(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 08/27 EP B1 (13) T3 (1) Int. Cl. C07K/ A61K38/07 C07D9/ (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Pseudopeptydy pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu (30) Pierwszeństwo: US US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 07/09 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 12/08 (73) Uprawniony z patentu: Mediolanum Farmaceutici S.p.A., Milano, IT PL/EP T3 (72) Twórca (y) wynalazku: Mediolanum Farmaceutici S.p.A., Milano, IT (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Ostrowska Elżbieta Warszawa skr. poczt. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 Pseudopeptydy pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu Dziedzina wynalazku Przedmiotem wynalazku są pseudopeptydy uwalniające hormon wzrostu, które są zdolne do pobudzania przysadki mózgowej do wydzielania hormonu wzrostu oraz ich kompozycje farmaceutyczne. Podstawa wynalazku Przysadka wydziela hormon wzrostu (growth hormone GH), pobudzający wzrost w tkankach organizmu odpowiedzialnych za wzrost i wpływający na procesy metaboliczne przez zwiększenie szybkości syntezy białek i zmniejszenie szybkości syntezy węglowodanów w komórkach. Hormon wzrostu ułatwia również mobilizację i wykorzystanie wolnych kwasów tłuszczowych do wytworzenia energii. 1 Wydzielanie hormonu wzrostu jest regulowane przez dwa peptydy podwzgórza: hormon uwalniający GH (GH-releasing hormone GHRH), wywierający wpływ pobudzający na uwalnianie GH, i somatostatynę, wykazującą wpływ hamujący. Poziom hormonu wzrostu można podwyższyć przez podawanie związków, o których wiadomo, że indukują uwalnianie GH, takich jak GHRH. Podawanie takich środków uwalniających hormon wzrostu i uzyskiwane w ten sposób podwyższenie poziomu GH przynosi korzyści medyczne jak i psychologiczne u ssaków. Działanie to obejmuje przyśpieszenie wzrostu, zwiększenie masy mięśniowej 2 i, przy dostatecznie wysokim poziomie GH, zwiększenie wytwarzania mleka. Dowiedziono, że wydzielanie GH można również pobudzać syntetycznymi oligopeptydami, zwanymi peptydami uwalniającymi GH (GHRP), takimi jak heksarelina i różne analogi heksareliny

3 3 (Ghigo i wsp., European Journal of Endocrinology, 136, , 1997). Związki te działają za pomocą odrębnego mechanizmu niż GHRH (C. Y. Bowers, w Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues, B. Bercu i R. F. Walker (red.)., str. 9-28, Springer-Verlag, New York, USA, 1996) i poprzez interakcję ze swoistymi receptorami, zlokalizowanymi w podwzgórzu i przysadce (G. Muccioli i wsp., Journal of Endocrinology, 17, 99-6, 1998; G. Muccioli, Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans, Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Sevilla, Hiszpania, 1998). Po uwzględnieniu znaczenia peptydów uwalniających hormon wzrostu w weterynarii i medycynie oraz w wielu zastosowaniach handlowych, pozostaje nadal potrzeba opracowania peptydów 1 uwalniających hormon wzrostu o większej skuteczności, niż peptydy obecnie dostępne. Niniejszy wynalazek zaspokaja tę potrzebę poprzez zapewnienie pseudopeptydów uwalniających hormon wzrostu, które, jak nieoczekiwanie stwierdzono, pobudzają uwalnianie hormonu wzrostu znacznie skuteczniej niż znane substancje pobudzające jego wydzielanie (zob. WO 97/226 i V. Guerlavais, J. Med. Chem. 03, 46, ). Streszczenie wynalazku Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pseudopeptydy, pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu, o wzorze I, II i 2 III:

4 4 w którym R stanowi OH, NH 2 lub NH-R 2 ; R 1 stanowi atom wodoru lub CH 3 ;

