Wznowy u pacjentów leczonych operacyjnie z powodu raka krtani

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS 419 Wznowy u pacjentów leczonych operacyjnie z powodu raka krtani Recurrence in operated patients with laryngeal squamous cell carcinoma Kamal Morshed, Marcin Szymański, Marek Zadrożniak, Henryk Siwiec, Agnieszka Wawrzecka, Agnieszka Tarasiuk, Rashad Abushammalah, Agata Smoleń SUMMARY Purpose: The aim of the present study was to investigate the recurrence prevalence in patients with laryngeal squamous cell carcinoma (LSCC) underwent surgery as primary treatment. Material: The assessed group consisted of 148 patients with operable LSCC underwent surgery as primary treatment between Surgery was performed in all cases. Total laryngectomy was performed in 107 (72.3%) patients and laser endoscopic tumor resection was performed in 41 (27.7%) patients. Results: Local recurrence occurred in 18 (12.2%) patients, nodal recurrence in 12 (8.1%) and both and/or remote metastases in 6 (4%) patients. Altogether, recurrence was present in 36 (24.3%) patients and 111 (75.7%) patients had no symptoms of recurrence. Recurrence prevalence in 3-year follow-up - prevalence of recurrence significantly increased with tumor s T feature (p=0.04), N feature (p=0.03), progression of clinical stage (p=0.008) and histological malignancy G stage (p=0.01). Recurrence prevalence in 5-year follow-up prevalence of recurrence significantly increased with tumor s T feature (p=0.02), N feature (p=0.01), progression of clinical stage (p=0.003) and histological malignancy G stage (p=0.002). Tumors localized in glottic area had less recurrences than those localized in supraglottic area (p=0.05). There were no significant dependence between recurrence type (local or nodal) and tumor s clinicopathological features. Multiple factor analysis with logistic regression model did not revealed simultaneous influence of many variables on recurrence s presence and type. Using multiple factor analysis with Cox s regression model it was proved that recurrence presence (p< ) is a significant independent prognostic factor in the analyzed group of patients with laryngeal carcinoma in 3-year follow-up. Conclusions: Recurrence prevalence depends on localization, systemic progression stage, clinical progression stage, cervical lymph nodes state and histological malignancy stage of tumor. Patients with local recurrence have statistically significantly worse prognosis than patients with no recurrence. Recurrence presence is significant independent prognostic factor in 3-year follow-up. Hasła indeksowe: rak krtani, wznowa miejscowa, wznowa, węzłowa, przeżycie Key words: laryngeal cancer, local recurrence, lymphnodule recurrence, survival by Polskie Towarzystwo Otorynolaryngologów Chirurgów Głowy i Szyi Otrzymano/Received: Zaakceptowano do druku/accepted: Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. Kierownik Kliniki: prof. dr hab. W. Gołąbek Wkład pracy autorów/authors contribution: Kamal Morshed główny badacz oraz przewodniczący zespołu, przygotowanie materiałów, interpretacja wyników i przygotowanie tekstu do publikacji, Marcin Szymański przygotowanie materiałów, interpretacja wyników, Marek Zadrożniak, Henryk Siwiec, Agnieszka Wawrzecka, Agnieszka Tarasiuk i Rashad Abushammalah przygotowanie materiałów, Agata Smoleń opracowanie statystyczne wyników Konflikt interesu/conflicts of interest: Autorzy pracy nie zgłaszają konfliktu interesów. Adres do korespondencji/ Address for correspondence: imię i nazwisko: Kamal Morshed adres pocztowy: Klinika Otolaryngologii ul. Jaczewskiego Lublin tel fax kamal1@op.pl Otolaryngol Pol 2009; 63 (5): Wstęp Najczęściej występującymi nowotworami złośliwymi wśród nowotworów złośliwych głowy i szyi w Polsce są: rak krtani 49,5% ogółu zachorowalności, rak części ustnej gardła 11,2%. W dalszej kolejności jest rak jamy ustnej 8,13%, rak języka 7,2% i rak części krtaniowej gardła 3,5% [5]. Hoffman i wsp. [9] podają, że rak krtani stanowi około 20,9% wszystkich nowotworów złośliwych tej okolicy. Częściej jest on rozpoznawany u mężczyzn niż u kobiet. Prawdopodobieństwo wystąpienia raka krtani u mężczyzn jest 20 krotnie wyższe niż u kobiet [15, 28, 29]. Szczyt zachorowalności przypada na 6-7 dekadę życia, choć ostatnio obserwuje się zwiększoną zachorowalność w młodszym wieku [5, 12, 14, 29]. W ciągu ostatnich lat w Polsce obserwuje się stały wzrost liczby zachorowań i zgonów na nowotwory krtani. Jeszcze na początku lat 60-tych częstość występowania raka krtani u mężczyzn w Polsce była najniższa w Europie. Od połowy lat 80-tych Polska należy do krajów najwyższego ryzyka zachorowalności na raka krtani. Średnie roczne tempo wzrostu zachorowań wynosi około 2,5%. Tempo wzrostu umieralności było

