Ocena ryzyka przerzutów odległych u chorych na raka krtani napromienianych pooperacyjnie

PRACE ORYGINALNE Ryzyko przerzutów odległych Ocena ryzyka przerzutów odległych u chorych na raka krtani napromienianych pooperacyjnie Risk of distant metastases after postoperative radiation therapy for locally advanced laryngeal cancer Adam Idasiak, Barbara Masłyk 2, Sławomir Blamek, Rafał Suwiński Zakład Radioterapii, Centrum Onkologii Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach 2 Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach Kierownik: prof. dr hab. n. med. B. Maciejewski Summary Purpose. To evaluate the prognostic factors for the risk of distant metastases after postoperative radiotherapy for laryngeal cancer. Material and methods. Medical records of 267 patients cancer treated between 997 and 2003 were analyzed. All pts had locally advanced squamous cell laryngeal cancer treated with surgery and postoperative radiotherapy. Metastasis Free Survival was analyzed using Kaplan-Meier method. A multivariate Cox proportional hazard model and logistic regression model was used to evaluated influence of the following variables on MFS and the ultimate risk of metastases: age, sex, localization, TN stage, HGB before and at the end radiotherapy, total radiation dose, dose per fraction, overall treatment time, interval surgery-radiation time, pathological margins and positive nodes in surgical specimen. Results. The crude incidence of distant metastases was 2% (33/267 pts). One year, 3-year, 5-year actuarial metastases free survival were 95%, 85% and % respectively. The lungs and bones were the most common sites of metastases (58% and 33% respectively), whereas metastases to liver (6%) and brain (3%) were rare. Localization of cancer (glottic vs. supraglottic) and number of positive lymph nodes at pathological staging significantly and independently affected MFS. Conclusions. Number of positive lymph nodes in pathological specimen and site of primary cancer (glottic vs. supraglottic) significantly and independently predict a risk of distant metastases in combined modality treatment for laryngeal cancer. Hasła indeksowe: rak krtani, przerzuty odległe, radioterapia pooperacyjna Key words: laryngeal carcinoma, distant metastases, postoperative radiotherapy Otolaryngol Pol 2008; LXII (2): 49 57 2008 by Polskie Towarzystwo Otorynolaryngologów Chirurgów Głowy i Szyi WSTĘP Rak krtani jest najczęstszym nowotworem regionu głowy i szyi []. Leczenie raka krtani jest wielodyscyplinarne: samodzielna chirurgia lub radioterapia jest leczeniem stosowanym we wczesnym zaawansowaniu choroby, w grupie chorych o wyższym zaawansowaniu stosuje się leczenie chirurgiczne i pooperacyjną radioterapię bądź radiochemioterapię [2 5]. Radioterapia pooperacyjna w zaawansowanym raku krtani powoduje obniżenie ryzyka wznowy miejscowej i lokoregionalnej. Wskazaniami do pooperacyjnej radioterapii są wysokie zaawansowanie Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów. miejscowe nowotworu (T3, T4), dodatnie marginesy pooperacyjne, niskie zróżnicowanie raka oraz zajęte przerzutowo węzły chłonne potwierdzone w badaniu histopatologicznym [6, 7]. Wzrost odsetka wyleczeń miejscowych spowodował, że coraz częstszą przyczyną niepowodzeń leczenia chorych na raka krtani są przerzuty odległe [8, 9]. Dotychczas przeprowadzone badania dotyczące ryzyka ujawnienia przerzutów są nieliczne i fragmentaryczne, gdyż większość autorów skupiała się na odsetkach wyleczeń miejscowych i przeżyciach całkowitych. Stanowiło to istotną przesłankę dla podjęcia własnych badań w tym zakresie. Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2 49