5 R 2 stanowi atom wodoru lub niższą grupę alkilową, zawierającą od jednego do pięciu atomów węgla; X stanowi atom tlenu lub H 2. Znak ~ we wzorze I oznacza izomer E- (trans) lub Z- (cis) lub mieszaninę obu tych izomerów. Gdy we wzorach I i II R stanowi grupę NH 2, R 1 i R 2 stanowią atom wodoru, a X stanowi atom tlenu, przedmiotem niniejszego wynalazku są pseudopeptydy o wzorze (Ia) i (IIa): 1 Aib-D-Trp-D-TrpΨ[CH=N~O]Gly-NH 2 Aib-D-Trp-D-TrpΨ[CH 2 -NH-O]Gly-NH 2 w którym Aib stanowi kwas aminoizomasłowy; D-Trp stanowi dekstrotryptofan; Gly stanowi glicynę; Ψ oznacza pseudo. (Ia) (IIa) Gdy we wzorze III R stanowi NH 2, R 1 i R 2 stanowią atom wodoru, a X stanowi atom tlenu, przedmiotem niniejszego wynalazku są pseudopeptydy o wzorze (IIIa): Aib-D-Trp-D-LysΨ[CH 2 -NH-O]Gly-NH 2 (IIIa) w którym Aib stanowi kwas aminoizomasłowy; D-Trp stanowi dekstrotryptofan; D-Lys stanowi dekstrolizynę; Gly stanowi glicynęglicyna; 2 Ψ oznacza pseudo. Wykazano, że pseudopeptydy według niniejszego wynalazku wykazują bardzo dużą siłę działania jako substancje pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu zarówno in vitro, jak i in vivo, i można je stosować w kompozycjach farmaceutycznych

6 6 w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką. Pseudopeptyd może być obecny w kompozycji w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli; kompozycję farmaceutyczną można wytwarzać w postaci nadającej się do podawania pozajelitowego, donosowego, podskórnego lub doustnego. Kompozycję można wytwarzać w postaci dawki o kontrolowanym uwalnianiu, na przykład jako implant podskórny, w którym nośnikiem jest biodegradowalna matryca polimerowa. Korzystnie, pseudopeptydy można podawać podskórnie lub dożylnie w ilości od około 0,1 µg do około µg peptydu całkowitego na kg masy ciała lub doustnie w ilości od około 30 µg do około 00 µg peptydu całkowitego na kg masy ciała. Krótki opis rysunków Fig. 1 schematycznie ilustruje etapy wytwarzania 1 pseudopeptydów zwiększających wydzielanie hormonu wzrostu według niniejszego wynalazku. Szczegółowy opis korzystnych wykonań Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pseudopeptydy uwalniające hormon wzrostu, zdolne do pobudzania przysadki do uwalniania hormonu wzrostu i przez to zwiększania wzrostu u ssaków i zapewnienia wielu innych ważnych korzyści, takich jak zwiększenie masy mięśniowej i kostnej oraz zwiększenie wytwarzania mleka. Przy podawaniu ciągłym pseudopeptydy według niniejszego wynalazku można również stosować do 2 hamowania uwalniania hormonu wzrostu poprzez regulację w dół odpowiedzi wzrostowej. Do terminów stosowanych w niniejszym zgłoszeniu mają zastosowanie następujące definicje, jeżeli nie ograniczono inaczej w swoistych przypadkach. Aib oznacza grupę

7 7 aminoizobutyrylową, Boc trzeciorzędową grupę butyloksykarbonylową, Fmoc grupę 9-fluorenylometoksykarbonylową, a Z grupę benzyloksykarbonylową. Trp, Lys i Gly stanowią, odpowiednio, aminokwasy tryptofan, lizynę i glicynę. Oznaczenie D- stosuje się do oznaczenia dekstroenancjomeru; aminokwas następujący bezpośrednio po oznaczeniu D- ma konfigurację D. Termin niższa grupa alkilowa obejmuje proste lub rozgałęzione węglowodory, zawierające od 1 do 40 atomów węgla, korzystnie od 1 do atomów węgla, korzystniej od 1 do 6 atomów węgla, w normalnym łańcuchu, takim jak na przykład metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, t-butylowy, izobutylowy, pentylowy, heksylowy, izoheksylowy, heptylowy, 4,4-dimetylopentylowy, oktylowy, 1 2,2,4-trimetylopentylowy, nonylowy, decylowy, undecylowy, dodecylowy, ich różne izomery o rozgałęzionym łańcuchu i tym podobne, jak również takie grupy, zawierające od 1 do 3 podstawników, takich jak grupa alkilowa, arylowa, alkenylowa, alkinylowa, hydroksylowa, aryloalkilowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, alkoksylowa, aryloalkilooksylowa, alkanoilowa, aminowa, chrowowcoarylowa, CF 3, OCF 3, aryloksylowa, heteroarylowa, cykloalkiloalkoksyalkilowa lub cykloheteroalkilowa. W rozumieniu niniejszego opisu, pojęcie terapeutycznie 2 skuteczny oznacza ilość lub dawkę, która po podaniu zwierzęciu w tym człowiekowi, pacjentowi lub osobnikowi, zapewnia korzyść lub wywiera działanie polegające na podwyższeniu poziomu białek komórkowych, takich jak hormony, lub zapewnia korzyść lub wywiera działanie polegające na