2 420 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS jeszcze szybsze w latach i wynosiło 4,7% rocznie [5, 15]. Rak krtani u mężczyzn stanowi w Polsce istotny problemem onkologiczny i zajmuje siódmą przyczynę umieralności nowotworowej po raku płuc, jelita grubego, żołądka, prostaty, pęcherza moczowego i trzustki [5]. Współczynniki umieralności na raka krtani u mężczyzn systematycznie wzrastały we wszystkich grupach wiekowych do początków lat 80-tych i od tego czasu obserwuje się zatrzymanie ich wzrostu. U kobiet współczynnik umieralności w ostatnich czterech dekadach wydaje się być prawie na tym samym poziomie [5, 28, 29]. Badania rzeczywistej zachorowalności na raka krtani populacji makroregionu lubelskiego w latach prowadzone przez Klonowskiego i wsp. [12, 13] wykazały stały wzrost ogólnej zachorowalności badanej populacji w kolejnych 5-letnich okresach od 1,76/ w latach do 8,25/ w latach Większą dynamikę wzrostu zachorowalności w badanym okresie zaobserwowano w populacji mężczyzn (M) od 3,35/ w latach do 16,3/ w latach Podobnie wzrastała zachorowalność wśród kobiet (K) od 0,24/ do 0,75/ [13, 14]. Didkowska i wsp. [5] wykazali, że w 2000 r. w populacji polskiej stwierdzono nowych zachorowań na nowotwory złośliwe u mężczyzn, oraz u kobiet. Raka krtani stwierdzono u mężczyzn, co stanowiło 4% ogółu zachorowalności na nowotwory złośliwe oraz u 306 kobiet, co stanowiło 0,6% ogółu zachorowalności na nowotwory złośliwe. W 2000 r. z powodu nowotworów złośliwych zmarło mężczyzn i kobiet. Z powodu raka krtani zmarło mężczyzn i 165 kobiet, co stanowiło odpowiednio 3% i 0,45% ogółu zgonów na nowotwory złośliwe. Analiza retrospektywna wybranych zjawisk epidemiologicznych i klinicznych dotyczących raka krtani i gardła dolnego z 19 ośrodków klinicznych w Polsce obejmująca przypadków nowotworów złośliwych krtani w okresie od 1991 do 2001 roku wykazała, że udział kobiet wśród chorujących na raka krtani i krtaniowej części gardła wzrósł istotnie w latach Proporcja M : K wynosi 8:1. Szczyt zachorowań u obu płci przypadał na przedział wiekowy lat. W analizowanym okresie dominującą lokalizacją raka krtani była głośnia 47,6%, następnie nadgłośnia 40,0%. U większości chorych (59,7%) rak krtani i gardła dolnego rozpoznawany był w wysokim stopniu zaawansowania narządowego (T3 i T4) [2]. Jedną z głównych przyczyn niepowodzeń w leczeniu raka krtani jest występowanie wznowy. Przyszłość pacjentów zależy zarówno od wyleczenia guza pierwotnego, jak i postępowania leczniczego z wznową. Celem pracy była ocena występowania wznowy u pacjentów leczonych operacyjnie z powodu raka krtani Materiał i metody Badaniem objęto 148 chorych na raka krtani. Wszyscy chorzy na raka krtani zostali poddani leczeniu operacyjnemu w Klinice Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej AM w Lublinie w latach z powodu raka płaskonabłonkowego krtani. Badanie nie obejmowało chorych wcześniej poddanych chemioterapii i/lub radioterapii. Źródłem danych o chorych były historie chorób badanych pacjentów. Klasyfikację TNM oraz stopień zaawansowania klinicznego procesu nowotworowego zostały sklasyfikowane zgodnie z zaleceniami Międzynarodowej Unii do Walki z Rakiem (UICC) [25]. U wszystkich 148 chorych zastosowano leczenie operacyjne. Całkowite usunięcie krtani (całkowita laryngektomia) wykonano u 107 (72,3%) chorych, natomiast endoskopowe laserowe wycięcie guza wykonano u 41 (27,7%) chorych. W badanej grupie było 130 (87,8%) mężczyzn i 18 (12,2%) kobiet. Wiek chorych wynosił od lat (58,6 ± 9,1 lat). W grupie 107 chorych, u których wykonano laryngektomię całkowitą przeważało zaawansowanie narządowe T3 58 (54,2%), a stopień T4 miało 49 (45,8%) chorych. W grupie chorych po całkowitej laryngektomii u 61 (57%) guz zajmował nadgłośnie, u 42 (39,3%) głośnię i u 4 (3,7%) chorych okolicę podgłośniową. W grupie 107 pacjentów po całkowitej laryngektomii IV stopień zaawansowania klinicznego raka krtani stwierdzono u 71 (66,4%) chorych, a III stopień u 36 (33,6%) pacjentów. W grupie 41 pacjentów, u których wykonano endoskopowe laserowe wycięcie guza nowotworowego, stopień zaawansowania narządowego T1 stwierdzono u 25 (61%) chorych, a T2 u 16 (39%) pacjentów. W tej grupie chorych przeważał I zawansowania klinicznego - 25 (61%) z 41 chorych, II stwierdzono u 14 (34,1%) osób, a III u 2 (4,9%) chorych. Guz pierwotny u 12 (29,3%) z 41 chorych znajdował się w okolicy nadgłośniowej i u 29 (70,7%) w głośni. Skojarzoną metodę leczenia (operacja + radioterapia) zastosowano u 82 (55,4%) chorych. Guz pierwotny u 53 (64,6%) chorych znajdował się w okolicy nadgłośniowej, u 26 (31,7%) w okolicy głośni i u 3 (3,7%) chorych w okolicy podgłośniowej. Analiza statystyczna Uzyskane wyniki badań poddano analizie statystycznej. Do wykrycia istnienia różnic między porównywanymi grupami użyto testu χ 2, testu T-Studenta lub U Manna-Whitney a, analizę log-liniową lub wieloczynnikową analizę regresji logistycznej. Do przeanalizowania i porównania przeżycia po zabiegu w czasie obserwacji zastosowano test log-rank lub test F Coxa oraz model proporcjonalnego hazardu Coxa. Uzyskane wyniki

