są stosowane w zmniejszaniu wzrostu komórek nowotworowych. [0016] WO 03/ A1 ujawnia podstawione 2-aminopirydyny użyteczne w leczeniu zaburzeń proliferacji komórek. Związki są opisane jako silne inhibitory kinaz cyklinozależnych 4. [0017] WO 02/ A1 opisuje związek terapeutyczny obejmujący jego rozdzielone enancjomery, diastereomery, tautomery, sole i solwaty, mający następujący wzór: [0018] KHATTAB I IN. ujawniają reakcję zamykania pierścienia 5-hydroksypirydo[2,3- d]pirymidyno-2,4,7-trionów do benzo[b]pirymido[4,5-h]1,6-naftyrydyno-1,3,6-trionów (Journal für Praktische Chemie-Chemiker Zeitung, 1996, nr 2, vol. 338, str ). [0019] Ponadto, oczekuje się zastosowania do bólu przewlekłego (JP : WO 01/005393), zastosowania w chorobach lub objawach, w których pośredniczą neutrofile (JP : CA ), zastosowania w przypadku odrzucenia przeszczepu (JP : WO 00/35435), zastosowania w zapaleniu stawów (JP : WO

5 5 00/35436), zastosowania w astmie (JP : WO 00/40235), zastosowania w chorobach wirusowych (JP : WO 00/40237), zastosowania w chorobach spowodowanych przez deformację lub uszkodzenie tkanki chrzęstnej (W02002/087620: US 2004/138285), zastosowanie w zespole Peutza-Jeghersa (WO02/006520). [0020] Jednakże, dotychczas nie odkryto takiego środka farmaceutycznego. [0021] Jako już dostępny handlowo środek przeciwnowotworowy znany jest następujący związek (Gefitynib) i tym podobne (Iressa, opakowanie 250 tabletek). [0022] JP-A (rodzina patentowa: WO2002/006213) opisuje następujący związek i tym podobne jako związki mające aktywność przeciwnowotworową. Ponadto, opisana jest aktywność inhibitująca MEK tych związków (JP-A , str , przykład 39, przykład 241). [0023] Poniżej opisane są znane związki stosunkowo podobne do środków farmaceutycznych według niniejszego wynalazku. [0024] W publikacjach wydanych w roku 1991, ujawniono badania aktywności przeciwnowotworowej pochodnej pirydo[2,3-d]pirymidyny i opisano na przykład, że niektóre z następujących związków i tym podobnych, mają aktywność inhibitującą komórki mięsaka, komórki białaczki (Khimiia geterotsiklicheskikh soedinenii, 1991, nr 5, str (angielskie tłumaczenie, str. 542, wiersze 4-7; str. 538, związek IIIa)). [0025] W publikacjach wydanych w roku 1973, ujawnione są nowe sposoby syntezy następującego związku i tym podobnych i opisana jest aktywność przeciwnowotworowa

6 6 pochodnej pirydo[2,3-d]pirymidyny (Chem. Pharm. Bull., 1973, nr 21, vol. 9, str (str. 2015, rozdział 2, związek VIII)). [0026] Jednakże, w tych pozycjach literaturowych, związek według niniejszego wynalazku nie jest ujawniony, ani nie ma opisu sugerującego taki związek. [0027] Ponadto, WO2002/ ujawnia następujący związek i tym podobne związki (W02002/094824, str. 55, przykład 9) jako środek terapeutyczny mający działanie regulujące cytokiny w chorobach immunologicznych, zapalnych lub alergicznych. [0028] W publikacjach wydanych w roku 1996, ujawnione są sposoby syntezy następującego związku i podobnych związków (Journal fur Praktische Chemie, 1996, vol. 338, str (str. 154, tabela 1, związek 8f)). [0029] W publikacjach wydanych w roku 1986, ujawnione są sposoby syntezy następującego związku i podobnych związków jako syntetycznego związku pośredniego do wytwarzania analogu aminopteryny mającego aktywność przeciwnowotworową (Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol. 29, nr 5, str (str. 709 abstrakt; str. 712, tabela 1, związek 9b)).

7 7 [0030] Jednakże, ta pozycja literaturowa nie zawiera opisu dotyczącego zastosowania tych związków jako środków przeciwnowotworowych, nie ujawniono związku według niniejszego wynalazku i nie ma w niej opisu sugerującego taki związek. [0031] Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie środka farmaceutycznego zawierającego związek pirymidynowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, wykazujący działanie inhibitujące niepożądaną proliferację komórkową, w szczególności działanie przeciwnowotworowe. [0032] Niniejsi wynalazcy przeprowadzili intensywne badania w celu znalezienia związku wykazującego takie działanie i ukończyli niniejszy wynalazek. [0033] W szczególności, niniejszy wynalazek jest określony w załączonych zastrzeżeniach. [0034] Definicje każdego podstawnika i każdego ugrupowania stosowanego w niniejszym opisie są następujące. [0035] X 1 i X 2 są takie same lub różne i każdy oznacza atom węgla lub atom azotu, ugrupowanie oznacza korzystnie i w szczególności korzystnie

8 8 [0036] "Atom halogenu" oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu, który korzystnie oznacza atom fluoru, atom chloru lub atom bromu dla 1) grupy A i 1) grupy C, korzystniej atom fluoru dla 1) grupy A, korzystniej atom fluoru lub atom bromu dla 1) grupy C i korzystniej atom fluoru lub atom jodu dla 1) grupy B. [0037] "Grupa C 1-6 alkilowa" oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mającą od 1 do 6 atomów węgla i konkretnie może być wymieniona grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa 2,2- dimetylopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tertbutylowa, grupa pentylowa, grupa heksylowa i tym podobna. [0038] Jako R 1, R 1', R 2, R 2' i R 6, korzystna jest grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa 2,2-dimetylopropylowa, grupa butylowa i grupa izobutylowa, bardziej korzystna jest grupa metylowa i grupa etylowa, a szczególnie korzystna jest grupa metylowa. Jako R 3, R 4 i R 5, korzystna jest grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa i grupa izobutylowa, a korzystniejsza jest grupa metylowa. [0039] "Grupa C 1-4 alkilowa" oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mającą od 1 do 4 atomów węgla i konkretnie może być wymieniona grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa i tym podobna. [0040] Jako 4) grupy A i 3) grupy C, korzystna jest grupa metylowa i grupa etylowa, a korzystniejsza jest grupa metylowa. Jako R A1, R A2, R A3, R A4, R A5, R A6, R A7, R A8 i R A9, korzystna jest grupa metylowa, grupa etylowa i grupa butylowa, a korzystniejsza jest grupa metylowa. Jako R B1 do R B31, korzystna jest grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa i grupa butylowa, a korzystniejsza jest grupa metylowa, grupa etylowa i grupa propylowa. Jako R C1, R C2, R C3, R C4 i R C5, korzystna jest grupa metylowa i grupa etylowa, a grupa metylowa jest korzystniejsza. [0041] "Grupa C 1-8 alkilowa" oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mającą od 1 do 8 atomów węgla i konkretnie może być wymieniona grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa 1-etylo-1- propylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa,