A. Idasiak i inni CEL PRACY Celem pracy jest ocena ryzyka ujawnienia przerzutów odległych u chorych napromienianych pooperacyjnie z powodu raka krtani. Szczegółowymi celami pracy jest: ) Ustalenie czynników ryzyka ujawnienia przerzutów odległych. 2) Opracowanie algorytmu pozwalającego na prognozowanie ryzyka przerzutów odległych na podstawie wybranych parametrów klinicznych i histopatologicznych. MATERIAŁ I METODY Analizowany materiał obejmuje grupę 267 chorych na raka krtani (23 kobiety, 244 mężczyzn) w wieku 37 78 lat (mediana 58). Rak krtani w przedoperacyjnym badaniu klinicznym obejmował głośnię u chorych (3%), w 64 przypadkach zlokalizowany był w obrębie nadgłośni (24%), w okolicy podgłośniowej u chorego, dwa piętra krtani zajmował u 09 chorych (42%), w 9 przypadkach (3%) zajmował trzy piętra krtani. Przedoperacyjne zaawansowanie kliniczne ustalono zgodnie z klasyfikacją TNM. Miejscowo zaawansowany nowotwór (T3, T4) rozpoznano w 205 przypadkach (77%), u 62 chorych (23%) stwierdzono wczesne zaawansowanie miejscowe (T, T2). Powiększone węzły chłonne szyjne stwierdzono w badaniu klinicznym u 55 chorych (58%). Szczegółową charakterystykę materiału klinicznego przedstawiono w tabeli I. U wszystkich chorych przeprowadzono radykalne leczenie operacyjne. Całkowite wycięcie krtani wykonano u % chorych, wycięcie częściowe u 6%, wycięcie fałdu głosowego u 4%. Jednostronne lub obustronne wycięcie węzłów chłonnych szyi przeprowadzono u 85% chorych. Mediana czasu pomiędzy leczeniem chirurgicznym a rozpoczęciem radioterapii wynosiła 8,5 tygodnia (średnio 9,2) z dolnym i górnym kwartylem odpowiednio 6,5 i,0 tygodni. W histopatologicznym badaniu mikroskopowym dodatnie marginesy pooperacyjne stwierdzono u 09 chorych (4%). Przerzutowo zmienione węzły chłonne stwierdzono u 32 chorych (50%). W 20 przypadkach (8%) stwierdzono komórki raka tylko w węźle chłonnym, u 2 chorych (42%) przerzuty raka stwierdzono w większej liczbie węzłów chłonnych. U 40 chorych (5%) ustalono stopień złośliwości histologicznej raka płaskonabłonkowego jako G-, u 49 chorych (56%) G-2, u 6 chorych (23%) G-3, u 7 chorych (6%) nie ustalono stopnia złośliwości. Charakterystykę patomorfologiczną analizowanego materiału przedstawiono w tabeli II. Wszystkich chorych leczono promieniami przy zastosowaniu promieniowania megawoltowego X 6MV. Obszar zainteresowania PTV obejmował lożę guza wraz z marginesem oraz układ chłonny szyi, dodatkowo u 239 chorych (89%) elektywnie napromieniano obszary węzłów chłonnych nadobojczykowych. Dawka całkowita (TD) w rejonie najwyższego ryzyka wznowy miejscowej mieściła się w zakresie 60 66 Gy (mediana 63 Gy) u 235 chorych (88%). Niższe dawki zastosowano u 7 chorych (2%), co było uwarunkowane pogorszeniem stanu ogólnego chorego w trakcie leczenia promieniami. Wyższe dawki (67 74 Gy) zastosowano w grupie 25 chorych (0%), u których stwierdzono mikroskopową nieradykalność zabiegu operacyjnego lub progresję nowotworu w trakcie radioterapii. Dawka w obszarze napromienianym elektywnie mieściła się w przedziale 45 50 Gy. Konwencjonalnie frakcjonowaną radioterapię przez 5 dni w tygodniu przeprowadzono w 208 przypadkach (78%), 59 chorych (22%) leczono w sposób ciągły 7 dni w tygodniu (frakcjonowanie CAIR Continuous Accelerated Irradiation). Wszyscy chorzy napromieniani byli techniką 2 pól naprzeciwległych. W grupie chorych leczonych konwencjonalnie pola duże napromieniano 5 dni w tygodniu do dawki 43,2 45 Gy w czasie 5 tygodni, następnie ograniczano pola napromieniane do obszaru największego ryzyka wznowy, kontynuując leczenie przez kolejne 2 tygodnie. W grupie chorych napromienianych z wykorzystaniem schematu CAIR pola duże napromieniano od poniedziałku do piątku, pola ograniczone do obszaru największego ryzyka wznowy napromieniano w soboty i niedziele. Mediana powierzchni pól dużych wyniosła 7 cm 2 (zakres 76 305 cm 2 ), natomiast mediana pól po osłonie rdzenia wyniosła 98 cm 2 (zakres 25 76 cm 2 ). Czas leczenia mieścił się w przedziale 25 68 dni (mediana 46 dni) w grupie