3 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS 421 przedstawiono graficznie na wykresach funkcji przeżycia (krzywe Kaplana-Meiera). Przyjęto 5% błąd wnioskowania i związany z nim poziom istotności p<0,05 wskazujący na istnienie istotnych statystycznie różnic bądź zależności. Analizy statystyczne zostały przeprowadzone w oparciu o oprogramowanie komputerowe Statistica v. 7.1 (StatSoft, Polska). Wyniki Analiza czasu przeżycia w badanej grupie ze względu na liczbę lat obserwacji klinicznej po zabiegu pierwotnym została podzielona na dwie grupy: I grupa - stanowiła 148 pacjentów, u których określono 3-letni okres obserwacji klinicznej, II grupa stanowiła 123 chorych, u których określono 5-letni okres obserwacji klinicznej. U pozostałych 25 chorych nie minął 5-letni okres obserwacji klinicznej od zabiegu pierwotnego. Z całej grupy 148 chorych, 3 lata po leczeniu przeżyło 101 (68,2%) osób, a 47 (31,8%) osób zmarło, w tym 32 (21,6%) chorych z powodu nowotworu, a 15 (10,1%) z innych przyczyn. miejscowa wystąpiła u 18 (12,2%) chorych, wznowa węzłowa u 12 (8,1%), a u 6 (4%) wznowa miejscowa i węzłowa i/lub przerzuty odległe. Łącznie wznowa wystąpiła u 36 (24,3%) chorych, a 111 (75,7%) chorych nie miało wznowy. Z grupy 123 chorych, 5 lat po leczeniu przeżyło 72 (58,5%) osoby, a 51 (41,5%) osób zmarło, w tym 34 (27,6%) z powodu nowotworu, a 17 (13,8%) z innych przyczyn. miejscowa wystąpiła u 15 (12,2%) chorych, wznowa węzłowa u 10 (8,1%), a u 8 (6,5%) chorych wznowa miejscowa i węzłowa i/lub przerzuty odległe. Przerzuty odległe wystąpiły u 15 (12,2%) chorych w tym u 12 w płucach, 1 w wątrobie, 1 w kręgosłupie i w jednym przypadku mnogie. Łącznie wznowa wystąpiła u 33 (26,8%) chorych, a u 90 (73,2%) nie stwierdzono wznowy. W grupie 18 (12,2%) chorych z wznową miejscową, operację radykalną wznowy wykonano u 8 chorych, operację nieradykalną wykonano u 3 chorych, u pozostałych 7 chorych zastosowano leczenie paliatywne ze względu na rozległość wznowy nowotworu. Wznowy miejscowe wystąpiły w okresie od 2 do 33 miesięcy po zabiegu pierwotnym, średnio po 9,6 miesiącach u chorych z 3-letnim okresem obserwacji. Natomiast w grupie 123 chorych z 5-letnim okresem obserwacji wznowy miejscowe wystąpiły u 15 (12,2%) chorych w okresie od 2 do 24 miesięcy, średnio 7,5 miesiąca po zabiegu operacyjnym. W grupie 12 (8,1%) chorych z wznową węzłową, operację radykalną wznowy wykonano u 6 chorych, operację nieradykalną wykonano u 1 chorego, u pozostałych 5 chorych zastosowano leczenie paliatywne ze względu na rozległość wznowy węzłowej. Wznowy węzłowe stwierdzono w okresie od 3 do 24 miesięcy po zabiegu pierwotnym, średnio po 14,8 miesiącach u chorych z 3-letnim okresem obserwacji. Natomiast w grupie 123 chorych z 5-letnim okresem obserwacji, wznowy węzłowe wystąpiły u 10 (8,1%) chorych w okresie od 3 do 48 miesięcy, średnio 18,4 miesiąca po zabiegu operacyjnym. Wznowy miejscowe i węzłowe stwierdzono u 8 (6,5%) chorych operowanych. Operację radykalną nawrotu wykonano u 5 chorych, u pozostałych 3 chorych zastosowano leczenie paliatywne ze względu na rozległość wznowy. Wznowy miejscowe i węzłowe wystąpiły w okresie od 3 do 48 miesięcy po zabiegu pierwotnym, średnio po 18,4 miesiącach u chorych z 5-letnim okresem obserwacji. Natomiast w grupie 148 chorych z 3-letnim okresem obserwacji wznowy miejscowe i węzłowe wystąpiły u 6 (4%) chorych w okresie od 5 do 35 miesięcy, średnio 16 miesięcy po zabiegu operacyjnym. Przerzuty odległe wystąpiły u 8,8 % chorych z 3- letnim okresem obserwacji, średni czas występowania wynosił 18,8 miesięcy i u 12,2 % chorych z 5-letnim okresem obserwacji, średni czas wystąpienia przerzutów wynosił 23,3 miesięcy. Częstość występowania poszczególnych rodzajów niepowodzeń onkologicznych w zależności od charakterystyki kliniczno-patologicznej w 3-letnim okresie obserwacji przedstawiono w tabeli I, natomiast w tabeli II przedstawiono rodzaje niepowodzeń. Częstość występowania poszczególnych niepowodzeń w 5-letnim okresie obserwacji przedstawiono w tabeli III, natomiast w tabeli IV przedstawiono rodzaje niepowodzeń. Występowanie nawrotów w obserwacji 3-letniej w zależności od czynników kliniczno-patologicznych zestawiono w tabeli I. Częstość występowania nawrotów raka istotnie wzrastała wraz ze: wzrostem cechy T guza (p=0,04), wzrostem cechy N (p=0,03), wzrostem stopnia klinicznego zaawansowania (p=0,008) i wzrostem stopnia złośliwości histologicznej G (p=0,01). Wznowy najczęściej występują u pacjentów z lokalizacją nadgłośniową, u chorych z T3 i T4 stopień zaawansowania narządowego, u pacjentów z węzłami chłonnymi z cechami przerzutów (N+), w III i IV stopniu zaawansowania