9 9 grupa 3-metylobutylowa, grupa 1-propylo-1-butylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa heksylowa, grupa heptylowa, grupa oktylowa i tym podobna. [0042] Jako 2) grupy B, korzystna jest grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopentylowa, grupa 1-etylo-1-propylowa, grupa 3-metylobutylowa i grupa 1- propylo-1-butylowa, a korzystniejsza jest grupa metylowa i grupa etylowa. [0043] "Grupa C 2-6 alkenylowa" oznacza grupę alkenylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mającą od 2 do 6 atomów węgla i konkretnie może być wymieniona grupa winylowa, grupa 1-propenylowa, grupa 2-propenylowa, grupa izopropenylowa, grupa 1- butenylowa, grupa 2-butenylowa, grupa 3-butenylowa, grupa 1-metylo-1-propenylowa, grupa 1-metylo-2-propenylowa, grupa 2-metylo-2-propenylowa, grupa 1-etylowinylowa, grupa 1-pentenylowa, grupa 2-pentenylowa, grupa 3-pentenylowa, grupa 4-pentenylowa, grupa 1,2-dimetylo-1-propenylowa, grupa 1,2-dimetylo-2-propenylowa, grupa 1-etylo-1- propenylowa, grupa 1-etylo-2-propenylowa, grupa 1-metylo-1-butenylowa, grupa 1- metylo-2-butenylowa, grupa 2-metylo-1-butenylowa, grupa 1-izopropylowinylowa, grupa 2,4-pentadienylowa, grupa 1-heksenylowa, grupa 2-heksenylowa, grupa 3-heksenylowa, grupa 4-heksenylowa, grupa 5-heksenylowa, grupa 2,4-heksadienylowa, grupa 1-metylo- 1-pentenylowa i tym podobna. [0044] Jako R 1, R 1', R 2, R 2', R 3, R 4, R 5 i R 6, korzystna jest grupa winylowa, grupa 1- propenylowa i grupa 2-propenylowa, a korzystniejsza jest grupa 2-propenylowa. [0045] "Grupa C 2-4 alkenylowa" oznacza grupę alkenylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mającą od 2 do 4 atomów węgla i konkretnie może być wymieniona grupa winylowa, grupa 1-propenylowa, grupa 2-propenylowa, grupa izopropenylowa, grupa 1- butenylowa, grupa 2-butenylowa, grupa 3-butenylowa, grupa 1-metylo-1-propenylowa, grupa 1-metylo-2-propenylowa, grupa 2-metylo-2-propenylowa, grupa 1-etylowinylowa i tym podobna. [0046] Jako 5) grupy B, korzystna jest grupa winylowa i grupa 1-propenylowa, a korzystniejsza jest grupa winylowa. [0047] "Grupa C 2-4 alkinylowa" oznacza grupę alkinylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mająca od 2 do 4 atomów węgla i konkretnie może być wymieniona grupa etynylowa, grupa 1-propynylowa, grupa 2-propynylowa, grupa izopropynylowa, grupa 1- butynylowa, grupa 2-butynylowa, grupa 3-butynylowa, grupa 1-metylo-1-propynylowa, grupa 1-metylo-2-propynylowa, grupa 2-metylo-2-propynylowa, grupa 1-etyloetynylowa i tym podobna.

10 10 [0048] Jako 6) grupy B, korzystna jest grupa etynylowa, grupa 1-propynylowa i grupa 1- butynylowa, a korzystniejsza jest grupa etynylowa. [0049] "Grupa C 1-4 alkilenowa" ewentualnie utworzona przez R 2 w połączeniu z R 3 i "grupa C 1-4 alkilenowa" ewentualnie utworzona przez R 4 w połączeniu z R 5 oznacza grupę alkilenową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mającą od 1 do 4 atomów węgla i konkretnie może być wymieniona grupa metylenowa, grupa etylenowa, grupa trimetylenowa, grupa 2-metylotrimetylenowa, grupa tetrametylenowa i tym podobna. [0050] "Grupa C 1-4 alkilenowa" ewentualnie utworzona przez R 2 w połączeniu z R 3 oznacza korzystnie grupę metylenową, grupę etylenową lub grupę trimetylenową, a korzystniej grupę trimetylenową. [0051] "Grupa C 1-4 alkilenowa" ewentualnie utworzona przez R 4 w połączeniu z R 5 oznacza korzystnie grupę metylenową, grupę etylenową lub grupę trimetylenową, a korzystniej grupę etylenową. [0052] Jako m, korzystne jest 0 lub liczba całkowita 1 lub 2, korzystniej 0. [0053] "Pierścieniowa grupa C 3-12 węglowa" oznacza nasyconą lub nienasyconą cykliczną grupę węglowodorową mającą od 3 do 12 atomów węgla, która oznacza grupę fenylową, grupę naftylową, grupę C 3-8 cykloalkilową lub skondensowaną grupę pierścieniową utworzoną z C 3-8 cykloalkilu i benzenu. [0054] "Grupa C 3-8 cykloalkilowa" oznacza nasyconą, cykliczną grupę węglowodorową mającą od 3 do 8 atomów węgla i konkretnie może być wymieniona grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa, grupa cykloheksylowa, grupa cykloheptylowa, grupa cyklooktylowa, grupa norbornanylowa i tym podobna, a korzystnie grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa lub grupa cykloheksylowa. [0055] Jako "skondensowana grupa pierścieniowa utworzona z grupy C 3-8 cykloalkilowej i benzenu", konkretnie może być wymieniona grupa indanylowa, grupa 1,2,3,4- tetrahydronaftylowa (grupa 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylowa, grupa 5,6,7,8-tetrahydro-2- naftylowa, itd.) i tym podobna, przy czym korzystna jest grupa indanylowa, grupa 1,2,3,4- tetrahydronaftylowa i tym podobna, a korzystniejsza jest grupa indanylowa. [0056] Jako R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 i R 6, korzystna jest grupa fenylowa, grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa i grupa cykloheksylowa, a korzystniejsza jest grupa fenylowa i grupa cyklopropylowa. Jako R 1, szczególnie korzystna jest grupa cyklopropylowa, a jako R 2 i R 6, szczególnie korzystna jest grupa fenylowa. Jako 11) grupy A, R A7, 22) grupy B, R B3, R B6 i R B16, korzystna jest grupa fenylowa, grupa

