(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2016/12 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07H 19/01 ( ) A61K 31/7048 ( ) A61P 3/04 ( ) A61P 3/10 ( ) A61P 43/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: POCHODNE SPIROKETALOWE I ICH ZASTOSOWANIE JAKO LEKU NA CUKRZYCĘ (30) Pierwszeństwo: JP JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/45 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2016/10 (73) Uprawniony z patentu: CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA, Tokyo, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 TAKAMITSU KOBAYASHI, Gotenba, JP TSUTOMU SATO, Gotenba, JP MASAHIRO NISHIMOTO, Gotenba, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Leokadia Płotczyk POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 21/25P38092PL00 EP B1 Opis Dziedzina techniki [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy farmaceutycznie użytecznych pochodnych spiroketalowych, ich proleków i farmaceutycznie dopuszczalnych soli. W szczególności, niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych spiroketalowych i ich proleków i ich soli, które są użyteczne jako środki profilaktyczne lub terapeutyczne dla chorób indukowanych hiperglikemią, takich jak cukrzyca w tym cukrzyca insulinozależna (cukrzyca typu I) i cukrzyca insulinoniezależna (cukrzyca typu II), powikłania cukrzycowe i otyłość, z powodu ich zdolności do inhibitowana kotransportera glukozowo-sodowego (Na + ) 2 (SGLT2). Tło wynalazku [0002] W ostatnich latach, wzrosła liczba pacjentów chorujących na cukrzycę z powodu diety powszechnej w krajach zachodnich i chronicznego braku ćwiczeń, itd. U pacjentów chorujących na cukrzycę, chroniczna hiperglikemia powoduje zmniejszenie zarówno wydzielania insuliny jak i wrażliwości na insulinę, co z kolei powoduje podwyższenie poziomów glukozy we krwi i prowadzi do zaostrzenia objawów. Leki stosowane konwencjonalnie jako środki terapeutyczne dla cukrzycy obejmują biguanidy, sulfonylomoczniki, inhibitory glikozydaz i środki poprawiające oporność na insulinę. Jednakże, doniesiono o niekorzystnych skutkach ubocznych tych leków, na przykład o kwasicy mleczanowej dla biguanidów, hipoglikemii dla sulfonylomoczników i o biegunce dla inhibitorów glikozydaz. Obecnie bardzo pożądane jest opracowanie środków terapeutycznych dla cukrzycy, które zależą od nowego mechanizmu działania, który jest inny niż mechanizmy proponowane konwencjonalnie. [0003] Ujawniono, że florydzyna, naturalnie występująca pochodna glukozy, wywołuje efekt hipoglikemiczny przez inhibitowanie kotransportera glukozowego 2 zależnego od sodu (SGLT2) obecnego w miejscu S1 nerkowych kanalików proksymalnych co prowadzi do inhibitowania nadmiernego wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach i do przyspieszania wydalania glukozy (zobacz dokument niepatentowy 1). Do tej pory,

3 2 prowadzi się coraz więcej badań w celu opracowania środków terapeutycznych stosowanych w cukrzycy, które zależą od inhibitowania SGLT2. [0004] Na przykład, związki stosowane jako inhibitory SGLT2 przedstawione są w JP A (dokument patentowy 1), międzynarodowej publikacji o numerze WO01/ (dokument patentowy 2), międzynarodowej publikacji o numerze WO04/ (dokument patentowy 3) itd. Jednakże florydzyna i związki ujawnione w tych zgłoszeniach patentowych wykazują taki problem, gdy są podawane doustnie, że są łatwo hydrolizowane przez działanie glikozydaz lub tym podobnych, obecnych w jelicie cienkim i z tego powodu szybko tracą swoje działania farmakologiczne. Ponadto, w przypadku florydzyny, doniesiono że jej floretyna aglikonowa silnie inhibituje transportery cukrów o typie dyfuzji ułatwionej. Na przykład, istnieje raport pokazujący, że floretyna wywołuje niekorzystny efekt polegający na zmniejszeniu poziomów glukozy wewnątrz mózgu, gdy jest podawana szczurom dożylnie (zobacz na przykład dokument niepatentowy 2). [0005] Z tych powodów, podjęto próby przekształcenia tych związków do postaci ich proleków, aby uniknąć takich problemów z trawieniem i aby poprawić skuteczność wchłaniania. Jednakże, chociaż jest to pożądane, aby proleki po podaniu były dokładnie metabolizowane w aktywne związki w docelowych narządach lub w ich pobliżu, często trudno jest osiągnąć stabilne efekty z powodu działania różnych enzymów metabolicznych obecnych w organizmie i dużych różnic między osobnikami. Inne próby podjęto również w celu zastąpienia połączeń glikozydowych w tych związkach przez połączenia węgielwęgiel (zobacz dokument patentowy od 4 do 8). Jednakże, nadal pozostaje zapotrzebowanie na dalsze ulepszenia ich właściwości farmaceutycznych, w tym aktywności i stabilności metabolicznej. Związki C-arylo-glukozydowe, jako inhibitory SGLT 2 są ujawnione w dokumencie patentowym 9. Dokument patentowy 1: Japońska publikacja patentowa A Dokument patentowy 2: Międzynarodowa publikacja o numerze WO01/ Dokument patentowy 3: Międzynarodowa publikacja o numerze WO04/ Dokument patentowy 4: Publikacja patentowa US 2001/ A Dokument patentowy 5: Publikacja patentowa US 2002/ A Dokument patentowy 6: Międzynarodowa publikacja o numerze WO01/ Dokument patentowy 7: Międzynarodowa publikacja o numerze WO02/ Dokument patentowy 8: Międzynarodowa publikacja o numerze WO04/ Dokument patentowy 9: Międzynarodowa publikacja o numerze WO01/ A1

4 3 Dokument niepatentowy 1: J. Clin. Invest., 93, 397 (1994) Dokument niepatentowy 2: Stroke, 14, 388 (1983) Ujawnienie wynalazku Problemy do rozwiązania przez wynalazek [0006] Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie pochodnej spiroketalowej mającej korzystne farmaceutycznie właściwości. W szczególności, niniejszy wynalazek ma na celu dostarczenie pochodnej spiroketalowej wykazującej działanie hipoglikemiczne i dodatkowo mającej korzystne farmaceutycznie właściwości, takie jak przedłużona skuteczność, metaboliczna stabilność lub bezpieczeństwo. Innym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej stosowanej do zapobiegania lub leczenia chorób indukowanych hiperglikemią, takich jak cukrzyca, w tym cukrzyca insulinozależna (cukrzyca typu I) i cukrzyca insulinoniezależna (cukrzyca typu II), powikłania cukrzycowe i otyłość. Środki do rozwiązania problemów [0007] W wyniku obszernych i intensywnych wysiłków włożonych w celu osiągnięcia powyżej wymienionych celów, twórcy niniejszego wynalazku odkryli, że pochodna spiroketalowa o wzorze (I) ma doskonałą aktywność inhibitującą wobec SGLT2. To odkrycie doprowadziło do ukończenia niniejszego wynalazku. [0008] Mianowicie, zgodnie z jednym aspektem niniejszego wynalazku, dostarczany jest związek o wzorze (I): [Wzór 1]