8 8 leczeniu lub przeciwdziałaniu nieprawidłowemu stanowi biologicznemu lub chorobie. Przedmiotem niniejszego wynalazku są pseudopeptydy zdolne do pobudzania uwalniania GH z przysadki ssaków. W szczególności, przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pseudopeptydy wywołujące wydzielanie GH o wzorach I, II i III:

9 9 w których R stanowi grupa OH, NH 2 lub NH-R 2 ; R 1 stanowi atom wodoru lub grupę CH 3 ; R 2 stanowi atom wodoru lub niższą grupę alkilową; X stanowi atom tlenu lub H 2. Znak ~" we wzorze I oznacza, że związek może być izomerem trans (E) lub cis (Z) lub mieszaniną obu tych izomerów. Według korzystnego wykonania można wytwarzać związek o wzorze I, w którym R = NH 2, R 1 = H, R 2 = H, X = O, a "~" = izomery E/Z; powstaje związek (Ia): Aib-D-Trp-D-Trpψ[CH=N~O]Gly-NH 2 w którym 1 Aib stanowi kwas aminoizomasłowy;

10 D-Trp stanowi to dekstrotryptofan; Gly stanowi glicynę; Ψ oznacza pseudo. Podobnie, gdy we wzorze II R = NH 2, R 1 = H, R 2 = H, a X = O, wzór II przedstawia następujący związek (IIa): Aib-D-Trp-D-Trpψ[CH 2 -N-O]Gly-NH 2 w którym Aib stanowi kwas aminoizomasłowy; D-Trp stanowi dekstrotryptofan; Gly stanowi glicynęglicyna; Ψ oznacza pseudo. Również, gdy we wzorach III R=NH 2, R 1 i R 2 są atomami wodoru H, a X jest atomem tlenu, przedmiotem niniejszego wynalazku są pseudopeptydy o wzorze (IIIa): 1 Aib-D-Trp-D-Lysψ[CH 2 -N-O]Gly-NH 2 w którym Aib stanowi kwas aminoizomasłowy; D-Trp stanowi dekstrotryptofan; D-Lys oznacza dekstrolizynę; Gly stanowi glicynę; Ψ oznacza pseudo. (IIIa) Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać według następującego ogólnego schematu syntezy, jak również rutynowymi metodami chemii peptydów, znanymi ze stanu 2 techniki. Poniższy schemat syntezy podaje przykładowe odczynniki i procedury reakcji. W odniesieniu do Fig. 1, wytwarza się zabezpieczony tripeptyd (a) metodą klasycznej syntezy fazy stałej i przekształca się go w aldehyd (b) metodami konwencjonalnymi