klinicznego oraz nisko zróżnicowanym rakiem płaskonabłonkowym (G3). Występowanie nawrotów w obserwacji 5-letniej w zależności od cech kliniczno-patologicznych zestawiono w tabeli III. Częstość występowania nawrotów raka istotnie wzrastała wraz ze: wzrostem cechy T guza (p=0,02), wzrostem cechy N (p=0,01), wzrostem stopnia klinicznego zaawansowania raka (p=0,003) i wzrostem stopnia złośliwości histologicznej G (p=0,002). Występowanie wznów zależało również od miejsca wyjścia nowotworu. W okolicy głośniowej nawroty raka występowały istotnie rzadziej niż w okolicy nadgłośniowej (p=0,05). Wznowy najczęściej występują u pacjentów z lokalizacją nadgłośniową, u chorych z T3 i T4 stopniem zaawansowania narządowego, u pacjentów z węzłami chłonnymi z cechami przerzutów (N+), w III i IV stopniu

4 422 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS Tabela I. Częstość występowania niepowodzeń onkologicznych u pacjentów operowanych z powodu raka krtani w zależności od czynników kliniczno-patologicznych w grupie pacjentów z 3-letnim okresem obserwacji. Table I. Frequency of recurrence in operated patients with laryngeal carcinoma according to demographic and clinicopathological features. 3 years follow-up. Charakterystyka kliniczno-patologiczna N=148 Poziom istotności Brak N=112 (75,7%) Występuje N=36 (24,3%) Płeć Mężczyzna 96 (73,9%) 34 (26,1%) * χ 2 =1,21; p=0,27 Kobieta 16 (88,9%) 2 (11,1%) Wiek do 60 r.ż. 60 (75%) 20 (25%) * χ 2 =0,04; p=0,84 powyżej 60 r.ż. 52 (76,5%) 16 (23,5%) Tytoń Tak 93 (73,2%) 34 (26,8%) * χ 2 =1,1; p=0,3 Nie 15 (88,2%) 2 (11,8%) Alkohol Nie 24 (72,7%) 9 (27,3%) * χ 2 =0,45; p=0,8 tak, rzadko 66 (76,7%) 20 (23,3%) # tak vs nie (χ 2 =0,1; p=0,75) tak, przynajmniej 1x w tyg. 17 (70,8%) 7 (29,2%) Lokalizacja Okolica głośni 59 (83,1%) 12 (16,9%) * χ 2 =4,9; p=0,09 Okolica nadgłośniowa 51 (69,9%) 22 (30,1%) # okolica nadgłośniowa vs głośni Okolica podgłośniowa 2 (50%) 2 (50%) (χ 2 =3,5; p=0,06) Cecha T T1 24 (96%) 1 (4%) * χ 2 =8,48; p=0,04 T2 12 (75%) 4 (25%) # T1 i T2 vs T3 i T4 (χ 2 =4,53; p=0,03) T3 44 (75,9%) 14 (24,1%) T4 32 (65,3%) 17 (34,7%) Cecha N N0 76 (81,7%) 17 (18,3%) * χ 2 =9,06; p=0,03 N1 24 (66,7%) 12 (33,3%) # N0 vs N1, N2, i N3 (χ 2 =4,97; p=0,03) N2 11 (73,3%) 4 (26,7%) Stopień klinicznego zaawansowania N3 1 (25%) 3 (75%) I stopień 24 (96%) 1 (4%) * χ 2 =11,82; p=0,008 II stopień 10 (71,4%) 4 (28,6%) # stopień I i II vs III i IV (χ 2 =3,81; p=0,05) III stopień 32 (84,2%) 6 (15,8%) IV stopień 46 (64,8%) 25 (35,2%) G G1 38 (92,7%) 3 (7,3%) * χ 2 =8,9; p=0,01 G2 60 (69%) 27 (31%) G3 14 (70%) 6 (30%) * Poziom istotności statystycznej dotyczący porównania częstości występowania niepowodzeń pomiędzy poszczególnymi kategoriami danej cechy. # Poziom istotności statystycznej dotyczący porównania częstości występowania niepowodzeń z poszczególnymi cechami zgodnie z opisem w tej kolumnie. zaawansowania klinicznego oraz nisko zróżnicowanym rakiem płaskonabłonkowym (G3). Nie wykazano istotnego związku pomiędzy rodzajem wznowy (miejscowa lub węzłowa) a cechami klinicznopatologicznymi nowotworu ani w obserwacji 3-letniej (tab. II), ani w obserwacji 5-letniej (tab. IV). Analiza wieloczynnikowa z zastosowaniem modelu regresji logistycznej nie wykazała jednoczesnego wpływu wielu zmiennych na wznowę. Analiza log-liniowa nie wykazała jednoczesnego wpływu kilku zmiennych na rodzaj wznowy. W tabeli V przedstawiono przeżycia 3-letnie w zależności od obecności, rodzaju wznowy z uwzględnieniem tylko nowotworu jako przyczyny zgonu. Przeżycie 3- letnie u chorych ze wznową było oczywiście istotnie gorsze niż u chorych bez wznowy p<0,00001 (ryc. 1.) W tabeli VI przedstawiono przeżycia 5-letnie w zależności od obecności, rodzaju wznowy z uwzględnieniem tylko nowotworu jako przyczyny zgonu. Również przeżycie 5-letnie u chorych ze wznową było istotnie gorsze niż u chorych bez wznowy p<0,00001 (ryc. 2.) Nie stwierdzono istotnej zależności pomiędzy rodzajem wznowy a przeżyciem 3-letnim i 5-letnim (tab. V). Za pomocą analizy wieloczynnikowej na podstawie modelu regresji Coxa wykazano że istotnymi, niezależnymi czynnikami prognostycznymi spośród analizo-