5 4 w którym każdy spośród R 1, R 2, R 3 i R 4 jest niezależnie wybrany spośród atomu wodoru, grupy C 1 -C 6 alkilowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Ra, grupy C 7 -C 14 aralkilowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rb, i -C(=O)Rx; Rx oznacza grupę C 1 -C 6 alkilową, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Ra, grupę arylową, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rb, grupę heteroarylową, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rb, grupę C 1 -C 6 alkoksylową, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Ra, lub -NReRf; Ar 1 oznacza aromatyczny pierścień karbocykliczny, który może być podstawiony przez jeden lub większą liczbę Rb lub aromatyczny pierścień heterocykliczny, który może być podstawiony przez jeden lub większą liczbę Rb; Q oznacza (CH 2 ) m -(L) p - lub -(L) p -(CH 2 ) m -; m oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród od 0 do 2, n oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 1 i 2, i p oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 0 i 1; L oznacza -O-, -S- lub -NR 5 -, R 5 jest wybrany spośród atomu wodoru, grupy C 1 -C 6 alkilowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Ra, i -C(=O)Rx; A oznacza grupę arylową, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rb lub grupę heteroarylową, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rb, przy czym grupa arylowa lub grupa heteroarylowa mogą tworzyć skondensowany pierścień razem z aromatycznym pierścieniem karbocyklicznym lub aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym; Ra jest niezależnie wybrany spośród atomu halogenu, grupy hydroksylowej, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy karboksylowej, grupy C 1 -C 6 alkoksylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, grupy arylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd, grupy aryloksylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd, grupy heteroarylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd, grupy heteroaryloksylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd, grupy merkaptonowej, grupy C 1 -C 6 alkilotiolowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, grupy C 1 -C 6 alkilosulfinylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, grupy C 1 -C 6 alkilosulfonylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, -NRfRg, grupy C 1 -C 6 alkoksykarbonylowej, która może być podstawiona przez

6 5 jeden lub większą liczbę Rc, i grupy C 1 -C 6 alkilokarbonylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc; Rb jest niezależnie wybrany spośród grupy C 1 -C 6 alkilowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, grupy C 3 -C 8 cykloalkilowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, grupy C 2 -C 6 alkenylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, grupy C 2 -C 6 alkinylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, grupy C 7 -C 14 aralkilowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd, atomu halogenu, grupy hydroksylowej, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy karboksylowej, grupy C 1 -C 6 alkoksylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, grupy arylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd, grupy aryloksylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd, grupy heteroarylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd, grupy heteroaryloksylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd, grupy merkaptonowej, grupy C 1 -C 6 alkilotiolowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, grupy C 1 -C 6 alkilosulfinylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, grupy C 1 -C 6 alkilosulfonylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, -NRfRg, grupy C 1 -C 6 alkilokarbonylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, grupy C 1 -C 6 alkoksykarbonylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, grupy C 1 -C 3 alkilenodioksylowej, grupy heterocyklilowej i grupy heterocykliloksylowej; Rc jest niezależnie wybrany spośród atomu halogenu, grupy hydroksylowej, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy karboksylowej, grupy C 1 -C 6 alkoksylowej, grupy arylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd, grupy aryloksylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd, grupy heteroarylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd, grupy heteroaryloksylowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd, grupy aminowej, grupy C 1 -C 6 alkiloaminowej i grupy di-(c 1 -C 6 alkilo)aminowej; Rd jest niezależnie wybrany spośród grupy C 1 -C 6 alkilowej, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę atomów halogenu, grupy C 7 -C 14 aralkilowej, atomu halogenu, grupy hydroksylowej, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy aminowej, grupy C 1 -C 6 alkiloaminowej i grupy di-(c 1 -C 6 alkilo)aminowej; Re oznacza atom wodoru, grupę C 1 -C 6 alkilową, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, grupę arylową, która może być podstawiona przez jeden lub

7 6 większą liczbę Rd lub grupę heteroarylową, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd; Rf oznacza atom wodoru lub grupę C 1 -C 6 alkilową, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc; i Rg oznacza atom wodoru, grupę C 1 -C 6 alkilową, która może być podstawiona przez Rc, grupę C 1 -C 6 alkilokarbonylową, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, grupę arylową, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd, grupę heteroarylową, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rd, grupę karbamoilową, grupę C 1 -C 6 alkoksykarbonylową, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, lub grupę C 1 -C 6 alkilosulfonylową, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Rc, lub Re i Rf, lub Rf i Rg mogą tworzyć 4- do 7-członowy pierścień heterocykliczny razem z atomem azotu, do którego są one przyłączone, i w którym Ar 1 ma podstawnik -Q-A na swoim atomie pierścienia tj. na 2 atomie oprócz atomu pierścienia związanego bezpośrednio z podstawioną grupą glucytolową lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. [0009] Zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku, dostarczany jest związek o wzorze (Ia): [Wzór 2] w którym Ar 1, Q, n, R 1, R 2, R 3, R 4 i A są takie jak zdefiniowano powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. [0010] W niniejszym wynalazku, Ar 1 oznacza korzystnie pierścień benzenowy lub pierścień tiofenowy (z których każdy może być podstawiony przez jeden lub większą liczbę Rb). Podobnie, m wynosi korzystnie 1 i n wynosi korzystnie 1. Ponadto każdy spośród R 1, R 2, R 3 i R 4 jest niezależnie wybrany spośród atomu wodoru i -C(=O)Rx, i Rx oznacza korzystnie grupę C 1 -C 6 alkilową, która może być podstawiona przez jeden lub