11 11 cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa i grupa cykloheksylowa, a korzystniejsza jest grupa fenylowa i grupa cyklopropylowa. [0057] "Grupa heterocykliczna" oznacza nasycony, monocykliczny pierścień lub nienasycony, monocykliczny pierścień mający 5 lub 6 atomów tworzących pierścień, który zawiera oprócz atomów węgla, 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu lub atom siarki, jako atomów tworzących pierścień, skondensowany pierścień z monocyklu i benzenu lub pierścień spiro tych monocykli lub skondensowanych pierścieni i powyżej wymienionego pierścienia C 3-12 węglowego, z których każdy może mieć od 1 do 4, korzystnie 1 lub 2 grupy okso. [0058] Jako "grupa heterocykliczna", która jest monocyklem o nasyconym pierścieniu, może być wymieniona grupa pirolidynylowa, grupa tetrahydrofurylowa, grupa tetrahydrotienylowa, grupa imidazolidynylowa, grupa 2-oksoimidazolidynylowa, grupa 2,4-dioksoimidazolidynylowa, grupa pirazolidynylowa, grupa 1,3-dioksolanylowa, grupa 1,3-oksatiolanylowa, grupa oksazolidynylowa, grupa 2-oksooksazolidynylowa, grupa tiazolidynylowa, grupa piperydynylowa, grupa piperazynylowa, grupa 2- oksopiperazynylowa, grupa tetrahydropiranylowa, grupa tetrahydrotiopiranylowa, grupa dioksanylowa, grupa morfolinylowa, grupa tiomorfolinylowa, grupa 2- oksopirolidynylowa, grupa 2-oksopiperydynylowa, grupa 4-oksopiperydynylowa, grupa 2,6-dioksopiperydynylowa, grupa tiadiazolidynylowa (na przykład grupa 1,1-diokso- 1,2,5-tiadiazolidyn-2-ylowa, itd.) i tym podobna. Korzystnie może być wymieniona grupa pirolidynylowa, grupa piperydynylowa, grupa piperazynylowa i grupa morfolinylowa. [0059] Jako "grupa heterocykliczna", która jest monocyklem o nienasyconym pierścieniu może być wymieniona grupa pirolilowa (na przykład grupa 2-pirolilowa, itd.), grupa furylowa, grupa tienylowa, grupa imidazolilowa (na przykład grupa 4-imidazolilowa, itd.), grupa 1,2-dihydro-2-oksoimidazolilowa, grupa pirazolilowa (na przykład grupa 5- pirazolilowa, itd.), grupa diazolilowa, grupa oksazolilowa, grupa izoksazolilowa, grupa tiazolilowa, grupa izotiazolilowa, grupa 1,2,4-triazolilowa, grupa 1,2,3-triazolilowa, grupa tetrazolilowa, grupa 1,3,4-oksadiazolilowa, grupa 1,2,4-oksadiazolilowa, grupa 1,3,4- tiadiazolilowa, grupa 1,2,4-tiadiazolilowa, grupa furazanylowa, grupa pirydylowa (na przykład grupa 3-pirydylowa, itd.), grupa pirymidynylowa, grupa 3,4-dihydro-4- oksopirymidynylowa, grupa pirydazynylowa, grupa pirazynylowa, grupa 1,3,5- triazynylowa, grupa imidazolinylowa (na przykład grupa 2-imidazolinylowa, itd.), grupa pirazolinylowa, grupa oksazolinylowa (grupa 2-oksazolinylowa, grupa 3-oksazolinylowa, grupa 4-oksazolinylowa), grupa izoksazolinylowa, grupa tiofenylowa, grupa

12 12 tiazolinylowa, grupa izotiazolinylowa, grupa piranylowa, grupa 2-oksopiranylowa, grupa 2-okso-2,5-dihydrofuranylowa, grupa 1,1-diokso-1H-izotiazolilowa i tym podobna. Korzystnie może być wymieniona grupa pirolilowa, grupa tienylowa, grupa imidazolilowa, grupa pirazolilowa, grupa oksazolilowa, grupa izooksazolilowa, grupa tiofenylowa, grupa tiazolilowa, grupa izotiazolilowa i grupa pirydylowa. [0060] Jako "grupa heterocykliczna" którą jest skondensowany pierścień monocyklu i pierścienia benzenowego, może być wymieniona grupa indolilowa (na przykład grupa 4- indolilowa, grupa 5-indolilowa, grupa 6-indolilowa, grupa 7-indolilowa, itd.), grupa izoindolilowa, grupa 1,3-dihydro-1,3-dioksoizoindolilowa i grupa benzofuranylowa (na przykład grupa 4-benzofuranylowa, grupa 7-benzofuranylowa, itd.), grupa indazolilowa, grupa izobenzofuranylowa i grupa benzotiofenylowa (na przykład grupa 4- benzotiofenylowa, grupa 5-benzotiofenylowa, grupa 7-benzotiofenylowa, itd.), grupa benzoksazolilowa (na przykład grupa 4-benzoksazolilowa, grupa 7-benzoksazolilowa, itd.), grupa benzimidazolilowa (na przykład grupa 4-benzimidazolilowa, grupa 5- benzimidazolilowa, grupa 7-benzimidazolilowa, itd.), grupa benzotiazolilowa (na przykład grupa 4-benzotiazolilowa, grupa 7-benzotiazolilowa, itd.), grupa chinolilowa, grupa izochinolilowa, grupa 1,2-dihydro-2-oksochinolilowa, grupa chinazolinylowa, grupa chinoksalinylowa, grupa cynnolinylowa, grupa ftalazynylowa, grupa 2,3- dihydroindolilowa, grupa izoindolinylowa, grupa 1,2,3,4-tetrahydrochinolilowa, grupa 2- okso-1,2,3,4-tetrahydrochinolilowa, grupa benzo[1,3]dioksolilowa, grupa chromanylowa, grupa izochromanylowa,