5 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS 423 Tabela II. Rodzaje niepowodzeń onkologicznych w zależności od czynników kliniczno-patologicznych w grupie pacjentów z 3-letnim okresem obserwacji. Table II. Type of recurrence in operated patients with laryngeal carcinoma according to demographic and clinicopathological features. 3 years follow-up. Charakterystyka kliniczno-patologiczna miejscowa N=18 (50%) węzłowa N=12 (33,3%) miejscowa i węzłowa N=6 (16,7%) Poziom istotności Płeć Mężczyzna 17 (50%) 11 (32,4%) 6 (17,6%) * χ 2 =0,53; p=0,77 Kobieta 1 (50%) 1 (50%) 0 (0%) Wiek do 60 r.ż. 12 (60%) 6 (30%) 2 (10%) * χ 2 =2,25; p=0,32 powyżej 60 r.ż. 6 (37,5%) 6 (37,5%) 4 (25%) Tytoń Tak 17 (50%) 11 (32,4%) 6 (17,6%) * χ 2 =0,53; p=0,77 Nie 1 (50%) 1 (50%) 0 (0%) Alkohol Nie 3 (33,3%) 3 (33,3%) 3 (33,3%) * χ 2 =5,28; p=0,26 tak, rzadko 12 (60%) 5 (25%) 3 (15%) # tak vs nie (χ 2 =2,67; p=0,26) tak, przynajmniej 1 x w tyg. 3 (42,9%) 4 (57,1%) 0 (0%) Lokalizacja Okolica głośni 4 (33,3%) 3 (25%) 5 (41,7%) * χ 2 =9,83; p=0,04 Okolica nadgłośniowa 12 (54,6%) 9 (40,9%) 1 (4,5%) # okolica nadgłośniowa vs głośnia Okolica podgłośniowa 2 (100%) 0 (0%) 0 (0%) (χ 2 =7,36; p=0,03) Cecha T T1 1 (100%) 0 (0%) 0 (0%) * χ 2 =1,9; p=0,93 T2 2 (50%) 1 (25%) 1 (25%) # T1 i T2 vs T3 i T4 (χ 2 =0,46; p=0,79) T3 6 (42,9%) 5 (35,7%) 3 (21,4%) T4 9 (52,9%) 6 (35,3%) 2 (11,8%) Cecha N N0 7 (41,2%) 5 (29,4%) 5 (29,4%) * χ 2 =7,92; p=0,24 N1 5 (41,7%) 6 (50%) 1 (8,3%) # N0 vs N1, N2 i N3 (χ 2 =3,79; p=0,15) N2 3 (75%) 1 (25%) 0 (0%) Stopień klinicznego zaawansowania N3 3 (100%) 0 (0%) 0 (0%) I stopień 1 (100%) 0 (0%) 0 (0%) * χ 2 =3,43; p=0,75 II stopień 2 (50%) 1 (25%) 1 (25%) # stopień I i II vs III i IV III stopień 3 (50%) 1 (16,7%) 2 (33,3%) (χ 2 =0,46; p=0,79) IV stopień 12 (48%) 10 (40%) 3 (12%) G G1 1 (33,3%) 1 (33,3%) 1 (33,3%) * χ 2 =0,74; p=0,95 G2 14 (51,9%) 9 (33,3%) 4 (14,8%) G3 3 (50%) 2 (33,3%) 1 (16,7%) * Poziom istotności statystycznej dotyczący porównania częstości występowania niepowodzeń pomiędzy poszczególnymi kategoriami danej cechy. # Poziom istotności statystycznej dotyczący porównania częstości występowania niepowodzeń z poszczególnymi cechami zgodnie z opisem w tej kolumnie. wanych w badanej grupie chorych na raka krtani dla 3-letniego okresu obserwacji są: stan węzłów chłonnych szyi (cecha N) oraz występowanie wznowy (p< 0,00001). Natomiast dla 5-letniego okresu obserwacji są: stan węzłów chłonnych szyi (cecha N) oraz stopień zaawansowania narządowego (cecha T) (p=0,00001). Omówienie Rak krtani nadal pozostaje istotnym problemem onkologicznym, mimo ciągłego udoskonalania metod diagnostycznych i leczniczych. Wybór metody radykalnego leczenia raka krtani (operacja, radioterapia lub metoda skojarzona) i jej skuteczność nadal stanowią najważniejszy problem onkologiczny współczesnej chirurgii głowy i szyi [10, 172, 18]. Warunkiem skutecznego leczenia chirurgicznego raka krtani jest radykalność resekcji, zarówno w stosunku do guza pierwotnego, jak i w odniesieniu do przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych. Uzyskane wyniki leczenia raka krtani w III i IV stopniu zaawansowania klinicznego nadal są niezadowalające a odsetek niepowodzeń jest wysoki. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że wystąpienie wznowy jest niezależnym czynnikiem prognostycznym w badanej grupie chorych na raka krtani dla 3-letniego okresu przeżycia. Natomiast dla 5-letniego okresu

6 424 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS Tabela III. Częstość występowania niepowodzeń onkologicznych w zależności od czynników kliniczno-patologicznych w grupie pacjentów z 5-letnim okresem obserwacji. Table III. Frequency of recurrence in operated patients with laryngeal carcinoma according to demographic and clinicopathological features. 5 years follow-up. Charakterystyka kliniczno-patologiczna N=123 Poziom istotności Brak N=90 (73,2%) Występuje N=33 (26,8%) Płeć Mężczyzna 78 (72,2%) 30 (27,8%) * χ 2 =0,11; p=0,74 Kobieta 12 (80%) 3 (20%) Wiek do 60 r.ż. 46 (70,8%) 19 (29,2%) * χ 2 =0, 4; p=0,52 powyżej 60 r.ż. 44 (75,9%) 14 (24,1%) Tytoń Tak 73 (70,9%) 30 (29,1%) * χ 2 =0,47; p=0,49 Nie 14 (82,4%) 3 (17,6%) Alkohol Nie 20 (66,7%) 10 (33,3%) * χ 2 =1,68; p=0,43 tak, rzadko 56 (76,7%) 17 (23,3%) # tak vs nie (χ 2 =0,68; p=0,41) tak, przynajmniej 1x w tyg. 11 (64,7%) 6 (35,3%) Lokalizacja Okolica głośni 49 (81,7%) 11 (18,3%) * χ 2 =4,8; p=0,009 Okolica nadgłośniowa 39 (66,1%) 20 (33,9%) # okolica nadgłośniowa vs głośnia Okolica podgłośniowa 2 (50%) 2 (50%) χ 2 =3,74; p=0,05 Cecha T T1 23 (95,8%) 1 (4,2%) * χ 2 =9,84; p=0,02 T2 10 (71,4%) 4 (28,6%) # T1 i T2 vs T3 i T4 (χ 2 =5,24; p=0,02) T3 33 (73,3%) 12 (26,7%) T4 24 (60%) 16 (40%) Cecha N N0 64 (82,1%) 14 (17,9%) * χ 2 =11,25; p=0,01 N1 17 (58,6%) 12 (41,4%) # N0 vs N1, N2 i N3 (χ 2 =8,56; p=0,003) N2 8 (66,7%) 4 (33,3%) Stopień klinicznego zaawansowania N3 1 (25%) 3 (75%) I stopień 23 (95,8%) 1 (4,2%) * χ 2 =13,82; p=0,003 II stopień 8 (66,7%) 4 (33,3%) # stopień I i II vs III i IV (χ 2 =4,34; p=0,04) III stopień 23 (85,2%) 4 (14,8%) IV stopień 36 (60%) 24 (40%) G G1 32 (91,4%) 3 (8,6%) * χ 2 =8,31; p=0,002 G2 48 (65,8%) 25 (34,2%) G3 10 (66,7%) 5 (33,3%) * Poziom istotności statystycznej dotyczący porównania częstości występowania niepowodzeń pomiędzy poszczególnymi kategoriami danej cechy. # Poziom istotności statystycznej dotyczący porównania częstości występowania niepowodzeń z poszczególnymi cechami zgodnie z opisem w tej kolumnie. przeżycia, wznowa nie jest niezależnym czynnikiem prognostycznym. Gryczyński i wsp. [8] stwierdzili obecność wznowy miejscowej u (9,9%) chorych w czasie od 5 do 72 miesięcy od operacji. Wznowy węzłowe stwierdzili u (18,5%) chorych w okresie od 1 do 72 miesięcy. Jaworowska i wsp. [11] zaobserwowali obecność wznowy miejscowej procesu nowotworowego u 53 z 720 (7,4%) chorych na raka krtani, u których wykonano laryngektomię częściową. Ponad 50% wznów wystąpiło w pierwszych dwóch latach po pierwotnym leczeniu operacyjnym. Żyłka i wsp. [30] w dużej grupie 940 chorych leczonych operacyjne lub metodą skojarzoną wykazali, że u 280 (29,8%) chorych wystąpiły wznowy miejscowe, węzłowe, miejscowe i węzłowe, przerzuty odległe, bądź nowotwory złośliwe w drugim pierwotnym ognisku. 