8 7 większą liczbę Ra, lub grupę C 1 -C 6 alkoksylową, która może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę Ra. [0011] Ar 1 ma podstawnik -Q-A na swoim atomie pierścienia, tj. na 2 atomie oprócz atomu pierścienia bezpośrednio związanego z podstawioną grupą glucytolową. Gdy Ar 1 oznacza pierścień benzenowy, podstawnik jest w pozycji meta do grupy glucytolowej. Podstawiona grupa glucytolowa i podstawnik -(CH 2 ) m -A mogą być przyłączone do atomu azotu w pierścieniu. [0012] Zgodnie z jeszcze innym aspektem niniejszego wynalazku, dostarczany jest związek o wzorze (Ib): [Wzór 3] w którym n oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 1 i 2; Ar 1 oznacza aromatyczny pierścień karbocykliczny, który może być podstawiony przez jeden lub większą liczbę Rb lub aromatyczny pierścień heterocykliczny, który może być podstawiony przez jeden lub większą liczbę Rb; W oznacza -O-Z lub atom halogenu; Z oznacza atom wodoru, grupę acylową lub grupę benzylową; każdy spośród P 1, P 2, P 3 i P 4 jest niezależnie wybrany spośród atomu wodoru, grupy acylowej lub grupy benzylowej; i Rb jest taki jak zdefiniowano powyżej. Ten związek jest użyteczny na przykład jako syntetyczny związek pośredni dla związku według niniejszego wynalazku przedstawionego za pomocą wzoru (I). Stosowany w niniejszym opisie, termin grupa acylowa jest ogólną nazwą grup przedstawionych przez RCO- i obejmuje grupę formylową, grupę C 1 -C 6 alkilokarbonylową (na przykład grupę acetylową, grupę propionylową), grupę arylokarbonylową (na przykład grupę benzoilową, grupę naftoilową), grupę C 7 -C 14 aralkilokarbonylową (na przykład grupę benzylokarbonylową) itd.

9 8 [0013] Zgodnie z jeszcze innym aspektem niniejszego wynalazku, dostarczany jest związek o powyższym wzorze (I) lub (Ia) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania jako inhibitor kotransportera glukozowo-sodowego (Na + ). [0014] Zgodnie z jeszcze innym aspektem niniejszego wynalazku, dostarczany jest związek o powyższym wzorze (I) lub (Ia) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania w zapobieganiu lub leczeniu cukrzycy (na przykład cukrzyca insulinozależna (cukrzyca typu I) lub cukrzyca insulinoniezależna (cukrzyca typu II)) lub hiperglikemii, powikłań cukrzycowych indukowanych w ten sposób lub otyłości. [0015] Zgodnie z jeszcze innym aspektem niniejszego wynalazku, dostarczany jest związek o powyższym wzorze (I) lub (Ia) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania w zapobieganiu lub leczeniu cukrzycy (na przykład cukrzyca insulinozależna (cukrzyca typu I) lub cukrzyca insulinoniezależna (cukrzyca typu II)), indukowanych hiperglikemią powikłań cukrzycowych lub otyłości. [0016] W powyższych wzorach (I) i (Ia), grupy zdefiniowane jako R 1, R 2, R 3 i R 4 obejmują, na przykład atom wodoru, grupę C 1 -C 6 alkilową, grupę C 1 -C 6 alkoksy-c 1 -C 6 alkilową, grupę C 7 -C 14 aralkilową, grupę C 1 -C 6 alkilokarbonylową, grupę C 7 -C 14 aralkilokarbonylową, grupę C 1 -C 6 alkoksykarbonylową i grupę C 7 -C 14 aralkiloksykarbonylową. Te grupy mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników, które są wszystkie niezależnie wybrane spośród atomu halogenu, grupy hydroksylowej, grupy C 1 -C 6 alkoksylowej, grupy C 1 -C 6 alkilokarbonylowej, grupy karboksylowej, grupy aminowej i podstawionej grupy aminowej, korzystnie wszystkie są niezależnie wybrane spośród grupy C 1 -C 6 alkilokarbonylowej. Atom wodoru jest szczególnie korzystny jako R 1, R 2, R 3 i R 4. [0017] We wzorach (I) i (Ia), Ar 1 może być podstawiony przez od 1 do 4 podstawników takich samych lub różnych, na przykład które są niezależnie wybrane spośród atomu halogenu; grupy hydroksylowej; grupy C 1 -C 6 alkilowej, grupy C 3 -C 8 cykloalkilowej, grupy C 1 -C 6 alkoksylowej i grupy C 1 -C 6 alkilotiolowej (te 4 grupy mogą być podstawione przez od 1 do 4 podstawników wybranych spośród atomu halogenu, grupy hydroksylowej i grupy aminowej); grupy metylenodioksylowej; grupy cyjanowej; grupy C 1 -C 6 alkilosulfonylowej; grupy C 1 -C 6 alkilosulfonyloaminowej; grupy nitrowej; grupy karboksylowej; podstawionej grupy aminowej; i 4- do 6-członowej grupy heterocyklilowej. [0018] Wśród grup zdefiniowanych jako Ar 1, aromatyczny pierścień karbocykliczny korzystnie odnosi się do aromatycznego pierścienia karbocyklicznego zawierającego od 5

10 9 do 6 atomów węgla, w tym pierścienia benzenowego. Aromatyczny pierścień heterocykliczny korzystnie odnosi się do 5- do 6-członowej aromatycznej grupy heterocyklicznej, obejmującej pierścień pirolowy, pierścień tiofenowy, pierścień furanowy, pierścień pirydynowy, pierścień tiazolowy, pierścień izotiazolowy, pierścień pirazolowy, pierścień indazolowy, pierścień oksazolowy, pierścień izoksazolowy, pierścień imidazolowy, pierścień triazolowy, pierścień pirymidynowy, pierścień urydynowy, pierścień pirazynowy i pierścień pirydazynowy. Wśród nich, Ar 1 oznacza korzystnie pierścień benzenowy, pierścień pirolowy, pierścień tiofenowy, pierścień furanowy lub pierścień pirazolowy i korzystniej pierścień benzenowy, pierścień tiofenowy lub pierścień pirazolowy. [0019] W powyższych wzorach (I) i (Ia), A może być podstawiony przez od 1 do 3 podstawników takich samych lub różnych, na przykład które są wszystkie niezależnie wybrane spośród atomu halogenu; grupy hydroksylowej; grupy C 1 -C 6 alkilowej, grupy C 3 - C 8 cykloalkilowej, grupy C 1 -C 6 alkiloksylowej i grupy C 1 -C 6 alkilotiolowej (te 4 grupy mogą być podstawione przez 1 do 4 podstawników, które są wszystkie niezależnie wybrane spośród atomu halogenu lub grupy hydroksylowej lub grupy aminowej); grupy metylenodioksylowej; grupy cyjanowej; grupy C 1 -C 6 alkilosulfonylowej; grupy C 1 -C 6 alkilosulfonyloaminowej; grupy nitrowej; grupy karboksylowej; podstawionej grupy aminowej; 5- lub 6-członowej grupy heteroarylowej; i 4- do 6-członowej grupy heterocyklilowej. [0020] Grupy zdefiniowane jako A obejmują na przykład grupę fenylową, grupę naftylową, grupę azulenylową, grupę pirolilową, grupę indolilową, grupę pirydylową, grupę chinolinylową, grupę izochinolinylową, grupę tienylową, grupę benzotienylową, grupę furylową, grupę benzofuranylową, grupę tiazolilową, grupę benzotiazolilową, grupę izotiazolilową, grupę benzoizotiazolilową, grupę pirazolilową, grupę indazolilową, grupę oksazolilową, grupę benzoksazolilową, grupę izoksazolilową, grupę benzoizoksazolilową, grupę imidazolilową, grupę benzoimidazolilową, grupę triazolilową, grupę benzotriazolilową, grupę pirymidynylową, grupę urydylową, grupę pirazynylową, grupę pirydazynylową, grupę imidazopirydylową, grupę triazolopirydylową i grupę pirolopirydylową. Korzystna jest grupa fenylowa, grupa naftylowa, grupa tienylowa, grupa benzotienylowa, grupa furylowa i grupa benzofuranylowa, a korzystniejsza jest grupa fenylowa, grupa tienylowa i grupa benzotienylowa. [0021] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa C 1 -C 6 alkilowa" dotyczy liniowej lub rozgałęzionej grupy alkilowej zawierającej od 1 do 6 atomów węgla. Przykłady