13 13 i tym podobna. [0061] Jako pierścień spiro powyżej wymienionego monocyklu lub pierścienia skondensowanego i powyżej wymienionego pierścienia C 3-12 węglowego, mogą być wymienione na przykład grupy przedstawione następującymi wzorami. [0062] Korzystnie, jest to grupa skondensowanego pierścienia utworzona z monocyklicznego 5- lub 6-członowego heterocyklu i pierścienia benzenowego, którą specyficznie jest grupa indolilowa, grupa indazolilowa, grupa benzotiofenylowa, grupa benzimidazolilowa, grupa 2,3-dihydroindolilowa, grupa 1,2,3,4-tetrahydrochinolilowa, grupa benzo[1,3,]dioksolilowa i tym podobna. [0063] Jako R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 i R 6, korzystna jest grupa pirolidynylowa, grupa piperydynylowa, grupa piperazynylowa, grupa morfolinylowa, grupa pirydynylowa, grupa tiofenylowa, grupa tiazolilowa, grupa indolilowa, grupa indazolilowa, grupa benzotiofenylowa, grupa benzimidazolilowa, grupa 2,3-dihydroindolilowa, grupa 1,2,3,4- tetrahydrochinolilowa i grupa benzo[1,3]dioksolilowa, a grupa piperydynylowa, grupa pirydynylowa, grupa tiofenylowa, grupa tiazolilowa, grupa indolilowa, grupa indazolilowa, grupa benzotiofenylowa, grupa benzimidazolilowa, grupa 2,3- dihydroindolilowa, grupa 1,2,3,4-tetrahydrochinolilowa, grupa benzo[1,3]dioksolilowa są korzystniejsze. Jako 12) grupy A, R A7 i 23) grupy B, R B3, R B6, R B16 i R B17, korzystna jest grupa pirolidynylowa, grupa piperydynylowa, grupa piperazynylowa, grupa morfolinylowa, grupa pirydylowa i grupa oksazolinylowa, a korzystniejsza jest grupa pirolidynylowa, grupa piperydynylowa, grupa piperazynylowa i grupa morfolinylowa. [0064] "Grupa C 1-6 alkilowa" i grupa C 2-6 alkenylowa" dla R 1, R 2 i R 6, i R 3, R 4 i R 5 są ewentualnie podstawione przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy A. To znaczy, powyżej określona "grupa C 1-6 alkilowa" i "grupa C 2-6 alkenylowa" mogą być podstawione przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy A, i obejmują niepodstawioną "grupę C 1-6 alkilową" i niepodstawioną "grupę C 2-6 alkenylową". [0065] Każda z powyżej określonej "grupy C 1-8 alkilowej" dla poniżej określonego 4) grupy B, i powyżej określonej "grupy C 1-4 alkilowej" dla R B1 do R B31 jest ewentualnie

14 14 podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy A, które mogą być takie same lub różne. [0066] Każda z powyżej określonej "grupy C 2-4 alkenylowej" dla poniżej określonego 5) grupy B i powyżej określonej "grupy C 2-4 alkinylowej" dla 6) jest ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy A, takich samych lub różnych. [0067] "Grupa A" jest grupą składającą się z 1) powyżej określonego " atomu halogenu", 2) grupy nitrowej, 3) grupy cyjanowej, 4) powyżej określonej "grupy C 1-4 alkilowej", 5) "- OR A1 ", 6) "-SR A2 ", 7) "-NR A3 R A4 ", 8) "-COOR A5 ", 9) "-NR A6 COR A7 ", 10) "-NR A8 COOR A9 ", 11) powyżej określonej " pierścieniowej grupy C 3-12 węglowej" i 12) powyżej określonej " grupy heterocyklicznej ", w której R A1, R A2, R A3, R A4, R A5, R A6, R A8 i R A9 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub powyżej określoną grupę C 1-4 alkilową", R A7 oznacza powyżej określoną "grupę C 1-4 alkilową", powyżej określoną "pierścieniową grupę C 3-12 węglową" lub powyżej określoną "grupę heterocykliczną. [0068] Jako "-OR A1 ", może być specyficznie wymieniona grupa hydroksylowa, grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izopropyloksylowa, grupa tert-butoksylowa i tym podobna. [0069] Jako "-SR A2 ", konkretnie może być wymieniona grupa merkapto, grupa metylosulfanylowa, grupa etylosulfanylowa, grupa propylosulfanylowa, grupa izopropylosulfanylowa, grupa tert-butylosulfanylowa i tym podobna. [0070] Jako "-NR A3 R A4 ", konkretnie może być wymieniona grupa aminowa, grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa, grupa propyloaminowa, grupa izopropyloaminowa, grupa tert-butyloaminowa, grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa N- etylo-n-metyloaminowa, grupa N-metylo-N-propyloaminowa, grupa N-izopropylo-Nmetyloaminowa i tym podobna. [0071] Jako "-COOR A5 " konkretnie może być wymieniona grupa karboksylowa, grupa metoksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa, grupa propoksykarbonylowa, grupa izopropoksykarbonylowa, grupa tert-butoksykarbonylowa i tym podobna. [0072] Jako "-NR A6 COR A7 " konkretnie może być wymieniona grupa acetyloaminowa, grupa propionyloaminowa, grupa butyryloaminowa, grupa izobutyryloaminowa, grupa piwaloiloaminowa, grupa N-acetylo-N-metyloaminowa, grupa butylokarbonyloaminowa i tym podobna.

15 15 [0073] Jako "-NR A8 COOR A9 " konkretnie może być wymieniona grupa karboksyaminowa, grupa karboksymetyloaminowa, grupa karboksyetyloaminowa, grupa metoksykarbonyloaminowa, grupa metoksykarbonylometyloaminowa i tym podobna. [0074] Jako grupa A korzystnie może być wymieniony atom fluoru, atom chloru, atom bromu, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa hydroksylowa, grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa aminowa, grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa, grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa karboksyaminowa, grupa butylokarbonyloaminowa, grupa karboksylowa, grupa fenylowa, grupa 4-morfolinylowa, grupa 1-pirolidynylowa, grupa 1-piperydynylowa i grupa 1-piperazynylowa. [0075] Szczególnie korzystnie jako "grupa A", może być wymieniony atom fluoru, atom chloru, grupa metylowa, grupa hydroksylowa, grupa metoksylowa, grupa aminowa, grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa karboksyaminowa, grupa butylokarbonyloaminowa, grupa karboksylowa, grupa fenylowa, grupa 4-morfolinylowa, grupa 1-pirolidynylowa, grupa 1-piperydynylowa i grupa 1-piperazynylowa. [0076] Korzystna liczba podstawników wynosi 1, i podstawnik może być zastosowany w dowolnej pozycji która może być podstawiona. [0077] "Pierścieniowa grupa C 3-12 węglowa" i "grupa heterocykliczna" dla pierścienia Cy, i "pierścieniowa grupa C 3-12 węglowa" i "grupa heterocykliczna" dla R 3, R 4 lub R 5 jest ewentualnie podstawiona przez 1 do 5 podstawników wybranych z grupy B. To znaczy powyżej określona "pierścieniowa grupa C 3-12 węglowa" i "grupa heterocykliczna" może być podstawiona przez 1 do 5 podstawników wybranych z grupy B, i obejmuje niepostawioną "pierścieniową grupę C 3-12 węglową" i niepodstawioną "grupę heterocykliczną". [0078] "Grupa B" jest grupą składającą się z 1) powyżej określonego " atomu halogenu", 2) grupy nitrowej, 3) grupy cyjanowej, 4) powyżej określonej "grupy C 1-8 alkilowej", 5) powyżej określonej "grupy C 2-4 alkenylowej", 6) powyżej określonej "grupy C 2-4 alkinylowej", 7) "-OR B1 ", 8) "-SR B2 ", 9) "-NR B3 R B4 ", 10) -NR B5 COR B6 ", 11) "- NR B7 COOR B8 ", 12) "-NR B9 CONR B10 R B11 ", 13) "-NR B12 CONR B13 ORB 14", 14) "- NR B15 SO 2 R B16 ", 15) "-SO 2 -R B17 ", 16) "-SO 2 NR B18 R B19 ", 17) "-P(=O) (R B20 ) (R B21 )", 18) "- COOR B22 ", 19) "-CONR B23 R B24 ", 20) "-NR B25 SO 2 NR B26 R B27 ", 21) "- NR B28 SO 2 NR B29 CONR B30 R B31 ", 22) powyżej określonej "pierścieniowej grupy C 3-12 węglowej" i 23) powyżej określonej "grupy heterocyklicznej", w której R B1, R B2, R B4, R B5, R B7, R B8, R B9, R B10, R B11, R B12, R B13, R B14, R B15, R B18, R B19, R B22, R B23, R B24, R B25, R B26,