94,3% niepowodzeń wystąpiło w okresie do 3 lat po zabiegu pierwotnym. Spector i wsp. [24] analizując wyniki przerzutów regionalnych w grupie chorych leczonych z powodu raka krtani i gardła dolnego stwierdzili obecność wznowy regionalnej u 12,4% (317 z 2 550). Natomiast 5-letni okres przeżycia w tej grupie wynosił 41% chorych. Częstość występowania wznowy w naszej grupie chorych z lokalizacją nadgłośniową wynosiła 32,9% (24 z 73) chorych. Sessins i wsp. [20] w grupie 653 pacjentów leczonych z powodu raka okolicy nadgłośniowej krtani stwierdzili obecność

7 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS 425 Tabela IV. Rodzaje niepowodzeń onkologicznych w zależności od czynników kliniczno-patologicznych w grupie pacjentów z 5-letnim okresem obserwacji. Table IV. Type of recurrence in operated patients with laryngeal carcinoma according to demographic and clinicopathological features. 5 years follow-up. Charakterystyka kliniczno-patologiczna miejscowa N=15 (45,4%) węzłowa N=10 (30,3%) miejscowa i węzłowa N=8 (24,3%) Poziom istotności Płeć Mężczyzna 14 (46,7%) 8 (26,7%) 8 (26,7%) * χ 2 =2,35; p=0,31 Kobieta 1 (33,3%) 2 (66,7%) 0 (0%) Wiek do 60 r.ż. 12 (63,2%) 5 (26,3%) 2 (10,5%) * χ 2 =6,8; p=0,03 powyżej 60 r.ż. 3 (21,4%) 5 (35,7%) 6 (42,9%) Tytoń Tak 14 (46,7%) 8 (26,7%) 8 (26,7%) * χ 2 =2,35; p=0,31 Nie 1 (33,3%) 2 (66,7%) 0 (0%) Alkohol Nie 3 (30%) 3 (30%) 4 (40%) * χ 2 =4,27; p=0,37 tak, rzadko 9 (52,9%) 4 (23,5%) 4 (23,5%) # tak vs. nie (χ 2 =2,22; p=0,33) tak, przynajmniej 1 x w tyg. 3 (50%) 3 (50%) 0 (0%) Lokalizacja Okolica głośni 3 (27,3%) 3 (27,3%) 5 (45,4%) * χ 2 =6,22; p=0,18 Okolica nadgłośniowa 10 (50%) 7 (35%) 3 (15%) # okolica nadgłośniowa vs głośnia Okolica podgłośniowa 2 (100%) 0 (0%) 0 (0%) (χ 2 =3,56; p=0,17) Cecha T T1 1 (100%) 0 (0%) 0 (0%) * χ 2 =2,38; p=0,88 T2 1 (25%) 2 (50%) 1 (25%) # T1 i T2 vs T3 i T4 (χ 2 =0,27; p=0,88) T3 5 (41,7%) 4 (33,3%) 3 (25%) T4 8 (50%) 4(25%) 4 (25%) Cecha N N0 5 (35,7%) 3 (21,4%) 6 (42,9%) * χ 2 =10,24; p=0,11 N1 4 (33,3%) 6 (50%) 2 (16,7%) # N0 vs N1, N2 i N3 (χ 2 =4,62; p=0,1) N2 3 (75%) 1 (25%) 0 (0%) Stopień klinicznego zaawansowania N3 3 (100%) 0 (0%) 0 (0%) I stopień 1 (100%) 0 (0%) 0 (0%) * χ 2 =4,59; p=0,6 II stopień 1 (25%) 2 (50%) 1 (25%) # Stopień I i II vs III i IV III stopień 2 (50%) 0 (0%) 2 (50%) (χ 2 =0,27; p=0,88) IV stopień 11 (45,8%) 8 (33,3%) 5 (20,8%) G G1 1 (33,3%) 1 (33,3%) 1 (33,3%) * χ 2 =1,17; p=0,88 G2 12 (48%) 8 (32%) 5 (20%) G3 2 (40%) 1 (20%) 2 (40%) * Poziom istotności statystycznej dotyczący porównania częstości występowania niepowodzeń pomiędzy poszczególnymi kategoriami danej cechy. # Poziom istotności statystycznej dotyczący porównania częstości występowania niepowodzeń z poszczególnymi cechami zgodnie z opisem w tej kolumnie. wznowy u 32,5% (212 z 653) chorych w tym 34,4% (73 z 212) wznowy węzłowe, 25% (53 z 212) miejscowe, wieloogniskowe 20,3% (43 z 212) i 20,3% wznowy odległe. Wznowy miejscowe najczęściej występowały w okresie do 3,3 lat, węzłowe do 2,7 lat, wieloogniskowe do 1,8 lat i wznowy odległe do 2,5 lat. W naszej grupie stwierdzono istotną statystycznie zależność w 3 i 5-letnim okresie obserwacji pomiędzy wystąpieniem wznowy a stopniem zaawansowania narządowego (T), stanem regionalnych węzłów chłonnych (N), stopniem zaawansowania klinicznego i stopniem zróżnicowania histologicznego (G). Natomiast nie stwierdzono istotnej statystycznie zależności pomiędzy rodzajem wznowy a cechami kliniczno-patologicznymi. Zbliżone wyniki podają Spector i wsp. [24]. Efektywność leczenia operacyjnego powinna polegać na maksymalnej minimalizacji wznów miejscowych i jednocześnie zwiększeniu odsetka przeżyć pacjentów. U chorych z zaawansowanym rakiem krtani leczonych chirurgicznie istnieje ryzyko wystąpienia wznowy miejscowej i/lub regionalnej. Ryzyko wystąpienia wznowy po leczeniu chirurgicznym jest wysokie u chorych po nieradykalnym mikroskopowo lub makroskopowo usunięciu zmiany pierwotnej lub przerzutowej. Dotyczy to zarówno guza wysokiego stopnia zaawansowania klinicznego, jak i niskiego stopnia zaawansowania