11 10 obejmują metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3- metylobutyl, 2-metylobutyl, 1-metylobutyl, 1-etylopropyl, n-heksyl, 4-metylopentyl, 3- metylopentyl, 2-metylopentyl, 1-metylopentyl, 3-etylobutyl i 2-etylobutyl. Korzystnymi grupami C 1 -C 6 alkilowymi są na przykład liniowe lub rozgałęzione grupy alkilowe zawierające od 1 do 3 atomów węgla, przy czym szczególnie korzystny jest metyl i etyl. [0022] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa C 2 -C 6 alkenylowa" odnosi się do liniowej lub rozgałęzionej grupy alkenylowej zawierającej od 2 do 6 atomów węgla. Przykłady obejmują etenyl (winyl), 1-propenyl, 2-propenyl (allil), propen-2-yl i 3-butenyl (homoallil). [0023] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa C 2 -C 6 alkinylowa" odnosi się do prostych lub rozgałęzionych grup alkinylowych zawierających od 2 do 6 atomów węgla. Przykłady obejmują etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl i 3-butynyl. [0024] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa C 3 -C 8 cykloalkilowa" odnosi się do cyklicznej grupy alkilowej zawierającej od 3 do 8 atomów węgla. Przykłady obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i cyklooktyl. [0025] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa C 1 -C 6 alkoksylowa" odnosi się do grupy alkiloksylowej, której ugrupowanie alkilowe jest prostą lub rozgałęzioną grupą alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla. Przykłady obejmują metoksy, etoksy, n- propoksy, i-propoksy, n-butoksy, s-butoksy, i-butoksy, t-butoksy, n-pentoksy, 3- metylobutoksy, 2-metylobutoksy, 1-metylobutoksy, 1-etylopropoksy, n-heksyloksy, 4- metylopentoksy, 3-metylopentoksy, 2-metylopentoksy, 1-metylopentoksy i 3- etylobutoksy. [0026] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa C 7 -C 14 aralkilowa" odnosi się do grupy aryloalkilowej zawierającej od 7 do 14 atomów węgla, która zawiera grupę arylową. Przykłady obejmują benzyl, 1-fenetyl, 2-fenetyl, 1-naftylometyl i 2-naftylometyl. [0027] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa C 7 -C 14 aralkiloksylowa" odnosi się do grupy aryloalkiloksylowej zawierającej od 7 do 14 atomów węgla, która zawiera zdefiniowaną powyżej grupę aralkilową. Przykłady obejmują benzyloksy, 1-fenetyloksy, 2-fenetyloksy, 1-naftylometyloksy i 2-naftylometyloksy. [0028] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa arylowa" odnosi się do grupy arylowej zawierającej aromatyczny pierścień węglowodorowy zawierający od 6 do 10 atomów węgla. Przykłady obejmują fenyl, 1-naftyl i 2-naftyl. [0029] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa heteroarylowa" odnosi się do 5- do 10-członowej aromatycznej grupy heterocyklicznej zawierającej jeden lub więcej

12 11 heteroatomów wybranych niezależnie spośród atomu tlenu, atomu azotu i atomu siarki. Przykłady obejmują furyl, tienyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl, pirydazynyl, indolil, chinolinyl i izochinolinyl. Korzystnymi grupami heteroarylowymi są 5- do 6-członowe cykliczne grupy heteroarylowe, takie jak grupa furylowa, grupa pirazolilowa, grupa tienylowa i grupa pirydynylowa, przy czym szczególnie korzystna jest grupa tienylowa. [0030] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa aryloksylowa" odnosi się do grupy aryloksylowej, której ugrupowanie arylowe oznacza powyżej zdefiniowaną aromatyczną grupę węglowodorową zawierającą od 6 do 10 atomów węgla. Przykłady obejmują fenoksy, 1-naftoksy i 2-naftoksy. [0031] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa heteroaryloksylowa" odnosi się do grupy heteroaryloksylowej, której ugrupowanie heteroarylowe oznacza powyżej zdefiniowaną 5- do 10-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród atomu tlenu, atomu azotu i atomu siarki. Przykłady obejmują furyloksy, tienyloksy, piroliloksy, imidazoliloksy, pirazoliloksy, oksazoliloksy, izoksazoliloksy, tiazoliloksy, izotiazoliloksy, oksadiazoliloksy, tiadiazoliloksy, triazoliloksy, tetrazoliloksy, pirydynyloksy, pirymidynyloksy, pirazynyloksy, pirydazynyloksy, indoliloksy, chinolinyloksy i izochinolinyloksy. Korzystnymi grupami heteroaryloksylowymi są 5- do 6-członowe grupy heteroaryloksylowe. [0032] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa C 1 -C 6 alkiloaminowa" odnosi się do grupy alkiloaminowej, której ugrupowanie alkilowe oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla. Przykłady obejmują metyloamino, etyloamino, n-propyloamino, i-propyloamino, n-butyloamino, s-butyloamino, i- butyloamino, t-butyloamino, n-pentyloamino, 3-metylobutyloamino, 2- metylobutyloamino, 1-metylobutyloamino, 1-etylopropyloamino, n-heksyloamino, 4- metylopentyloamino, 3-metylopentyloamino, 2-metylopentyloamino, 1- metylopentyloamino, 3-etylobutyloamino i 2-etylobutyloamino. [0033] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa di-(c 1 -C 6 alkilo)aminowa" odnosi się do grupy dialkiloaminowej, której dwa ugrupowania alkilowe są takimi samymi lub różnymi liniowymi lub rozgałęzionymi grupami alkilowymi zawierającymi od 1 do 6 atomów węgla. Przykłady "grupy di-(c 1 -C 6 alkilo)aminowej" obejmują dimetyloamino, dietyloamino, di-n-propyloamino, di-i-propyloamino, di-n-butyloamino, metyl-n-