16 16 R B27, R B28, R B29, R B30 i R B31 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub powyżej określoną "grupę C 1-4 alkilową", każdy R B3 i R B6 oznacza atom wodoru, powyżej określoną "grupę C 1-4 alkilową", powyżej określoną "pierścieniową grupę C 3-12 węglową" lub powyżej określoną "grupę heterocykliczną", R B16 oznacza powyżej określoną "grupę C 1-4 alkilową", powyżej określoną "pierścieniową grupę C 3-12 węglową" lub powyżej określoną "grupę heterocykliczną", R B17 oznacza powyżej określoną "grupę C 1-4 alkilową" lub powyżej określoną "grupę heterocykliczną", i R B20 i R B21 są takie same lub różne i każdy oznacza powyżej określoną "grupę C 1-4 alkilową". [0079] Jako "-OR B1 ", konkretnie może być wymieniona grupa hydroksylowa, grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izopropyloksylowa, grupa tert-butoksylowa i tym podobna. [0080] Jako "-SR B2 ", konkretnie może być wymieniona grupa merkapto, grupa metylosulfanylowa, grupa etylosulfanylowa, grupa propylosulfanylowa, grupa izopropylosulfanylowa, grupa tert-butylosulfanylowa i tym podobna. [0081] Jako "-NR B3 R B4 ", konkretnie może być wymieniona grupa aminowa, grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa, grupa 2-aminoetyloaminowa, grupa propyloaminowa, grupa izopropyloaminowa, grupa tert-butyloaminowa, grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa N-etylo-N-metyloaminowa, grupa N- metylo-n-propyloaminowa, grupa N-izopropylo-N-metyloaminowa, grupa N-(imidazolin- 2-ylo)aminowa i tym podobna. [0082] Jako "-NR B5 COR B6 " konkretnie może być wymieniona grupa aminowa, grupa formyloaminowa, grupa acetyloaminowa, grupa hydroksyacetyloaminowa, grupa propionyloaminowa, grupa butyryloaminowa, grupa izobutyryloaminowa, grupa piwaloiloaminowa, grupa N-acetylo-N-metyloaminowa, grupa 3- aminopropionyloaminowa, grupa 3-(pentanoiloamino)propionyloaminowa, grupa 4- imidazolilokarbonyloaminowa, grupa (1-metylopirol-2-ilo)karbonyloaminowa, grupa 4- pirazolilokarbonyloaminowa i tym podobna. [0083] Jako "-NR B7 COOR B8 " konkretnie może być wymieniona grupa karboksyaminowa, grupa karboksymetyloaminowa, grupa karboksyetyloaminowa, grupa metoksykarbonyloaminowa, grupa metoksykarbonylometyloaminowa i tym podobna. [0084] Jako "-NR B9 CONR B10 R B11 " konkretnie może być wymieniona grupa aminokarbonyloaminowa, grupa metyloaminokarbonyloaminowa, grupa dimetyloaminokarbonyloaminowa, grupa (metyloaminokarbonylo)(metylo)aminowa,

17 17 grupa (dimetyloaminokarbonylo)(metylo)aminowa, grupa [(2- hydroksyetylo)karbamoilo]aminowa i tym podobna. [0085] Jako "-NR B12 CONR B13 OR B14 " konkretnie może być wymieniona grupa metoksyaminokarbonyloaminowa, grupa (metylometoksyaminokarbonylo)(metylo)aminowa, grupa (metylometoksyaminokarbonylo)aminowa i tym podobna. [0086] Jako "-NR B15 SO 2 R B16 " konkretnie może być wymieniona grupa sulfonyloaminowa, grupa metylosulfonyloaminowa, grupa etylosulfonyloaminowa, grupa propylosulfonyloaminowa, grupa N-metylo-N-sulfonyloaminowa, grupa N-metylo-Nmetylosulfonyloaminowa, grupa N-etylo-N-sulfonyloaminowa, grupa N-etylo-Nmetylosulfonyloaminowa, grupa 3-pirydylosulfonyloaminowa, grupa morfolinosulfonyloaminowa, grupa piperydynomorfolinosulfonyloaminowa, grupa 2- morfolinoetylosulfonyloaminowa i tym podobna. [0087] Jako "-SO 2 -R B17 " konkretnie może być wymieniona grupa sulfonylowa, grupa metylosulfonylowa, grupa etylosulfonylowa, grupa propylosulfonylowa, grupa butylosulfonylowa i tym podobna. [0088] Jako "-SO 2 NR B18 R B19, konkretnie może być wymieniona grupa aminosulfonylowa, grupa metyloaminosulfonylowa, grupa dimetyloaminosulfonylowa, grupa etylometyloaminosulfonylowa i tym podobna. [0089] Jako "-P(=O)(R B20 )(R B21 )", konkretnie może być wymieniona grupa fosfinoilowa, grupa metylofosfinoilowa, grupa dimetylofosfinoilowa, grupa etylofosfinoilowa i grupa dietylofosfinoilowa i tym podobna. [0090] Jako "-COOR B22, konkretnie może być wymieniona grupa karboksylowa, grupa metoksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa, grupa propoksykarbonylowa, grupa izopropoksykarbonylowa, grupa tert-butoksykarbonylowa i tym podobna. [0091] Jako "-CONR B23 R B24, konkretnie może być wymieniona grupa karbamoilowa, grupa metylokarbamoilowa, grupa dimetylokarbamoilowa, grupa etylokarbamoilowa, grupa dietylokarbamoilowa, grupa propylokarbamoilowa, grupa butylokarbamoilowa i tym podobna. [0092] Jako "-NR B25 SO 2 NR B26 R B27, konkretnie może być wymieniona grupa sulfamoiloaminowa, grupa dimetylosulfamoiloaminowa i tym podobna. [0093] Jako "-NR B28 SO 2 NR B29 CONR B30 R B31, konkretnie może być wymieniona grupa {[(2-hydroksyetylo)karbamoilo](2-hydroksyetylo)sulfamoilo]aminowa i tym podobna.