napromienianych konwencjonalnie i w zakresie 34 47 (mediana 35 dni) w schemacie CAIR. Przynajmniej dwukrotnie, tj. w pierwszym i ostatnim tygodniu leczenia wykonywano badania morfologii krwi. Po zakończonym leczeniu chorzy podlegali okresowym kontrolom. Pierwsze badanie kontrolne wykonywano w miesiąc po zakończeniu leczenia, kolejne po 3, 6 i 2 miesiącach, a następne co pół roku. Każdorazowo oceniano stan kliniczny chorego w badaniu przedmiotowym i podmiotowym, obecność późnych odczynów popromiennych oraz wykonywano badania diagnostyczne (RTG, USG, TK) celem wykluczenia progresji choroby. 50 Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2

Ryzyko przerzutów odległych Tabela I. Charakterystyka wybranych parametrów klinicznych i ich wpływ na 5-letnie przeżycia bez przerzutów odległych (MFS) * znamienne statystycznie (p < 0,05) Parametr Podgrupa Liczba Wiek <45 lat 46 55 56 65 >66 lat chorych 3 9 37 % 5 lat MFS (%) RR Poziom istotności p 2 85,08 0,707 30 8 45 3 Płeć M K 244 23 92 8 8 95 0,92 0,872 Lokalizacja głośnia nadgłośnia 2 piętra 64 9 3 24 45 9 68 85 0,57 0,009 * Cecha T T+T2 T3+T4 62 205 23 77 9 2,78 0,049 * Cecha N N0 N N2 N3 2 6 42 23 3 4 87 78 68,59 0,00 * Zubrod 0 2 66 97 4 25 74,0 0,99 Stężenie Hemoglobiny Przed RT <=3 g/dl 3 4g/dL >4 g/dl brak danych 89 89 5 34 3 34 0,97 0,8 Stężenie Hemoglobiny po RT = <3 g/dl 3 4g/dL > 4 g/dl brak danych 76 65 7 55 28 24 27 2 85 0,96 0,872 Czas CHIR-RT mediana 8,7 tyg. < =9 tyg. > 9 tyg. 48 9 55 45,03 0,94 Całkowity czas Rradioterapii mediana 45 dni < = 45 dni > 45 dni 27 40 48 52 86,52 0,226 Dawka całkowita < = 60 Gy 6 66 Gy > 66 Gy 68 74 25 25 66 9 88 87,33 0,323 Dawka frakcyjna,8 Gy 2,0 Gy 42 25 53 47 75 89 0,09 0,0* Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2 5

A. Idasiak i inni Tabela II. Charakterystyka wybranych parametrów patomorfologicznych i ich wpływ na 5-letnie przeżycia bez przerzutów odległych (MFS) * znamienne statystycznie (p < 0,05) Parametr Podgrupa Liczba Podtyp histologiczny rogowaciejący częściowo rogowac. nierogowaciejący martwiejący brak oceny chorych 48 47 4 40 % 5 lat MFS (%) RR Poziom istotności p 32 85 0,92 0,534 8 90 8 89 6 79 6 7 Złośliwość histologiczna G G2 G3 brak danych 40 49 6 7 5 56 23 6 67 75 0,47 0,75 Marginesy pooperacyjne mikroskopowe ujemne dodatnie nieznane 2 09 37 45 4 4 0,94 0,75 Liczba zajętych przerzutowo węzłów chłonnych 0 > brak pobrania 05 20 2 30 39 8 42 90 86 75,95 0,002* ANALIZA STATYSTYCZNA Przerzuty odległe definiowano jako wystąpienie ogniska chorobowego poza obszarem napromienianym. Niepowodzenie lokoregionalne definiowano jako wznowę raka w obszarze napromienianym. Wznowę miejscową określano jako nawrót choroby w obrębie pierwotnej lokalizacji guza, wznową węzłową raka określano nawrót w obrębie układu chłonnego szyi lub nadobojczy. Przeżycia wolne od przerzutów (MFS metastases free survival) definiowano jako czas od zabiegu operacyjnego do ujawnienia przerzutu lub w grupie chorych bez przerzutów do ostatniej kontroli. Szczegółowej analizie poddano zależność pomiędzy MFS a zmiennymi związanymi ze stosowanymi metodami terapeutycznymi, charakterystyką patomorfologiczną i kliniczną analizowanej grupy chorych. Do analizy statystycznej jednoczynnikowej wykorzystano metodę Coxa [0]. Za pomocą metody Coxa analizowano zależności pomiędzy czasem przeżycia wolnym od przerzutów (MFS) a 6 zmiennymi przedstawionymi w tabelach I i II mogącymi mieć wpływ na MFS. Ponieważ niewyleczenie miejscowe może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem ujawnienia przerzutów wśród analizowanych zmiennych uwzględniono również te, które powszechnie uważa się za czynniki ryzyka wznowy miejscowej. Do analizy wieloczynnikowej włączono parametry, które miały znamienny wpływ na MFS w analizie jednoczynnikowej. Krzywe przeżycia wolnych od przerzutów odległych (MFS) wyznaczono na podstawie metody Kaplana-Meiera []. Ryzyko ujawnienia przerzutów (P) (jako wartość binarną) analizowano metodą regresji logitowej, uwzględniając te zmienne (x, x 2,..., x n ), które w analizie wieloczynnikowej Coxa miały znamienny wpływ na MFS. Ryzyko przerzutów wyznaczono wg wzoru: exp (A) P =, + exp (A ) gdzie A = b 0 +b * x + b 2 * x 2 +...