13 12 butyloamino, metylo-s-butyloamino, metylo-i-butyloamino, metylo-t-butyloamino, etylon-butyloamino, etylo-s-butyloamino, etylo-i-butyloamino i etylo-t-butyloamino. [0034] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa C 1 -C 6 alkilotiolowa" odnosi się do grupy alkilotiolowej, której ugrupowanie alkilowe oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla. Przykłady obejmują metylotio, etylotio, n- propylotio, i-propylotio, n-butylotio, s-butylotio, i-butylotio, t-butylotio, n-pentylotio, 3- metylobutylotio, 2-metylobutylotio, 1-metylobutylotio, 1-etylopropylotio, n-heksylotio, 4- metylopentylotio, 3-metylopentylotio, 2-metylopentylotio, 1-metylopentylotio, 3- etylobutylotio i 2-etylobutylotio. [0035] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa C 1 -C 6 alkilosulfinylowa" odnosi się do grupy alkilosulfinylowej (-SO-R), której ugrupowanie alkilowe oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla. Przykłady obejmują metylosulfinyl, etylosulfinyl, n-propylosulfinyl, i-propylosulfinyl, n-butylosulfinyl, s- butylosulfinyl, i-butylosulfinyl, t-butylosulfinyl, n-pentylosulfinyl, 3- metylobutylosulfinyl, 2-metylobutylosulfinyl, 1-metylobutylosulfinyl, 1- etylopropylosulfinyl, n-heksylosulfinyl, 4-metylopentylosulfinyl, 3-metylopentylosulfinyl, 2-metylopentylosulfinyl, 1-metylopentylosulfinyl, 3-etylobutylosulfinyl i 2- etylobutylosulfinyl. [0036] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa C 1 -C 6 alkilosulfonylowa" odnosi się do grupy alkilosulfonylowej, której ugrupowanie alkilowe oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla. Przykłady obejmują metylosulfonyl, etylosulfonyl, n-propylosulfonyl, i-propylosulfonyl, n-butylosulfonyl, s- butylosulfonyl, i-butylosulfonyl, t-butylosulfonyl, n-pentylosulfonyl, 3- metylobutylosulfonyl, 2-metylobutylosulfonyl, 1-metylobutylosulfonyl, 1- etylopropylosulfonyl, n-heksylosulfonyl, 4-metylopentylosulfonyl, 3- metylopentylosulfonyl, 2-metylopentylosulfonyl, 1-metylopentylosulfonyl, 3- etylobutylosulfonyl i 2-etylobutylosulfonyl. [0037] Stosowany w niniejszym opisie, termin "-C(=O)-Rx" obejmuje grupę C 1 -C 6 alkilokarbonylową, grupę C 7 -C 14 aralkilokarbonylową, grupę C 1 -C 6 alkoksykarbonylową, grupę C 7 -C 14 aralkiloksykarbonylową i tym podobną. Przykłady grupy C 1 -C 6 alkilokarbonylowej obejmują grupę acetylową, grupę propionylową, grupę butyrylową i grupę piwaloilową, przy czym szczególnie korzystna jest grupa acetylowa. Przykłady grupy C 7 -C 14 aralkilokarbonylowej obejmują grupę benzylokarbonylową i naftylometylokarbonylową, przy czym korzystna jest grupa benzylokarbonylowa.

14 13 [0038] Przykłady grupy C 1 -C 6 alkoksykarbonylowej obejmują grupę metoksykarbonylową i grupę etoksykarbonylową, przy czym korzystna jest grupa metoksykarbonylowa. Przykłady grupy C 7 -C 14 aralkiloksykarbonylowej obejmują grupę benzyloksykarbonylową i grupę naftylometyloksykarbonylową, przy czym korzystna jest grupa benzyloksykarbonylowa. [0039] Stosowany w niniejszym opisie, termin "atom halogenu" obejmuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu i tym podobne. [0040] Stosowany w niniejszym opisie, termin "4- do 7-członowy pierścień heterocykliczny" odnosi się do heterocyklicznego pierścienia, który może być całkowicie nasycony lub częściowo lub całkowicie nienasycony i który zawiera jeden atom azotu i może dodatkowo zawierać jeden lub więcej heteroatomów wybranych niezależnie spośród atomu tlenu, atomu azotu i atomu siarki. Przykłady obejmują azetydynę, pirolidynę, piperydynę i morfolinę, przy czym szczególnie korzystna jest piperydyna. [0041] Stosowany w niniejszym opisie, termin "aromatyczny pierścień karbocykliczny" odnosi się do 6- do 10-członowego aromatycznego pierścienia karbocyklicznego. Przykłady obejmują pierścień benzenowy i pierścień naftalenowy. [0042] Stosowany w niniejszym opisie, termin "aromatyczny pierścień heterocykliczny" odnosi się do 5- do 6-członowego aromatycznego pierścienia heterocyklicznego zawierającego jeden lub więcej heteroatomów niezależnie wybranych spośród atomu tlenu, atomu azotu i atomu siarki. Przykłady obejmują pierścień pirolowy, pierścień indolowy, pierścień tiofenowy, pierścień benzotiofenowy, pierścień furanowy, pierścień benzofuranowy, pierścień pirydynowy, pierścień chinolinowy, pierścień izochinolinowy, pierścień tiazolowy, pierścień benzotiazolowy, pierścień izotiazolowy, pierścień benzoizotiazolowy, pierścień pirazolowy, pierścień indazolowy, pierścień oksazolowy, pierścień benzoksazolowy, pierścień izoksazolowy, pierścień benzoizoksazolowy, pierścień imidazolowy, pierścień benzoimidazolowy, pierścień triazolowy, pierścień benzotriazolowy, pierścień pirymidynowy, pierścień urydynowy, pierścień pirazynowy i pierścień pirydazynowy. [0043] Stosowany w niniejszym opisie, termin "podstawiona grupa aminowa" obejmuje grupę -NReRf, w której Re oznacza atom wodoru, grupę C 1 -C 6 alkilową, grupę C 1 -C 6 alkilokarbonylową, grupę karbamoilową lub grupę C 1 -C 6 alkoksykarbonylową; i Rf oznacza atom wodoru lub grupę C 1 -C 6 alkilową, lub Re i Rf mogą tworzyć 4- do 7- członowy pierścień heterocykliczny razem z atomem azotu, do którego są one przyłączone, i tym podobne.