18 18 [0094] Jako "grupa B", korzystnie może być wymieniony atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa heksylowa, grupa 1-etylopropylowa; grupa 1-propylobutylowa, grupa winylowa, grupa 1-propenylowa, grupa etynylowa, grupa 1-propynylowa, grupa 1- butynylowa, grupa hydroksylowa, grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa metylotiolowa, grupa etylotiolowa, grupa aminowa, grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa, grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa etylometyloaminowa, grupa metylokarbonyloaminowa, grupa etylokarbonyloaminowa, grupa propylokarbonyloaminowa, grupa izopropylokarbonyloaminowa, grupa (metylokarbonylo)(metylo)aminowa, grupa etoksykarbonyloaminowa, grupa metyloaminokarbonyloaminowa, grupa dimetyloaminokarbonyloaminowa, grupa metoksyaminokarbonyloaminowa, grupa metylosulfonyloaminowa, grupa etylosulfonyloaminowa, grupa propylosulfonyloaminowa, grupa izopropylosulfonyloaminowa, grupa fenylosulfonyloaminowa, grupa (metylosulfonylo)(metylo)aminowa, grupa metylosulfonylowa, grupa piperazyn-1-ylosulfonylowa, grupa morfolin-4-ylosulfonylowa, grupa piperydyn-4-ylosulfonylowa, grupa pirolidyn-4-ylosulfonylowa, grupa aminosulfonylowa, grupa metyloaminosulfonylowa, grupa etyloaminosulfonylowa, grupa dimetyloaminosulfonylowa, grupa dimetylofosfinoilowa, grupa karboksylowa, grupa metoksykarbonylowa, grupa karbamoilowa, grupa metyloaminokarbonylowa, grupa etyloaminokarbonyloaminowa, grupa dimetyloaminosulfonyloaminowa, grupa cyklopropylowa, grupa cykloheksylowa, grupa fenylowa, grupa piperydynylowa, grupa pirolidynylowa, grupa piperydynylowa, grupa piperazynylowa i grupa morfolinylowa. [0095] Jako grupa B", szczególnie korzystnie może być wymieniony atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa 1-etylopropylowa, grupa 1-propylobutylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa izopentylowa, grupa winylowa, grupa etynylowa, grupa 1-propynylowa, grupa 1-butynylowa, grupa hydroksylowa, grupa metoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa metylotiolowa, grupa aminowa, grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa, grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa etylometyloaminowa, grupa metylokarbonyloaminowa, grupa etylokarbonyloaminowa, grupa propylokarbonyloaminowa, grupa izopropylokarbonyloaminowa, grupa

19 19 (metylokarbonylo)(metylo)aminowa, grupa etoksykarbonyloaminowa, grupa metyloaminokarbonyloaminowa, grupa dimetyloaminokarbonyloaminowa, grupa metoksyaminokarbonyloaminowa, grupa metylosulfonyloaminowa, grupa etylosulfonyloaminowa, grupa propylosulfonyloaminowa, grupa izopropylosulfonyloaminowa, grupa fenylosulfonyloaminowa, grupa (metylosulfonylo)(metylo)aminowa, grupa metylosulfonylowa, grupa piperazyn-1- ylosulfonylowa, grupa morfolin-4-ylosulfonylowa, grupa piperydyn-4-ylosulfonylowa, grupa pirolidyn-4-ylosulfonylowa, grupa aminosulfonylowa, grupa metyloaminosulfonylowa, grupa etyloaminosulfonylowa, grupa dimetyloaminosulfonylowa, grupa dimetylofosfinoilowa, grupa karboksylowa, grupa metoksykarbonylowa, grupa karbamoilowa, grupa metyloaminokarbonylowa, grupa etyloaminokarbonyloaminowa, grupa dimetyloaminosulfonyloaminowa, grupa cyklopropylowa, grupa fenylowa, grupa piperydynylowa, grupa pirolidynylowa, grupa piperydynylowa, grupa piperazynylowa i grupa morfolinylowa. [0096] Korzystną liczbą podstawników jest 1 lub 2 i gdy "pierścieniową grupą C 3-12 węglową" jest grupa fenylowa, pierścień Cy jest korzystnie mono-podstawiony w pozycji 2, mono-podstawiony w pozycji 3, mono- podstawiony w pozycji 4, di- podstawiony w pozycji 2,3, di-podstawiony w pozycji 2,4, di- podstawiony w pozycji 2,5 lub dipodstawiony w pozycji 2,6 i szczególnie korzystnie mono-podstawiony w pozycji 4 lub di-podstawiony w pozycji 2,4, R 2 jest korzystniej mono-podstawiony w pozycji 3, i R 6 jest korzystniej di-podstawiony w pozycji 2,4. [0097] Każda z powyżej określonej "grupy C 1-4 alkilowej" dla 4) powyżej określonej grupy A, i powyżej określonej "grupy C 1-4 alkilowej" dla R A1, R A2, R A3, R A4, R A5, R A6, R A7, R A8 lub R A9 jest ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych z poniżej określonej "grupy C", takich samych lub różnych. [0098] Każda z powyżej określonej "pierścieniowej grupy C 3-12 węglowej" dla 11) grupy A i R A7, i powyżej określonej "grupy heterocyklicznej" dla 12) i R A7 jest ewentualnie podstawiona przez 1 do 5 podstawników wybranych z poniżej określonej "grupy C", takich samych lub różnych. [0099] Każda z powyżej określonej "pierścieniowej grupy C 3-12 węglowej" dla powyżej określonego 22) grupy B, R B3, R B6 i R B16, i powyżej określonej "grupy heterocyklicznej" dla powyżej określonego 23), R B3, R B6, R B16 i R B17 jest ewentualnie podstawiona przez 1 do 5 podstawników wybranych z poniżej określonej "grupy C", takich samych lub różnych.