11 11 (zob. np. R. Vanderesse i wsp., J. Peptide Sci. 2, (03)). X' oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie wybraną spośród Boc, Fmoc i Z. Synteza fazy stałej rozpoczyna się od C-końca związku. Odpowiedni materiał wyjściowy można wytwarzać na przykład poprzez przyłączenie niezbędnego zabezpieczonego α-aminokwasu do żywicy chlorometylowanej, żywicy hydroksymetylowanej, żywicy benzhydryloaminowej (BHA) lub do żywicy para-metylobenzhydryloaminowej (p-me-bha). Żywicą chlorometylowaną może być przykładowo BIOBEADS SX1, produkowana przez BioRad Laboratories w Richmond (Kalifornia, USA). Wytwarzanie żywicy hydroksymetylowanej opisali Bodansky i wsp., Chem. Ind. 38, 1997 (Londyn, 1966). Żywicę BHA opisali Pietta i Marshall, Chem. Comm., 60 (1970); jest ona dostępna na rynku od firmy Peninsula Laboratories Inc. z 1 Belmont (Kalifornia, USA). Aldehyd (b) na Fig. 1 sprzęga się następnie z aminoksyacetamidem (c), dostępnym na rynku w firmie Neosystem (670, Strasbourg, Francja) w celu wytworzenia aldoksymu (d) jako mieszaniny izomerów E/Z. Aldoksym (d) jest następnie odbezpieczany, w wyniku czego powstaje pseudopeptyd o wzorze (Ia). Grupę zabezpieczającą można usunąć za pomocą różnych odczynników kwasowych, takich jak kwas trójfluorooctowy (TFA) lub kwas solny (HCl), rozpuszczonych w rozpuszczalnikach organicznych w temperaturze pokojowej. 2 Alternatywnie aldoksym (d) można poddawać dalszej re- dukcji za pomocą NaBH 3 CN w MeOH lub AcOH, w wyniku czego powstaje amidoksypeptyd (e). W wyniku odbezpieczania amidoksypeptydu (e) uzyskuje się pseudopeptyd o wzorze (IIa).

12 12 Końcowe oczyszczanie związków można prowadzić za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym. Związek IIIa można wytwarzać w podobny sposób, z tą różnicą, że ponieważ drugi D-Trp zastępuje się D-Lys, stosuje się odpowiednie zabezpieczenie D-Lys. Związki (Ia) i (IIa) wykazują powinowactwo do wiązania się z tkanką gruczołową przysadki ludzkiej; wykazano ich znaczną siłę działania jako substancji zwiększających wydzielanie GH zarówno in vitro, jak i in vivo. Ich powinowactwo wiązania jest porównywalne z powinowactwem ligandu naturalnego Ghrelin i większe od powinowactwa wiązania syntetycznych substancji zwiększających wydzielanie GH, takich jak heksarelina, MK 0677, niepeptydylowe mimetyki GHRP, wiążące się z receptorami GHRP w przysadce oraz JMV Podobnie związki według niniejszego wynalazku wykazują również powinowactwo wiązania z adipocytami najądrzy szczura porównywalne z powinowactwem Ghrelin szczura i większe od powinowactwa MK 0677 i heksareliny. Co znamienne, zauważono, że zarówno związki (Ia), jak i (IIa) wykazują znaczącą siłę działania w zakresie pobudzenia uwalniania GH zarówno in vitro, jak i in vivo. Na przykład po wstrzyknięciu noworodkom szczurzym podskórnie pseudopeptydów (Ia) i (IIa) według niniejszego wynalazku ilość hormonu wzrostu uwolnionego w organizmie szczurów przekraczała ilość wydzieloną po podaniu 2 standardowych substancji zwiększających wydzielanie GH: MK 0677 i heksareliny. Oczekuje się, że związek (IIIa) będzie wykazywał takie same lub bardzo podobne właściwości i korzystne działania, szczególnie działanie hamujące.

13 13 Dlatego też, pseudopeptydy według niniejszego wynalazku można zatem, korzystnie, stosować w kompozycjach przeznaczonych do uwalniania hormonu wzrostu u zwierząt włączając człowieka. Na przykład pseudopeptydy można podawać zwierzętom o znaczeniu handlowym, takim jak świnie, bydło i owce, w celu przyśpieszenia ich wzrostu i zwiększenia u nich wytwarzania mleka. Ponadto pseudopeptydy, zwiększające wydzielanie hormonu wzrostu pseudopeptydy według niniejszego wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można również stosować jako składnik czynny w kompozycjach farmaceutycznych. Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli pseudopeptydów według niniejszego wynalazku należą, lecz bez ograniczenia, organiczne i nieorganiczne sole addycyjne, takie jak trójfluorooctan, 1 pamonian (embonin), chlorowodorek, bromowodorek, fosforan, siarczan, octan, bursztynian, askorbinian, winian, glukonian, benzoesan, jabłczan i fumaran. Jeżeli jest to korzystne, w skład kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku mogą również wchodzić inne farmaceutycznie aktywne materiały, takie jak antybiotyki. Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą opcjonalnie zawierać farmaceutyczny nośnik, zaróbkę, podłoże, rozcieńczalnik, matrycę lub powłokę opóźniającą uwalnianie. Przykłady takich podłoży, nośników, zaróbek i 2 rozcieńczalników można znaleźć w publikacji Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie osiemnaste (red. A. R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA, 1990); przykłady postaci farmaceutycznych o opóźnionym uwalnianiu, zawierających biodegradowalne matryce nadające się do