+b n * x n, przy czym poszczególne parametry b 0, b, b 2,..., b n wyznaczono metodą regresji najmniejszych kwadratów. WYNIKI ) Ogólna charakterystyka wyników leczenia. Przerzuty odległe wykryto u 33/267 chorych (2%). Aktualizowane przeżycia -, 3-, 5-letnie wolne od przerzutów odległych (MFS) wyniosły odpowiednio 95%, % i %. Mediana czasu do ujawnienia przerzutów wyniosła,33 roku (0,8 3,89). Niemal wszystkie 52 Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2

Ryzyko przerzutów odległych przerzuty (3/33, tj. 94%) ujawniły się w ciągu 3 lat od zakończenia leczenia. Zmiany przerzutowe ujawniły się najczęściej w obrębie płuc oraz kośćca, wynosząc odpowiednio 58% i 33%. Pozostała lokalizacja przerzutów występowała sporadycznie i dotyczyła umiejscowienia w wątrobie 6% oraz mózgowiu 3%. Niepowodzenie lokoregionalne po przeprowadzonym leczeniu obserwowano u 57/267 chorych (2%). Aktualizowane - 3-5-letnie przeżycie wolne od wznowy lokoregionalnej (LRC) wyniosło odpowiednio 89%, 76% i 73%. Do wznowy miejscowej doszło u 42/267 chorych (6%), do wznowy węzłowej doszło u 30/267 chorych (%). Wszystkie wznowy ujawniły się w ciągu 4 lat od zakończenia leczenia. 2) Analiza jednoczynnikowa zmiennych mogących mieć wpływ na MFS. Analiza jednoczynnikowa metodą Coxa wykazała, że lokalizacja nowotworu w obrębie nadgłośni, wysokie zaawansowanie miejscowe guza, wysokie kliniczne zaawansowanie węzłowe N, przerzuty do węzłów chłonnych w badaniu histopatologicznym oraz niska dawka frakcyjna miały niekorzystny znamienny statystycznie wpływ na ryzyko ujawnienia przerzutów odległych (tabela I, II). Ograniczenie raka krtani do głośni rokuje korzystnie w odniesieniu do występowania przerzutów odległych 5-letnie MFS wynosi 9%. Ryzyko ujawnienia zmian przerzutowych wzrasta w przypadkach zajęcia głośni i nadgłośni 5-letnie MFS wynosi wówczas 85%. W przypadkach nowotworu obejmującego tylko nadgłośnię ryzyko wystąpienia przerzutów jest największe 5-letnie MFS wynosi 68% (ryc. ). 5-letnie MFS w grupie chorych z wczesnym zaawansowaniem miejscowym nowotworu (T+T2) było znamiennie wyższe (p = 0,026) niż w grupie o wyższym zaawansowaniu (T3+T4) 5-letnie MFS wynosi 9% vs. %. Wyższy stopień zaawansowania węzłowego w badaniu klinicznym przedoperacyjnym powoduje znamienny (p = 0,020) wzrost ryzyka ujawnienia przerzutów odległych 5-letnie MFS dla N0 87% vs. 68% dla N3. Zastosowanie dawki frakcyjnej,8 Gy powodowało w analizowanej grupie chorych znamienne statystycznie (p = 0,009) obniżenie wartości 5-letniego MFS o 4% w stosunku do chorych leczonych dawką 2 Gy (75% vs. 89%). Ta nieoczekiwana zależność związana jest najpewniej z tym, że w latach 999 2002 prowadzono w Zakładzie Radioterapii I.O. prospektywne kontrolowane badanie kliniczne, w którym chorych z czynnikami wysokiego ryzyka nawrotu nowotworu napromieniano dawka frakcyjną,8 Gy w sposób Kumulowana prop. przeżywających,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, 0,0 Kompletne Ucięte p =0,004 GŁOŚNIA 2 PIĘTRA (NADGŁOŚNIA+GŁOŚNIA) NADGŁOŚNIA 0 2 3 4 5 6 7 8 Przeżycia bez przerzutów (lata) Ryc.. Krzywe przeżycia bez przerzutów w zależności od lokalizacji raka krtani Kumulowana prop. przeżywających,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, 0,0 Kompletne Ucięte Brak przerzutów w węzłach (pn0) Przerzuty w węźle chłonnym (pn) Przerzuty w więcej niż węźle chłonnym p = 0,00 0 2 3 4 5 6 7 8 Przeżycia bez przerzutów (lata) Ryc. 2. Krzywe przeżycia bez przerzutów w zależności od zajęcia węzłów chłonnych w