8 426 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS Tabela V. Przeżycia w trakcie 3-letniego okresu obserwacji w zależności od obecności i rodzaju wznowy z uwzględnieniem tylko nowotworu jako przyczyny zgonu. Table VI. Analysis of 3-years survival patients with LSCC according frequency and type of recurrence Cecha Ogółem Przeżycia 3-letnie Poziom istotności w 3-letnim n (%) okresie obserwacji Występuje ,1 p<0,00001 Nie występuje ,7 Rodzaj wznowy Miejscowy ,9 p=0,21 Węzłowy ,7 Miejscowy + węzłowy ,1 Tabela VI. Przeżycia w tracie 5-letniego okresu obserwacji w zależności od obecności i rodzaju wznowy z uwzględnieniem tylko nowotworu jako przyczyny zgonu. Table VI. Analysis of 5-years survival patients with LSCC according frequency and type of recurrence. Cecha Ogółem Przeżycia 5-letnie Poziom istotności w 5-letnim n (%) okresie obserwacji Występuje ,9 p<0,00001 Nie występuje ,8 Rodzaj wznowy Miejscowy ,7 p=0,16 Węzłowy ,2 Miejscowy + węzłowy ,5 Skumulowane prop. przeżywających 1,05 1,00 0,95 0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 0,65 0,60 0,55 0,50 0,45 0,40 0,35 0,30 Wznowy (-) Wznowy (+) Czas (w miesiącach) Skumulowane prop. przeżywających 1,05 1,00 0,95 0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 0,65 0,60 0,55 0,50 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0, Czas (w miesiącach) Wznow y (-) Wznow y (+) Ryc letni okres obserwacji chorych na raka krtani w zależności od obecności wznowy (krzywa Kaplana-Meiera). Fig. 1. Kaplan-Meier curve. 3-year cumulative survival rate over time of patients with LSCC with or without recurrence. Ryc letni okres obserwacji chorych na raka krtani w zależności od obecności wznowy (krzywa Kaplana-Meiera). Fig. 2. Kaplan-Meier curve. 5-year cumulative survival rate over time of p atients with LSCC with or without recurrence. histologicznego, zwłaszcza u chorych z nadgłośniową lokalizacją nacieku nowotworowego, a także u chorych z guzem w okolicy podgłośniowej. Leczenie wznowy raka krtani stanowi problem znacznie poważniejszy niż pierwotne leczenie tego nowotworu. Jedną z głównych przyczyn niepowodzeń w leczeniu raka krtani są przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych. Przyszłość pacjentów zależy zarówno od wyleczenia guza pierwotnego, jak i postępowania leczniczego wobec przerzutów do węzłów chłonnych. Migracja komórek guza drogami limfatycznymi jest najważniejszym mechanizmem szerzenia się złośliwych nowotworów nabłonkowych [4, 23, 26]. Podkreślić należy fakt, że usunięcie chirurgiczne węzła chłonnego może zapobiec formowaniu się w nim przerzutu, ale nie wpływa na kinetykę i dystrybucję obecnej w organizmie populacji komórek guza. Istnienie mikrodepozytów komórek nowotworowych i ich uaktywnienie prowadzi do późnych wznów na szyi, pomimo pierwotnego leczenia operacyjnego [6, 23, 26]. Badania Fisha wykazują, że pierwotne leczenie chirurgiczne przerzutów na szyi może wpływać na zmianę kierunku przepływu chłonki [7]. Usunięcie fragmentu układu

9 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS 427 chłonnego zawierającego typowe miejsca przerzutów może doprowadzić do powstania późnych wznów o nietypowej lokalizacji. Shah wykazał, że częstość występowania późnych przerzutów kontralateralnych u chorych uprzednio operowanych jest wyższa niż przed pierwszą operacją, co sugeruje, że operacje węzłowe mogą powodować otwieranie się połączeń obocznych i anastomoz, którymi następnie podążają zmagazynowane komórki nowotworowe [21]. Badania Skarżyńskiego wykazały, że po napromienianiu dochodzi również do zaburzeń odpływu limfatycznego z okolic napromienianych, co może prowadzić do wykorzystywania połączeń obocznych poprzez naczynia chłonne podbródkowe i podżuchwowe oraz poprzez węzły przedkrtaniowe [22]. W stosunku do ogółu leczonych z powodu raka krtani, odsetek leczonych chirurgicznie z powodu wznowy w regionalnych węzłach chłonnych wynosi, wg różnych autorów, od 3 do 20%, natomiast czas wystąpienia przerzutów nowotworowych wynosi od miesiąca do 7 lat. Większość przerzutów pojawia się w ciągu 1 roku, ale niektórzy autorzy podkreślają, że ok. 28% występuje pomiędzy 3 a 5 rokiem od zakończenia leczenia [17, 27]. Maj i wsp. [16] wykazali wznowę węzłową w 135 z 1901 (7,1%) przypadków. W tej grupie chorych podstawowym sposobem leczenia wznowy węzłowej była reoperacja, którą zastosowano w 51 przypadkach. Reoperację połączoną z napromienianiem zastosowano w 29 przypadkach, samo napromienianie w 32 przypadkach, leczenie objawowe w 21, a chemioterapię w 2 przypadkach. Częstość występowania wznowy węzłowej wzrasta przy nieradykalnym zabiegu, stwierdzonych makroskopowo i mikroskopowo przerzutach do węzłów chłonnych lub przejściu procesu nowotworowego poza torebkę węzła. Źle rokują zwłaszcza wznowy, które wystąpiły w krótkim czasie po operacji [1, 3, 19]. Wnioski Na podstawie uzyskanych wyników wyciągnięto następujące wnioski: 1. Wznowy najczęściej występują u pacjentów z lokalizacją nadgłośniową, u chorych z T3 i T4 stopniem zaawansowania narządowego, u pacjentów z węzłami chłonnymi z cechami przerzutów (N+), w III i IV stopniu zaawansowania klinicznego oraz nisko zróżnicowanym rakiem płaskonabłonkowym (G3). 