15 14 [0044] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa C 1 -C 3 alkilenodioksylowa" odnosi się do dwuwartościowej grupy reprezentowanej wzorem -O-(C 1 -C 3 alkileno)-o-. Przykłady obejmują grupę metylenodioksylową, grupę etylenodioksylową i grupę dimetylometylenodioksylową. [0045] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa heterocyklilowa" odnosi się do 4- do 7-członowej grupy heterocyklicznej, która może być całkowicie nasycona lub częściowo lub całkowicie nienasycona i która zawiera jeden lub więcej heteroatomów wybranych niezależnie spośród atomu tlenu, atomu azotu i atomu siarki. Przykłady obejmują azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, pirolil, imidazolil, imidazolinyl, pirazolil, pirazolinyl, oksazolinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pirydynyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, heksametylenoimino, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, tetrahydrotienyl, dioksolanyl, oksatiolanyl i dioksanyl. Taka grupa heterocykliczna może być podstawiona w dowolnej możliwej do podstawienia pozycji na swoim atomie (atomach) węgla lub azotu. [0046] Stosowany w niniejszym opisie, termin "grupa heterocykliloksylowa" odnosi się do grupy oksy przyłączonej do 4- do 7-członowego pierścienia heterocyklicznego, który może być całkowicie nasycony lub częściowo lub całkowicie nienasycony i który zawiera jeden lub więcej heteroatomów wybranych niezależnie spośród atomu tlenu, atomu azotu i atomu siarki. Przykłady obejmują azetydynyloksy, pirolidynyloksy, piperydynyloksy, piperazynyloksy, piroliloksy, imidazoliloksy, imidazolinyloksy, pirazoliloksy, pirazolinyloksy, oksazolinyloksy, morfolinyloksy, tiomorfolinyloksy, pirydynyloksy, pirazynyloksy, pirymidynyloksy, pirydazynyloksy, heksametylenoiminoksy, furyloksy, tetrahydrofuryloksy, tienyloksy, tetrahydrotienyloksy, dioksolanyloksy, oksatiolanyloksy i dioksanyloksy. Taka grupa heterocykliczna może być podstawiona w dowolnej możliwej do podstawienia pozycji na swoim atomie (atomach) węgla lub azotu. [0047] Związek według niniejszego wynalazku obejmuje również mieszaniny lub wyizolowane postacie różnych stereoizomerów, takich jak tautomery i izomery optyczne. [0048] W pewnych przypadkach, związek według niniejszego wynalazku może tworzyć sól addycyjną z kwasem. W zależności od rodzaju podstawnika, związek według niniejszego wynalazku może również tworzyć sól z zasadą. Konkretne przykłady takiej soli obejmują kwasowe sole addycyjne z kwasami mineralnymi (na przykład kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy), z kwasami organicznymi (na przykład kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas

16 15 fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy) i z kwasowymi aminokwasami (na przykład kwas asparaginowy, kwas glutaminowy). Podobnie, przykłady soli tworzonej z zasadą obejmują sole z zasadami nieorganicznymi (na przykład sód, potas, magnez, wapń, glin), sole z zasadami organicznymi (na przykład metyloamina, etyloamina, etanoloamina), sole z zasadowymi aminokwasami (na przykład lizyna, ornityna), jak również sole amonowe. [0049] Ponadto, związek według niniejszego wynalazku obejmuje również hydraty, różne farmaceutycznie dopuszczalne solwaty i polimorficzne postacie krystaliczne, itd. [0050] Należy zauważyć, że związek według niniejszego wynalazku nie jest ograniczony do związków pokazanych w części z przykładami, opisanej późnej, i obejmuje on wszystkie pochodne spiroketalowe o powyższym wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0051] Związek według niniejszego wynalazku może być wytworzony przez zastosowanie różnych znanych sposobów syntezy, w zależności od jego właściwości opartych na strukturze szkieletu lub rodzaju podstawników. W niektórych przypadkach, w zależności od rodzaju grupy funkcyjnej, technicznie korzystne jest zabezpieczenie tej grupy funkcyjnej za pomocą odpowiedniej grupy zabezpieczającej na etapie materiału wyjściowego lub na etapie związku pośredniego. W tym przypadku, grupa zabezpieczająca może być usuwana w następnym etapie w celu uzyskania pożądanego związku. Na przykład, jako grupę funkcyjną która wymaga zabezpieczania podczas procesu wytwarzania można wymienić grupę hydroksylową lub grupę karboksylową. Grupy zabezpieczające dla tych grup obejmują te przedstawione w "Protective Groups in Organic Synthesis", drugie wydanie, autorstwa Greene a i Wutsa. Rodzaj stosowanej grupy zabezpieczającej jak również warunki reakcji wprowadzania i usuwania grupy zabezpieczającej mogą być wybrane odpowiednio w oparciu o znane techniki, takie jak pokazane w powyższym dokumencie. [0052] Związek według niniejszego wynalazku wykazuje aktywność inhibitującą wobec kotransportera glukozowego 2 zależnego od sodu (SGLT2) zaangażowanego we wchłanianie zwrotne w nerkach (J. Clin. Invest., vol. 93, str. 397, 1994). Inhibitowanie SGLT2 zapobiega wchłanianiu zwrotnemu cukrów i usuwa nadmierny cukier z organizmu w wyniku czego wywołuje efekt terapeutyczny w stosunku do cukrzycy i efekt poprawiający oporność na insulinę przez korekcję hiperglikemii bez stosowania jakiegokolwiek obciążenia dla komórek β trzustki.

17 16 [0053] W związku z tym, zgodnie z jednym aspektem niniejszego wynalazku, dostarczany jest preparat farmaceutyczny do zapobiegania lub leczenia chorób lub stanów, które mogą być polepszane przez inhibitowanie aktywności SGLT2, na przykład cukrzycy, chorób związanych z cukrzycą i powikłań cukrzycowych. [0054] Stosowany w niniejszym opisie, termin "cukrzyca" obejmuje cukrzycę typu I, cukrzycę typu II i inne typy cukrzycy ze specyficzną etiologią. Podobnie, termin "choroby związane z cukrzycą" obejmuje na przykład otyłość, hiperinsulinemię, nieprawidłowy metabolizm węglowodanów, hiperlipidemię, hipercholesterolemię, hipertriglicerydemię, nieprawidłowy metabolizm lipidów, nadciśnienie, zastoinową niewydolność serca, obrzęk, hiperurykemię i dnę moczanową. [0055] Stosowany w niniejszym opisie, termin "powikłania cukrzycowe" obejmuje zarówno ostre powikłania jak i chroniczne powikłania. Przykłady "ostrych powikłań" obejmują hiperglikemię (na przykład kwasica ketonowa), infekcje (na przykład infekcje skóry, tkanek miękkich, dróg żółciowych, układu oddechowego i układu moczowego), itd. Przykłady "chronicznych powikłań obejmują mikroangiopatię (na przykład nefropatię, retinopatię), stwardnienie tętnic (na przykład miażdżycę tętnic, zawał serca, zawał mózgu, okluzja tętnic kończyn dolnych), neuropatię (na przykład nerwów czuciowych, nerwów ruchowych, nerwów autonomicznych), gangrenę stopy, itd. Główne powikłania cukrzycowe obejmują retinopatię cukrzycową, nefropatię cukrzycową i neuropatię cukrzycową. [0056] Związek według niniejszego wynalazku może być również stosowany w połączeniu z dowolnym środkiem terapeutycznym dla cukrzycy, powikłań cukrzycowych, hiperlipidemii lub nadciśnienia, co zależy od różnych mechanizmów działania innych niż inhibitowanie aktywności SGLT2. Oczekuje się, że gdy związek według niniejszego wynalazku jest łączony z innymi lekami, może on wywierać dodatkowy wpływ na te choroby, który jest większy niż gdy jest stosowany sam. [0057] Przykłady "środka terapeutycznego dla cukrzycy lub powikłań cukrzycowych" dostępnego dla skojarzonego stosowania obejmują na przykład uczulacze insuliny (na przykład agoniści PPARγ, agoniści PPARα/γ, agoniści PPARδ, agoniści PPARα/γ/δ), inhibitory glikozydazy, biguanidy, środki pobudzające wydzielanie insuliny, preparaty insuliny, antagonistów receptora glukagonu, stymulatory kinazy receptora insulinowego, inhibitory tripeptydylopeptydazy II, inhibitory dipeptydylopeptydazy IV, inhibitory białkowej fosfatazy-1b tyrozynowej, inhibitory fosforylazy glikogenu, inhibitory glukozo- 6-fosfatazy, inhibitory glukoneogenezy, inhibitory fruktozo-bisfosfatazy, inhibitory