badaniu histopatologicznym ciągły (7 razy w tyg.) lub konwencjonalnie (5 razy w tyg.), wybierając sposób frakcjonowania losowo. Chorych z czynnikami ryzyka średniego lub małego ryzyka napromieniano konwencjonalnie, stosując dawkę frakcyjną 2,0 Gy. Stwierdzenie jednego zmienionego przerzutowo węzła chłonnego w pooperacyjnym badaniu histopatologicznym powodowało obniżenie 5-letniego MFS o 4% w stosunku do grupy chorych bez przerzutów do węzłów chłonnych szyi (86% vs. 90%). Potwierdzenie przerzutów raka w więcej niż węźle chłonnym obniża 5-letnie MFS o 5% (75% vs. 90%). Odnotowane różnice były znamienne statystycznie (p = 0,00) (ryc. 2). W analizie jednoczynnikowej nie odnotowano statystycznie znamiennego wpływu wieku, płci, stanu ogólnego w skali Zubrod, stężenia hemoglobiny przed i po radioterapii na czas ujawnienia przerzutów odle- Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2 53

A. Idasiak i inni Tabela III. Samodzielne i niezależne parametry wpływające na MFS wyniki analizy wieloczynnikowej * znamienne statystycznie (p<0,05) Zmienna Ryzyko względne p Lokalizacja raka 2,059 0,002* (głośnia vs. nadgłośnia) Przerzuty do węzłów chłonnych (0 vs. >),773 0,008* Tabela IV. Samodzielne i niezależne parametry wpływające na MFS wyniki regresji logitowej * znamienne statystycznie (p<0,05) Zmienna Wartość parametru (b) Błąd standardowy Poziom istotności (p) Liczba zajętych 0,4 0,23 0,04* przerzutowo węzłów chłonnych szyi Lokalizacja raka 0,474 0.26 0,046* Parametr b 0-3,063 0,46 <0,00* głych. Nie odnotowano też znamiennego wpływu na MFS czasu pomiędzy leczeniem operacyjnym a rozpoczęciem radioterapii, czasem leczenia promieniami oraz zastosowaną dawką całkowitą. Również podtyp histologiczny raka, stopień złośliwości histologicznej (grade) oraz obecność dodatnich marginesów mikroskopowych nie miały znamiennego statystycznie wpływu na czas ujawnienia przerzutów odległych (tab. I, II). Po przeprowadzeniu analizy wpływu wybranych parametrów klinicznych i patomorfologicznych na przeżycia wolne od przerzutów odległych zbadano relację pomiędzy częstością nawrotu miejscowego a ujawnieniem przerzutów odległych w badanej grupie chorych. W analizowanej grupie chorych nie stwierdzono znamiennej statystycznie zależności pomiędzy wystąpieniem wznowy miejscowej a przeżyciem bez przerzutów (p = 0,33). 3) Analiza wieloczynnikowa zmiennych mających wpływ na MFS w analizie jednowariantowej. Do analizy wieloczynnikowej włączono tylko te zmienne, które miały znamienny wpływ na MFS w analizie jednoczynnikowej. Stosowano metodę regresji krokowej wstecznej, kolejno eliminując z modelu wieloczynnikowego te zmienne, które nie osiągnęły poziomu znamienności statystycznej (p > 0,05). Tak przeprowadzona analiza wieloczynnikowa wykazała, że lokalizacja raka krtani w obrębie nadgłośni oraz duża liczba przerzutowych węzłów chłonnych szyjnych w badaniu histopatologicznym to samodzielne i niezależne, niekorzystne czynniki wpływające na przeżycia wolne od przerzutów odległych (MFS). Wyniki analizy wieloczynnikowej przedstawiono w tabeli III. Do oceny ryzyka ujawnienia przerzutów wykorzystano model regresji logitowej, który potwierdził, że lokalizacja raka krtani oraz liczba zajętych przerzutowo węzłów chłonnych to samodzielne i niezależne czynniki wpływające na MFS (tab. IV). Tak więc ryzyko ujawnienia przerzutów (P) dla raka krtani opisuje wzór: exp (A) P =, + exp (A ) gdzie A= - 3,063 + (0,474 * L) + (0,4 * W) W algorytmie tym zakłada się, że L to lokalizacja raka i L = 0 dla raka głośni, L = dla raka 2 pięter krtani, L = 2 dla raka nadgłośni; W to liczba zajętych przerzutowo węzłów chłonnych szyi i W = 0 brak przerzutów, W = przerzuty w w. chłonnym, W = 2 przerzuty w 2 lub wielu w. chłonnych. DYSKUSJA Wzrost odsetka wyleczeń miejscowych chorych na raka krtani powoduje, że coraz częstszą przyczyną niepowodzeń