20 20 [0100] "Grupa C" jest grupą składającą się z 1) powyżej określonego " atom halogenu", 2) grupy cyjanowej, 3) powyżej określonej "grupy C 1-4 alkilowej", 4) "-OR C1 ", 5) "- NR C2 R C3 ", 6) "-COOR C4 " i 7) grupy okso, przy czym R C1, R C2, R C3 i R C4 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub powyżej określoną "grupę C 1-4 alkilową". [0101] Jako -OR C1, konkretnie może być wymieniona grupa hydroksylowa, grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa tertbutoksylowa i tym podobna. [0102] Jako "-NR C2 R C3, konkretnie może być wymieniona grupa aminowa, grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa, grupa propyloaminowa, grupa izopropyloaminowa, grupa tert-butyloaminowa, grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa N- etylo-n-metyloaminowa, grupa N-metylo-N-propyloaminowa, grupa N-izopropylo-Nmetyloaminowa i tym podobna. [0103] Jako "-COOR C4 ", konkretnie może być wymieniona grupa karboksylowa, grupa metoksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa, grupa propoksykarbonylowa, grupa izopropyloksykarbonylowa, grupa tert-butoksykarbonylowa i tym podobna. [0104] Jako "grupa C", korzystna jest grupa składająca się z 1) powyżej określonego "atomu halogenu, 2) grupy cyjanowej, 3) powyżej określonej "grupy C 1-4 alkilowej", 4) "-OR C1 "-, 5) "-NR C2 R C3 " i 6) "-COOR C4 ", i konkretnie może być wymieniony atom fluoru, atom chloru, atom bromu, grupa cyjanowa, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa hydroksylowa, grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa aminowa, grupa dimetyloaminowa, grupa dietyloaminowa, grupa karboksylowa i grupa metoksykarbonylowa. [0105] Jako "grupa C", szczególnie korzystna jest grupa metylowa. [0106] Korzystna liczba podstawników wynosi 1, i podstawnik może być zastosowany w dowolnej możliwej do podstawienia pozycji. [0107] Jako "R 1 ", korzystnie może być wymieniona grupa C 1-6 alkilowa (przy czym grupa C 1-6 alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy A) lub gdzie każdy symbol jest taki jak określono powyżej. [0108] Tutaj, m oznacza korzystnie 0, "pierścień Cy" oznacza korzystnie pierścieniową grupę C 3-12 węglową i "pierścieniową grupą węglową" jest korzystnie grupa cykloalkilowa

21 21 (przy czym "pierścieniowa grupa C 3-12 węglowa" i "grupa cykloalkilowa" są ewentualnie podstawione przez 1 do 5 podstawników wybranych z grupy B). [0109] Konkretnie, jako "R 1 ", korzystna jest grupa metylowa, grupa etylowa, grupa 2,2,2- trifluoroetylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa 2- propenylowa, grupa cyklopropylowa, grupa 2-metylocyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa, grupa cykloheksylowa, grupa fenylowa, grupa 4- chlorofenylowa, grupa 4-fluorofenylowa, grupa o-tolilowa, grupa m-tolilowa, grupa p- tolilowa, grupa 4-metoksyfenylowa, grupa tiofen-3-ylowa, grupa cyklopropylometylowa, grupa 2-metoksyetylowa, grupa karboksymetylowa, grupa 2-hydroksyetylowa, grupa 2- (dimetyloamino)etylowa i grupa benzylowa. [0110] Korzystniej, może być wymieniona grupa metylowa, grupa etylowa, grupa 2,2,2- trifluoroetylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa cyklopropylowa, grupa 2-metylocyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa, grupa cykloheksylowa, grupa fenylowa, grupa 4-chlorofenylowa, grupa 4-fluorofenylowa, grupa o-tolilowa, grupa m-tolilowa, grupa p-tolilowa, grupa 4- metoksyfenylowa, grupa tiofen-3-ylowa, grupa 2-metoksyetylowa, grupa karboksymetylowa, grupa 2-hydroksyetylowa i grupa 2-(dimetyloamino)etylowa, szczególnie korzystnie jest to grupa metylowa lub grupa cyklopropylowa. [0111] Jako "R 2 ", korzystna jest grupa w której każdy symbol jest taki jak określono powyżej. Tutaj, m wynosi korzystnie 0, "pierścień Cy" oznacza korzystnie pierścieniową grupę C 3-12 węglową i "pierścieniowa grupa węglowa" oznacza korzystnie grupę fenylową (przy czym "pierścieniowa grupa C 3-12 węglowa" i "grupa fenylowa" są ewentualnie podstawione przez 1 do 5 podstawników wybranych z grupy B i jako "grupa B", korzystne są --NR B3 R B4, - NR B5 COR B6 ", -NR B7 COOR B8 ", "-NR B9 CONR B10 R B11 ", "-NR B12 CONR B13 OR B14 ", "-NR B15 SO 2 R B16 ", "-NR B25 SO 2 NR B26 R B27 " i "-NR B28 OSO 2 NR B29 CONR B30 R B31 "). [0112] Konkretnie, jako "R 2 ", korzystny jest atom wodoru, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa 2,2,2-trifluoroetylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa 2-propenylowa, grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa, grupa fenylowa, grupa 4-chlorofenylowa, grupa 2-fluorofenylowa, grupa 4-fluorofenylowa, grupa 4-bromofenylowa, grupa 2,6-difluorofenylowa, grupa o-tolilowa, grupa m-tolilowa, grupa p-tolilowa, grupa 2,6-dimetylofenylowa, grupa 2-etylofenylowa,

22 22 grupa 3-(3-hydroksypropylo)fenylowa, grupa 3-(2-karboksyetylo)fenylowa, grupa 3-(3- morfolin-4-ylopropylo)fenylowa, grupa 3-dimetyloaminopropylofenylowa, grupa 3- hydroksyfenylowa, grupa 4-hydroksyfenylowa, grupa 2-metoksyfenylowa, grupa 3- metoksyfenylowa, grupa 4-metoksyfenylowa, grupa 3-dimetyloaminoetoksyfenylowa, grupa 3-karboksymetoksyfenylowa, grupa 3-(3-dimetyloaminopropoksy)fenylowa, grupa 3-(2-morfolin-4-yloetoksy)fenylowa, grupa 3-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)fenylowa, grupa 3- (2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylowa, grupa 3-(2-dietyloaminoetoksy)fenylowa, grupa 3-(3- (4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]fenylowa, grupa 3-aminofenylowa, grupa 3- metyloaminofenylowa, grupa 3-dimetyloaminofenylowa, grupa 3- (metanosulfonylo)metyloaminofenylowa, grupa 3-metylokarbonyloaminofenylowa, grupa 3-metanosulfonyloaminofenylowa, grupa 4-chloro-3-metanosulfonyloaminofenylowa, grupa 3-etanosulfonyloaminofenylowa, grupa 3-(propano-1-sulfonyloamino)fenylowa, grupa 3-(propano-2-sulfonyloamino)fenylowa, grupa 3- chlorometanosulfonyloaminofenylowa, grupa 3-trifluorometanosulfonyloaminofenylowa, grupa 3-(2,2,2-trifluoroetanosulfonyloamino)fenylowa, grupa 3-(2- metoksyetylo)metyloaminofenylowa, grupa 3-metylokarbonyloaminofenylowa, grupa 3- etylokarbonyloaminofenylowa, grupa 3-propylokarbonyloaminofenylowa, grupa 3- izopropylokarbonyloaminofenylowa, grupa 3-etoksykarbonyloaminofenylowa, grupa 3- (hydroksymetylokarbonylo)aminofenylowa, grupa 3-(2- hydroksyetylokarbonyloamino)fenylowa, grupa 3-etyloaminokarbonyloaminofenylowa, grupa 3-(2-dimetyloaminoetylokarbonyloamino)fenylowa, grupa 3-(3- dimetyloaminopropylokarbonyloamino)fenylowa, grupa 3- (metoksymetylokarbonyloamino)fenylowa, grupa 3- (butylokarbonyloaminometylokarbonyloamino)fenylowa, grupa 3-(2- butylokarbonyloaminoetylokarbonyloamino)fenylowa, grupa 3- metyloaminokarbonyloaminofenylowa, grupa 3-metoksyaminokarbonyloaminofenylowa, grupa 3-dimetyloaminokarbonyloaminofenylowa, grupa 3- (dimetyloaminometylokarbonyloamino)fenylowa, grupa 3-(2-morfolin-4- yloetyloamino)fenylowa, grupa 3-(2- benzyloksykarbonyloaminoetylo)sulfonyloaminofenylowa, grupa 3-(2- aminoetylo)sulfonyloaminofenylowa, grupa 3-(2- butylokarbonyloaminoetylo)sulfonyloaminofenylowa, grupa 3- dimetyloaminosulfonyloaminofenylowa, grupa 3-karboksyfenylowa, grupa 3- karbamoilofenylowa, grupa 3-metanosulfonylofenylowa, grupa 4-