14 14 wszczepiania podskórnego, opisano w WO 92/22600 i WO 9/ I tak, kompozycje zawierające pseudopeptydy według niniejszego wynalazku można podawać zwierzętom w tym ludziom różnymi środkami, w tym przez podawanie pozajelitowe lub doustne i wstrzyknięcia podskórne. Można z nich również wytwarzać układy kontrolowanego uwalniania, takie jak ulegające rozpadowi biologicznemu mikrokapsułki, mikrosfery lub wszczepy podskórne. Terapeutycznie skuteczna dawka kompozycji według niniejszego wynalazku może być różna w zależności od gatunku, wieku, płci i masy ciała leczonego pacjenta lub podmiotu, może ją jednak łatwo ustalić specjalista z danej dziedziny. Na przykład przy podawaniu kompozycji dożylnie u człowieka, dawka korzystna pozostaje w zakresie od około 0,1 µg do około 1 µg peptydu całkowitego na kg masy ciała. Przy podawaniu doustnym zwykle potrzebne są większe ilości; poziom dawkowania przy podawaniu doustnym u człowieka wynosi typowo od około 30 µg do około 00 µg polipeptydu na kg masy ciała. Dokładny poziom może łatwo zostać ustalony empirycznie na podstawie powyższego opisu. Jak wiadomo ze stanu techniki, znane i potencjalne zastosowania hormonu wzrostu są rozmaite i wielokierunkowe. Dlatego podawanie pseudopeptydów i kompozycji farmaceutycznych zawierających pseudopeptydy według niniejszego 2 wynalazku może mieć takie same działania i korzyści, jak podawanie samego hormonu wzrostu, w tym: pobudzenie uwalniania hormonu wzrostu i utrzymanie siły mięśniowej u osób starszych, pobudzenie i zwiększenie masy mięśniowej i siły mięśniowej, pobudzenie układu immunologicznego,

15 1 przyśpieszenie gojenia się ran i zrastania kości po złamaniach, leczenie osteoporozy, leczenie niedoborów wzrostu u dzieci, leczenie opóźnienia wzrostu związanego z zaburzeniami genetycznymi, leczenie otyłości, zapobieganie katabolicznym działaniom niepożądanym glukokortykoidów oraz złagodzenie wielu innych chorób i stanów związanych z niedoborem hormonu wzrostu. Z uwagi na znaczenie hormonu wzrostu u zwierząt i u człowieka, pseudopeptydy pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu według niniejszego wynalazku można stosować w różnych zastosowaniach komercyjnych i medycznych w celu zapewnienia dogodnego i skutecznego sposobu pobudzania uwalniania hormonu wzrostu. Ponadto, jeżeli pseudopeptydy te podaje się w sposób ciągły ssakowi lub człowiekowi przez dłuższy czas, możliwa 1 jest regulacja w dół odpowiedzi hormonalnej zwierzęcia (człowieka). Umożliwia to peptydom skuteczne działanie jako antagonistom związków hormonu wzrostu. W tym względzie zaobserwowano, że środki te działają za pośrednictwem GHR (receptor hormonu wzrostu), odkrytego przez firmę Merck. Naturalny ligand (hormon) został odkryty przez zespół japoński i nadano mu nazwę Ghrelin. (Zob. Muccioli, G. i wsp. Eur. J. Pharmacol., 440, 23-24, 02). Ghrelin jest złożonym z 28 aminokwasów oktanoilowanym peptydem, z którego trudno jest wytworzyć lek ze względu na działania 2 uboczne które powoduje, szczególnie u starszych pacjentów w starszym wieku. Ghrelin nie tylko uwalnia hormon wzrostu, lecz pobudza apetyt i bierze udział w powodowaniu otyłości. Oprócz naśladowania działania Ghrelin, można antagonizować jego efekty poprzez regulację w dół jego receptora. Można to