leczenia są przerzuty odległe. W badanej grupie chorych leczonych w Centrum Onkologii Instytucie, Oddział w Gliwicach częstość ujawnienia przerzutów odległych wyniosła 2%, a aktualizowane 5-letnie przeżycia wolne od przerzutów odległych %. Odsetek wznów miejscowych w analizowanej grupie był porównywalny i wyniósł 6%, zaś 5-letnie przeżycia wolne od wznowy miejscowej 79%. Dane z piśmiennictwa wskazują, że w innych ośrodkach, u chorych napromienianych pooperacyjnie z powodu raka krtani, częstość ujawniania przerzutów odległych mieściła się w zakresie 0 43% [5, 8, 4]. Tak więc wyniki leczenia zarówno w odniesieniu do wyleczeń miejscowych, jak i ryzyka przerzutów w materiale własnym można uznać za zadowalające i porównywalne z innymi ośrodkami. Przypisać to można doszczętności leczenia chirurgicznego i właściwemu doborowi chorych do uzupełniającej radioterapii pooperacyjnej. Innymi czynnikami wpływającymi na zadowalające wyniki leczenia chorych w analizowanej grupie chorych mogą być: stosowanie stosunkowo wysokich dawek promieniowania jonizującego w leczeniu uzupełniającym oraz unikanie przerw w trakcie radioterapii. Powyższe parametry wpływające na częstość wyleczeń miejscowych mogą 54 Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2

Ryzyko przerzutów odległych wiązać się z obniżeniem ryzyka wznowy miejscowej, a pośrednio z częstością ujawnienia przerzutów. Związek ten potwierdzony został w analizie ponad 2500 chorych na nowotwory głowy i szyi w ramach badań RTOG, w której wykazano statystycznie znamienny wzrost ryzyka przerzutów odległych u chorych niewyleczonych miejscowo w stosunku do grupy z uzyskaniem wyleczenia lokoregionalnego (2% vs. 38%) [9]. W badaniu własnym nie wykazano statystycznie znamiennej zależności pomiędzy częstością wystąpienia wznowy miejscowej, a ujawnieniem przerzutów odległych, co mogło być spowodowane zbyt małą liczebnością analizowanej grupy chorych. W badaniu własnym wykazano, że najczęstszą lokalizacją zmian przerzutowych były płuca i kości, przerzuty do wątroby i mózgowia występowały sporadycznie. Podobną lokalizację przerzutów odnotowali inni autorzy [3, 4]. Yilmaz i wsp. [5], analizując grupę 530 chorych na zaawansowanego raka krtani, w tym 236 napromienianych pooperacyjnie, odnotowali trzykrotny wzrost ryzyka przerzutów u chorych na raka nadgłośni i siedmiokrotny wzrost ryzyka przerzutów w przypadku zajęcia podgłośni w stosunku do chorych, u których nowotwór ograniczony był do głośni. Podobnie Eiband i wsp. [6] przedstawili znamienny wzrost ryzyka występowania przerzutów odległych u chorych na raka nadgłośni w porównaniu z chorymi na raka głośni. Stopień zaawansowania miejscowego według systemu klasyfikacji TNM to jeden z najważniejszych czynników prognostycznych dla wyleczeń lokoregionalnych. Spector i wsp. [4] wykazali wzrost częstości występowania przerzutów odległych wraz ze wzrostem zaawansowania miejscowego guza (cecha T), analizując grupę 74 chorych na raka krtani. Również w badaniu własnym wykazano znamienny wpływ stopnia zaawansowania miejscowego (T3+T4) na ryzyko przerzutów odległych. Kolejnym czynnikiem mającym wpływ na ryzyko przerzutów odległych jest zaawansowanie węzłowe [5, 7]. W materiale własnym odnotowano znamienny wzrost ryzyka przerzutów odległych wraz ze wzrostem zaawansowania węzłowego i liczby potwierdzonych, przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych w badaniu pooperacyjnym. W analizowanej grupie chorych 5-letnie przeżycia wolne od przerzutów odległych wyniosły odpowiednio 87% dla chorych z klinicznym zaawansowaniem N0 i 67% dla chorych z klinicznym zaawansowaniem N3. Garden i wsp. [8] odnotowali jeszcze niższe 5-letnie przeżycia wolne od przerzutów odległych. W analizowanym materiale własnym stwierdzenie jednego zmienionego przerzutowo węzła chłonnego w pooperacyjnym badaniu histopatologicznym