18 17 dehydrogenazy pirogronianowej, aktywatory glukokinazy, D-chiroinozytol, inhibitory kinazy-3 syntazy glikogenu, glukagonopodobny peptyd-1, analogi glukagonopodobnego peptydu-1, agonistów glukagonopodobnego peptydu-1, amylinę, analogi amyliny, agonistów amyliny, antagonistów receptora glukokortykoidowego, inhibitory dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej, inhibitory reduktazy aldozowej, inhibitory białkowej kinazy C, antagonistów receptora kwasu γ-aminomasłowego, antagonistów kanału sodowego, inhibitory czynnika transkrypcyjnego NF-κB, inhibitory IKKβ, inhibitory peroksydazy lipidowej, inhibitory N-acetylowanej-α-przyłączonej kwasowej dipeptydazy, insulinopodobny czynnik wzrostu-i, płytkopochodne czynniki wzrostu (PDGF), analogi płytkopochodnych czynników wzrostu (PDGF), czynniki wzrostu naskórka (EGF), czynniki wzrostu nerwów, pochodne karnityny, urydynę, 5-hydroksy-1- metylohydantoinę, EGB-761, bimoklomol, sulodeksyd, Y-128 i TAR-428. [0058] Ilustracyjne przykłady środka terapeutycznego dla cukrzycy lub powikłań cukrzycowych są następujące. [0059] "Biguanidy" obejmują chlorowodorek metforminy i fenforminę. [0060] "Środki pobudzające wydzielanie insuliny" obejmują środki typu sulfonylomocznika, takie jak gliburyd (glibenklamid), glipizyd, gliklazyd i chlorpropamid, jak również środki inne niż typu sulfonylomocznika, takie jak nateglinid, repaglinid i mityglinid. [0061] "Preparaty insuliny" obejmują zarówno rekombinacyjnie wytworzoną insulinę ludzką jak i insulinę pochodzenia zwierzęcego. Takie preparaty mogą być podzielone na trzy grupy w zależności od długości ich czasu trwania: szybko działające preparaty (na przykład insulina ludzka, insulina ludzka neutralna); preparaty o pośrednim działaniu (na przykład wodna zawiesina insuliny i ludzkiej insuliny izofanowej, wodna zawiesina ludzkiej insuliny izofanowej i ludzkiej insuliny neutralnej, wodna zawiesina cynkowej insuliny ludzkiej, wodna zawiesina cynkowej insuliny); i preparaty długo działające (na przykład zawiesina ludzkiej krystalicznej insuliny cynkowej). [0062] "Inhibitory glikozydazy" obejmują akarbozę, woglibozę i miglitol. [0063] "Uczulacze insuliny" obejmują agonistów PPARγ, takich jak troglitazon, pioglitazon i rozyglitazon, podwójnych agonistów PPARα/γ, takich jak MK-767 (KRP- 297), tezaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823 i TY-51501, jak również agonistów PPARδ, takich jak GW [0064] "Inhibitory tripeptydylopeptydazy II" obejmują UCL-139.

19 18 [0065] "Inhibitory dipeptydylopeptydazy IV" obejmują NVP-DPP728A, LAF-237, MK- 0431, P32/98 i TSL-225. [0066] "Inhibitory reduktazy aldozowej" obejmują gamolenian askorbylu, tolrestat, epalrestat, fidarestat, sorbinil, ponalrestat, rizarestat i zenarestat. [0067] "Antagoniści receptora kwasu γ-aminomasłowego" obejmują topiramat. [0068] "Antagoniści kanału sodowego" obejmują chlorowodorek meksyletyny. [0069] "Inhibitory czynnika transkrypcyjnego NF-κB " obejmują dekslipotam. [0070] "Inhibitory peroksydazy lipidowej" obejmują mesylan tirilazadu. [0071] "Inhibitory N-acetylowanej-α-przyłączonej kwasowej dipeptydazy" obejmują GPI [0072] "Pochodne karnityny" obejmują chlorowodorek karnityny i lewacekarniny. [0073] Przykłady "środka terapeutycznego dla hiperlipidemii lub nadciśnienia" dostępne dla skojarzonego stosowania obejmują na przykład inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A, związki fibratowe, agonistów receptora β 3 - adrenergicznego, aktywatory AMPK, inhibitory acylotransferazy acylo-koenzymu A: cholesterolu, probukol, agonistów receptorów hormonów tarczycy, inhibitory absorpcji cholesterolu, inhibitory lipazy, inhibitory mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy, inhibitory lipooksygenazy, inhibitory palmitoilotransferazy karnitynowej, inhibitory syntazy skwalenu, promotory receptora lipoprotein o niskiej gęstości, pochodne kwasu nikotynowego, żywice wiążące kwasy żółciowe, inhibitory transportera kwasów żółciowych zależnego od sodu, inhibitory białka transportującego estry cholesterolu, inhibitory konwertazy angiotensyny, antagonistów receptora angiotensyny II, inhibitory konwertazy endoteliny, antagonistów receptora endoteliny, środki moczopędne, antagonistów wapnia, przeciwnadciśnieniowe środki rozszerzające naczynia, środki sympatolityczne, środki przeciwnadciśnieniowe działające centralnie, agonistów receptora α 2 -adrenergicznego, środki przeciwpłytkowe, inhibitory wytwarzania kwasu moczowego, stymulatory wydalania kwasu moczowego, środki alkalizujące mocz, środki hamujące łaknienie, inhibitory ACE, agonistów receptora adiponektyny, agonistów GPR40 i antagonistów GPR40. [0074] Ilustracyjne przykłady środka terapeutycznego dla hiperlipidemii lub nadciśnienia są następujące. [0075] "Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A" obejmują fluwastatynę, lowastatynę, prawastatynę, ceriwastatynę i pitawastatynę. [0076] "Związki fibratowe" obejmują bezafibrat, beklobrat i binifibrat.