23 23 metanosulfonylofenylowa, grupa 3-etanosulfonylofenylowa, grupa 3- metyloaminosulfonylofenylowa, grupa 3-etyloaminosulfonylofenylowa, grupa 3- benzenosulfonyloaminofenylowa, grupa 3-aminosulfonylofenylowa, grupa 3- dimetyloaminosulfonylofenylowa, grupa 4-dimetyloaminosulfonylofenylowa, grupa 3-(4- metylopiperazyno-1-sulfonylo)fenylowa, grupa 3-(morfolino-4-sulfonylo)fenylowa, grupa 3-(piperydyno-1-sulfonylo)fenylowa, grupa 3-(pirolidyno-1-sulfonylo)fenylowa, grupa 3- metyloaminokarbonylofenylowa, grupa 3-morfolin-4-ylofenylowa, grupa 3-pirolidyn-1- ylofenylowa, grupa 3-piperydyn-1-ylofenylowa, grupa 3-(4-metylopiperazyn-1- ylo)fenylowa, grupa 3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)fenylowa, grupa 3-(3-oksomorfolin-4- ylo)fenylowa, grupa tiofen-3-ylowa, grupa pirydyn-3-ylowa, grupa benzylowa i następujące grupy: [0113] Korzystniej, może być wymieniona grupa fenylowa, grupa 4-chlorofenylowa, grupa 2-fluorofenylowa, grupa 4-fluorofenylowa, grupa 4-bromofenylowa, grupa 2,6- difluorofenylowa, grupa o-tolilowa, grupa m-tolilowa, grupa p-tolilowa, grupa 2,6- dimetylofenylowa, grupa 2-etylofenylowa, grupa 3-(3-hydroksypropylo)fenylowa, grupa 3-(2-karboksyetylo)fenylowa, grupa 3-(3-morfolin-4-ylopropylo)fenylowa, grupa 3- dimetyloaminopropylofenylowa, grupa 3-hydroksyfenylowa, grupa 4-hydroksyfenylowa, grupa 2-metoksyfenylowa, grupa 3-metoksyfenylowa, grupa 4-metoksyfenylowa, grupa 3- dimetyloaminoetoksyfenylowa, grupa 3-karboksymetoksyfenylowa, grupa 3-(3-

24 24 dimetyloaminopropoksy)fenylowa, grupa 3-(2-morfolin-9-yloetoksy)fenylowa, grupa 3- (2-pirolidyn-1-yloetoksy)fenylowa, grupa 3-(2-piperydyn-1-yloetoksy)fenylowa, grupa 3- (2-dietyloaminoetoksy)fenylowa, grupa 3-[3-(4-metylopiperazyn-1- ylo)propoksy]fenylowa, grupa 3-aminofenylowa, grupa 3-metyloaminofenylowa, grupa 3- dimetyloaminofenylowa, grupa 3-(metanosulfonylo)metyloaminofenylowa, grupa 3- metylokarbonyloaminofenylowa, grupa 3-metanosulfonyloaminofenylowa, grupa 4- chloro-3-metanosulfonyloaminofenylowa, grupa 3-etanosulfonyloaminofenylowa, grupa 3-(propano-1-sulfonyloamino)fenylowa, grupa 3-(propano-2-sulfonyloamino)fenylowa, grupa 3-chlorometanosulfonyloaminofenylowa, grupa 3- trifluorometanosulfonyloaminofenylowa, grupa 3-(2,2,2- trifluoroetanosulfonyloamino)fenylowa, grupa 3-(2-metoksyetylo)metyloaminofenylowa, grupa 3-metylokarbonyloaminofenylowa, grupa 3-etylokarbonyloaminofenylowa, grupa 3-propylokarbonyloaminofenylowa, grupa 3-izopropylokarbonyloaminofenylowa, grupa 3-etoksykarbonyloaminofenylowa, grupa 3-(hydroksymetylokarbonylo)aminofenylowa, grupa 3-(2-hydroksyetylokarbonyloamino)fenylowa, grupa 3- etyloaminokarbonyloaminofenylowa, grupa 3-(2- dimetyloaminoetylokarbonyloamino)fenylowa, grupa 3-(3- dimetyloaminopropylokarbonyloamino)fenylowa, grupa 3- (metoksymetylokarbonyloamino)fenylowa, grupa 3- (butylokarbonyloaminometylokarbonyloamino)fenylowa, grupa 3-(2- butylokarbonyloaminoetylokarbonyloamino)fenylowa, grupa 3- metyloaminokarbonyloaminofenylowa, grupa 3-metoksyaminokarbonyloaminofenylowa, grupa 3-dimetyloaminokarbonyloaminofenylowa, grupa 3- (dimetyloaminometylokarbonyloamino)fenylowa, grupa 3-(2-morfolin-4- yloetyloamino)fenylowa, grupa 3-(2- benzyloksykarbonyloaminoetylo)sulfonyloaminofenylowa, grupa 3-(2- aminoetylo)sulfonyloaminofenylowa, grupa 3-(2- butylokarbonyloaminoetylo)sulfonyloaminofenylowa, grupa 3- dimetyloaminosulfonyloaminofenylowa, grupa 3-karboksyfenylowa, grupa 3- karbamoilofenylowa, grupa 3-metanosulfonylofenylowa, grupa 4- metanosulfonylofenylowa, grupa 3-etanosulfonylofenylowa, grupa 3- metyloaminosulfonylofenylowa, grupa 3-etyloaminosulfonylofenylowa, grupa 3- benzenosulfonyloaminofenylowa, grupa 3-aminosulfonylofenylowa, grupa 3- dimetyloaminosulfonylofenylowa, grupa 4-dimetyloaminosulfonylofenylowa, grupa 3-(4-