powodowało obniżenie 5-letniego MFS o 4% w stosunku do grupy chorych bez przerzutów do węzłów chłonnych szyi (86% vs. 90%). Potwierdzenie przerzutów raka w 2 lub więcej węzłach chłonnych obniżało 5-letnie MFS o 5% (75% vs. 90%). Odnotowane różnice były znamienne statystycznie (p = 0,00). Podobnie Peters i wsp. [7] wykazali, że zajęcie dwóch lub więcej węzłów chłonnych w badaniu histopatologicznym znamiennie statystycznie wpływa na częstość wznów lokoregionalnych i ujawnienia przerzutów odległych. Przeprowadzona analiza wieloczynnikowa materiału własnego wykazała, że lokalizacja raka krtani (nadgłośnia) oraz duża przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych szyjnych w badaniu histopatologicznym to samodzielne i niezależne czynniki niekorzystnie wpływające na przeżycia wolne od przerzutów odległych. Zmienne te zostały również poddane analizie z wykorzystaniem modelu regresji logitowej, co umożliwiło skonstruowanie algorytmu matematycznego pozwalającego na ilościową ocenę ryzyka przerzutów odległych w zależności od lokalizacji krtani i liczby zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych. U chorych na raka nadgłośni z dużą liczbą zajętych węzłów (dwa lub więcej) ryzyko przerzutów określone wg opracowanego algorytmu wynosi 24%. Jest to najgorzej rokująca grupa chorych w odniesieniu do ryzyka przerzutów odległych, dla której szczególnie istotne wydaje się poszukiwanie nowych schematów leczenia skojarzonego, którego elementem byłoby skuteczne leczenie systemowe. W celu opracowania bardziej skutecznych schematów leczenia skojarzonego prowadzone są jednocześnie intensywne badania nad określeniem predykcyjnego i prognostycznego znaczenia ekspresji różnych markerów molekularnych. Najbardziej zaawansowane prace w zakresie nowotworów głowy i szyi dotyczą określenia wpływu genu p53, NM-23, obecności receptorów dla czynników wzrostu (m.in. EGFR, VEGF) oraz aktywacji i ekspresji metaloproteinaz na biologię, dynamikę wzrostu oraz zdolność do przerzutów w rakach tego rejonu [9 22]. Przeprowadzona analiza, ze względu na jej retrospektywny, nielosowy charakter, nie daje podstaw do pełnego określenia czynników wpływających na wystąpienie przerzutów odległych u chorych na raka krtani napromienianych pooperacyjnie. Jej wyniki mogą jednak stanowić przesłankę dla ukierunkowanych poszukiwań bardziej skutecznych metod leczenia, w szczególności w odpowiednio wyselekcjonowanej, o zwiększonym ryzyku rozsiewu, grupie chorych na raka krtani napromienianych pooperacyjnie. Analiza ta może stanowić Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2 55

A. Idasiak i inni także podstawę do podjęcia nowych badań mających na celu poszukiwanie molekularnych markerów ryzyka przerzutów. Badania tego typu prowadzone są w Centrum Onkologii w Gliwicach i będą stanowić logiczną kontynuację tematu opracowywanego w przedstawionej pracy. WNIOSKI Uzyskane wyniki upoważniają do sformułowania następującego wniosku: Ryzyko przerzutów odległych jest porównywalne z ryzykiem niepowodzeń miejscowych i w analizowanym materiale wynosi odpowiednio 2% vs. 6%. Upoważniają one też do sformułowania następujących wniosków szczegółowych:. Lokalizacja nowotworu w obrębie nadgłośni i obecność przerzutów do węzłów chłonnych potwierdzona w pooperacyjnym badaniu histopatologicznym mają znamienny i niezależny, niekorzystny wpływ na przeżycia bez przerzutów odległych. 2. Analiza statystyczna danych klinicznych umożliwiła opracowanie algorytmu pozwalającego na oszacowanie ryzyka przerzutów na podstawie znajomości lokalizacji guza (głośnia vs. 2 piętra krtani vs. nadgłośnia) i liczby zajętych przerzutowo węzłów chłonnych (0 vs. vs. >). Algorytm ten można wykorzystać do ustalenia rokowania i sprecyzowania wskazań do leczenia systemowego chorych na raka krtani. PIŚMIENNICTWO. Jones A, Fish B, Fenton J, i wsp. The Treatment of early laryngeal cancers: surgery or irradiation? Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 26: 27 35. 2. Chang J, Liao CH, Tsang N, i wsp. Radiotherapy of early stage glottic cancer: analysis of factors affecting prognosis. Ann Otol Laryngol 2003; 2: 904 90. 3. Selek U, Garden A, Morrison W, i wsp. Radiation therapy for early stage laryngeal carcinoma. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004; 59: 743 75. 4. Ang K, Trotti A, Brown B, i wsp. Randomized trial addressing risk features and time factors of surgery plus radiotherapy in advanced head & neck cancer. Int J Rad Oncol Biol Phys 200; 5: 57 578. 5. Cooper J, Pajak T, Forastiere A, i wsp. Postoperative concurent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004; 350: 937 944. 6. Suwinski R, Sowa A, Rutkowski T, i wsp. Time factor in postoperative radiotherapy: a multivariate locoregional control analysis in 868 patients. Int J Rad Oncol Biol Phys 2003; 56: 399 42. 7. Peters J, Withers H. Applying radiobiological principles to combined modality treatment of head and neck cancer the time factor. Int J Rad Oncol Biol Phys 997; 39: 6. 8. Ampil F, Nathan C, Caldito G, i wsp. Total laryngectomy and postoperative radiotherapy for T4 laryngeal cancer: a 4-year review. Am J Otolaryngol 2004; 25: 88 93. 9. Leibel SA, Scott C., Mohiuddin M., i wsp. The effect of local-regional control on distant metastatic dissemination in carcinoma of the head and neck: results of an analysis from RTOG Head and Neck Database. Int J Radiat Oncol Biol Phys 99; 2: 549 556. 0. Cox DR. Regression models life tables (with discussion). J R Stat Soc B 972; 34: 87 220.. Kaplan EN, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am State Assoc 958; 53: 457 48. 2. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, i wsp. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004; 350: 945 952. 3. Yilmaz T, Sefik H, Ozyar E, i wsp. Post-operative radiotherapy in advanced laryngeal cancer: effect on local and regional recurrence, distant metastases and second primaries. J Laryngol Otol 2005; 9: 7 790. 4. Spector G, Sessions D, Newland D, i wsp. Management of stage IV glottic carcinoma: therapeutic outcomes. Laryngoscope 2004; 4: 438 446. 5. Yilmaz T, Hosal A, Akyol F. Post-operative radiotherapy in advanced laryngeal cancer: effect on local and regional recurrence, distant metastases and second primaries. The J Laryngol Otol 2005; 9: 7 790. 6. Eiband J, Elias E, Suter C, i wsp. Prognostic factors in squamous cell carcinoma of the larynx. Am J Surg Pathol 989; 58: 34 37. 7. De Bree R, Deurloo E, Snow G, i wsp. Screening for distant metastases in patients with head and neck cancer. Laryngoscope 2000; 0: 397 40. 8. Garden A, Asper J, Morrison W, i wsp. Is concurrent chemoradiation the treatment of choice for all patients with stage III or IV head and neck carcinoma. Cancer 2004; 00: 7 77. 9. Tokman B, Gultekin SE, Sezer C, i wsp. The expression of p53, p 6 proteins and prevalence of apoptosis In oral squamous cell carcinoma. Correlation with mode of invasion grading system. Saudi Med J 2004; 25: 922 930. 20. Ha PK, Califano JA. The molecular biology of laryngeal cancer. Otolaryngol Clin North Am 2002; 35: 993 02. 2. Sheikh H, Murphy J, Hunt JL i wsp. NM-23 gene loss of heterozygosity and protein expression in high-stage laryngeal squamous cell carcinomas. Diagn Mol Pathol 2006; 5(): 6. 56 Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2

Ryzyko przerzutów odległych 22. Miyazaki H. Expression and anti-metastatic potential of nm Adres autora: 23/NDP kinase in human head and neck cancer cells. Kokubyo Adam Idasiak Gakkai Zasshi 998; 65: 89 95. Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie Oddział Gliwice ul. Wybrzeże AK 5 44-00 Gliwice Pracę nadesłano: 25.09.2007 r. Otolaryngologia Polska 2008, LXII, 2 57