16 16 wykonać przez częste lub ciągłe pobudzanie tych pseudopeptydów, podobnie jak uczyniono to z agonistami GnRH (LHRH), o których wiadomo, że stają się antagonistami po ciągłym podawaniu, na przykład przez implant, wstrzyknięcia podskórne codziennie przez miesiąc lub wstrzyknięcia preparatu o opóźnionym uwalnianiu. Innymi słowy, przez doraźne podawanie tych pseudopeptydów można osiągnąć wzrost, można jednak również antagonizować niektóre działania Ghrelin (na przykład pobudzenie apetytu i otyłość), jeżeli pseudopeptydy te podaje się często lub w sposób ciągły sposobami wspomnianymi uprzednio. Dowodzi to elastyczności i użyteczności pseudopeptydów według niniejszego wynalazku. 1 Zastrzeżenia patentowe 1. Związek pseudopeptydowy o wzorze (I), (II) lub (III):

17 17 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w której: R stanowi grupa OH, NH 2 lub NH-R 2 ; R 1 stanowi atom wodoru lub grupę CH 3 ; R 2 stanowi atom wodoru lub niższą grupę alkilową; X stanowi O lub H Związek według zastrz. 1, w którym R stanowi grupę NH 2, R 1 stanowi atom wodoru, a X stanowi atom tlenu. 3. Pseudopeptyd według zastrz. 1, albo 2 o wzorze (Ia): Aib-D-Trp-D-Trpψ[CH=N~O]Gly-NH 2 w którym Aib stanowi kwas aminoizomasłowy; D-Trp stanowi dekstrotryptofan; 1 Gly stanowi glicynę; Ψ stanowi pseudo. 4. Pseudopeptyd według zastrz. 1, albo 2 o wzorze (IIa):

18 18 Aib-D-Trp-D-Trpψ[CH 2 -NH-O]Gly-NH 2 w którym Aib stanowi kwas aminoizomasłowy; D-Trp stanowi dekstrotryptofan; Gly stanowi glicynę; Ψ stanowi pseudo.. Pseudopeptyd według zastrz. 1, albo 2 o wzorze (IIIa): Aib-D-Trp-D-Lysψ[CH 2 -NH-O]Gly-NH 2 w którym Aib stanowi kwas aminoizomasłowy; D-Trp stanowi dekstrotryptofan; Gly stanowi glicynę; Ψ stanowi pseudo. 6. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca jako składnik 1 czynny związek pseudopeptydowy według zastrz. 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, w której związek pseudopeptydowy jest w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej, a kompozycję wytwarza się w postaci nadającej się do podawania pozajelitowego, donosowego, podskórnego, dożylnego lub doustnego. 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7 w postaci kompozycji podskórnej lub dożylnej, umożliwiającej podawanie związku pseudopeptydowego w ilości od 0,1 µg do µg peptydu całkowitego na kg masy ciała. 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, w której nośnik jest biodegradowalną matrycą polimerową, zapewniającą to, że kompozycja stanowi postać dawkową o kontrolowanym uwalnianiu.

19 19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, uwalniająca związek pseudopeptydowy w ilości od 30 µg do 00 µg peptydu całkowitego na kg masy ciała. 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, w której postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu jest w postaci implantu podskórnego. 12. Zastosowanie pseudopeptydu według zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zwiększania uwalniania hormonu wzrostu u zwierzęcia wymagającego takiego leczenia. Mediolanum Farmaceutici S.p.A. Pełnomocnik:

20 1 (a) X -Aib-D-Trp-D-Trp(OH) (b) X Aib-D-Trp-D-Trp(CHO) H 2 N-OCH 2 CONH 2 (c) (d) X -Aib-D-Trp-D-TrpΨ[CH=N~O]Gly-NH 2 (wzór Ia) NaBH 3 CN/MeOH (e) X -Aib-D-Trp-D-TrpΨ[CH 2 -NHO]Gly-NH 2 (wzór IIa) FIG. 1