20 19 [0077] "Inhibitory syntazy skwalenu" obejmują TAK-475 i pochodne α-fosfonosulfonianu (Patent Stanów Zjednoczonych o numerze ). [0078] "Inhibitory acylotransferazy acylo-koenzymu A:cholesterolu" obejmują CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147 i DPU-129. [0079] "Promotory receptora lipoprotein o niskiej gęstości" obejmują MD-700 i LY [0080] "Inhibitory mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (inhibitory MTP)" obejmują związki opisane na przykład w patentach Stanów Zjednoczonych o numerach , i [0081] "Związki hamujące łaknienie" obejmują agonistów adrenaliny/noradrenaliny (na przykład mazindol, efedryna), agonistów serotoniny (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak fluwoksamina), agonistów adrenaliny/serotoniny (na przykład sibutramina), agonistów receptora melanokortyny 4 (MC4R), hormony koncentrujące α-melanocyty (α-mch), leptynę, jak również transkrypty regulowane kokainą i amfetaminą (CART). [0082] "Agoniści receptorów hormonów tarczycy" obejmują liotyroninę sodu i lewotyroksynę sodu. [0083] "Inhibitory absorpcji cholesterolu" obejmują ezetymib. [0084] "Inhibitory lipazy" obejmują orlistat. [0085] "Inhibitory palmitoilotransferazy karnitynowej" obejmują etomoksyr. [0086] "Pochodne kwasu nikotynowego" obejmują kwas nikotynowy, nikotynamid, nikomol i nikorandil. [0087] "Żywice wiążące kwasy żółciowe" obejmują cholestyraminę, kolestylan i chlorowodorek kolesewelamu. [0088] "Inhibitory konwertazy angiotensyny" obejmują kaptoryl, maleinian enalaprylu, alacepryl i cilazapryl. [0089] "Antagoniści receptora angiotensyny II" obejmują cyleksetyl kandesartanu, losartan potasu i mesylan eprosartanu. [0090] "Inhibitory konwertazy endoteliny" obejmują CGS i CGS [0091] "Antagoniści receptora endoteliny" obejmują L , TBC-3214 i BMS [0092] Przykładowo, w leczeniu cukrzycy, lub podobnej choroby, korzystne byłoby stosowanie związku według niniejszego wynalazku w połączeniu z co najmniej jednym lekiem wybranym z grupy składającej się z uczulacza insuliny (na przykład agonista

21 20 PPARγ, agonista PPARα/γ, agonista PPARδ, agonista PPARα/γ/δ), inhibitora glikozydazy, biguanidu, środka zwiększającego wydzielanie insuliny, preparatu insuliny i inhibitora dipeptydylopeptydazy IV. [0093] Alternatywnie, korzystne byłoby stosowanie związku według niniejszego wynalazku w połączeniu z co najmniej jednym lekiem wybranym z grupy składającej się z inhibitora reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A, związku fibratowego, inhibitora syntazy skwalenu, inhibitora acylotransferazy acylo-koenzymu A:cholesterolu, promotora receptora lipoprotein o niskiej gęstości, inhibitora mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy i środka hamującego łaknienie. [0094] Preparat farmaceutyczny według niniejszego wynalazku może być podawany ogólnoustrojowo lub miejscowo drogą doustną lub pozajelitową (na przykład doodbytniczo, podskórnie, domięśniowo, dożylnie, przezskórnie). [0095] Do zastosowania jako preparat farmaceutyczny, związek według niniejszego wynalazku może być formułowany w dowolną pożądaną postać dawkowania wybraną spośród stałych kompozycji, ciekłych kompozycji i innych kompozycji, zgodnie z zamierzonych celem. Preparat farmaceutyczny według niniejszego wynalazku może być wytwarzany przez mieszanie związku według niniejszego wynalazku z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem (nośnikami). Bardziej konkretnie, do związku według niniejszego wynalazku można dodać powszechnie stosowane zaróbki, środki wypełniające, środki wiążące, środki dezintegrujące, środki powlekające, środki do powlekania cukrem, środki dostosowujące ph, środki zwiększające rozpuszczalność, wodne lub niewodne rozpuszczalniki itd. i następnie mogą być one formułowane z zastosowaniem standardowych technik w tabletki, pigułki, kapsułki, granulki, proszki, roztwory, emulsje, zawiesiny, zastrzyki, itd. Przykłady zaróbek i środków wypełniających obejmują, na przykład laktozę, stearynian magnezu, skrobię, talk, żelatynę, agar, pektynę, gumę arabską, olej z oliwek, olej sezamowy, masło kakaowe, glikol etylenowy i inne powszechnie stosowane materiały. [0096] Również, związek według niniejszego wynalazku może być modyfikowany w celu wytworzenia związku inkluzyjnego na przykład z α-, β- lub γ-cyklodekstryną lub metylowaną cyklodekstryną przed formułowaniem. [0097] Dawka związku według niniejszego wynalazku będzie zmieniana w zależności od leczonej choroby lub leczonego objawu, masy ciała, wieku, płci, drogi podawania, itd. Dawka dla dorosłego wynosi korzystnie od 0,1 do 1000 mg/kg masy ciała/dzień,

22 21 korzystniej od 0,1 do 200 mg/kg masy ciała/dzień i jest podawana jako pojedyncza dawka lub w dawkach podzielonych. [0098] Związek według niniejszego wynalazku może być zsyntetyzowany na przykład za pomocą sposobów pokazanych na poniższych schematach wytwarzania. [0099] Związek według niniejszego wynalazku może być zsyntetyzowany sposobem pokazanym na schemacie 1: gdzie R 11 i R 12 mają takie samo znaczenie jak zdefiniowano powyżej dla podstawników na Ar 1, A jest taki jak zdefiniowano powyżej, a P oznacza grupę zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej. [0100] Konkretniej, po zabezpieczeniu związku (II) za pomocą grupy zabezpieczającej P (na przykład grupa trytylowa (trifenylometylowa), grupa tert-butylodimetylosililowa lub grupa tetrahydropiranylowa, korzystnie grupa usuwalna przez działanie kwasu), uzyskany związek (III) jest traktowany za pomocą alkilolitu (na przykład n-butylolitu, sec-