2. Chorzy z wznowami miejscowymi mają istotnie gorsze rokowanie niż chorzy bez wznowy. 3. Występowanie wznowy jest istotnym, niezależnym czynnikiem prognostycznym dla 3-letniego okresu obserwacji. PIŚMIENNICTWO 1. Betlejewski S, Sinkiewicz A: Ocena czynnościowa głosu po chordektomii laserowej. Otolaryngol. Pol. 1994; Supl. 16: Bień S, Kaminski B, Żyłka S, Mężyk R, Piasta Z, Markowski J, Paluch J, Kordylewska M, Wierzbicka M, Morshed K, Gryczyński M, Murlewska A, Modrzejewski M, Składzień J, Jaworowska E, Matyja G, Burduk P, Muller M, Kowalska B, Mikaszewski B, Misiołek M, Namysłowski G, Bruzgielewicz A, Osuch-Wojcikiewicz E, Szymański L, Kręcicki T, Karasiewicz P, Mikulewicz W, Pietrysiak A, Jurkiewicz D, Kubik P, Janeczek T: Ewolucja obrazu epidemiologicznego i klinicznego raka krtani i krtaniowej części gardła w Polsce w latach Otolaryngol. Pol., 2005; 59: Bolot G, Pouparet M, Zrounba P, Navailles B, Pigant JC: Laser treatment for glottic carcinoma. XVI World Congress of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery. Sydney Bruneton JN, Roux P, Caramella E, Demard F, Vallicioni I, Chauvel P: Ear nose and throat cancer: ultrasound diagnosis of metastasis to cervical lymph nodes. Radiology 1984; 152: Didkowska J, Wojciechowska U, Tarkowski W, Zatoński W: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2000 roku. Centrum Onkologii Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa Erkan M, Tolu J, Guney E: Ultrasonography in laryngeal cancers. J. Laryngol. Otol., 1993; 107: Fish U: Lymphography of the cervical lymphatic system. WB Sounders (red.) Philadelphia, Gryczynski M, Kobos J, Murlewska A, Pietruszewska W: Przeżywalność chorych na raka krtani a wybrane czynniki rokownicze. Otolaryngol. Pol. 2003; 57: Hoffman HT, Karnell LH, Funk GF, Robinson RA, Menck HR: The National Cancer Data Base report on cancer of head and neck. Arch. Otolaryngol. Head and Neck Surg. 1998; 124: Janczewski G: Guzy głowy i szyi. w Janczewski G. (red.): Otolaryngologia u schyłku XX wieku. Via Medica, Gdańsk Jaworowska E, Maj P, Ziętek E: Reoperacje krtani po częściowych laryngektomiach z przeczyn onkologicznych i czynnościowych. Otolaryngol. Pol. 1999; Supl. 30: Klonowski S, Semczuk B, Sekrecki R, Horoch A, Kupisz K, Klatka J, Gieroba R, Morshed K, Olszański W, Pietrzyk G, Kuflewski J, Stepulak A: Badania epidemiologiczne i kliniczne chorujących na raka krtani w makroregionie lubelskim w latach Otolaryngol. Pol. 1995; Supl. 20: Klonowski S, Semczuk B, Sekrecki R, Horoch A, Klatka J, Kupisz K, Gieroba R, Stepulak A, Olszański W, Morshed K, Zych A: Zachowanie się dynamiki zachorowalności na raka krtani populacji makroregionu lubelskiego w latach Otolaryngol. Pol. 1997; Supl. 28: Klonowski S, Sekrecki R, Horoch A, Klatka J, Kupisz K, Olszański W, Stepulak A, Zych A, Morshed K, Pietrzyk G, Zdunek M, Jarosz B, Kuflewski J: Badania epidemiologiczne i kliniczne chorujących na raka krtani w latach

10 428 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS w makroregionie lubelskim. Ann. Un. Mariae Curie-Składowska Lublin 1998; 13: Lissowska J, Zatoński W: Nowotwory krtani w Polsce na tle innych krajach Europy. Otolaryngol. Pol. 1992; 3: Maj P, Ziętek E, Sieczka J: Reoperacje w obrębie węzłów chłonnych szyi z powodu wznowy regionalnej procesu nowotworowego. Otolaryngol. Pol. 1999; Supl. 30: Mc Ivor NP, Freeman JL, Salem S, Elden I, Nogek AM, Badard YC: Ultrasonography and ultrasound-guided-fineneedle aspiration biopsy of head and neck lesions: A surgical perspective. Laryngoscope 1994; 104: Pawlęga J: Obecne możliwości zmniejszenia ryzyka zgonu na nowotwory głowy i szyi. Otolaryngol. Pol. 1998; 52: Ribari 0, Hirsberg A, Szabo G, Molnar B: Laser surgery of the vocal cord. Acta Otolaryngol. Stockholm. 1997; Supl. 527: Sessins DG, Lenox J, Spector GJ: Supraglottic laryngeal cancer: analysis of treatment results. Laryngoscope 2005; 115: Shah JP: Patterns of cervical lymph node metastases from squamous carcinoma of the upper aerodigestve tract. Am. Journal of Surg. 1990; 160: Skarzyński H., Kukwa A., Skarżyńska E., Lipski M.: Zmiany w budowie sieci naczyń limfatycznych w raku krtani po napromienianiu. Otolaryngol. Pol. 1984; Supl.: Som PM: Lymph nodes of the neck. Radiology 1987; 165: Spector JG, Sessions DG, Haughey BH, Chao KS, Simpson J, ElMofty S, Peres CA: Delayed regional metastases, distant metastases, and second primary malignancies in squamous cell carcinomas of the larynx and hypopharynx. Laryngoscope 2001; 111: Spissel B, Beahhrs OH, Hermanek P, Hutter RVO, Scheibe O, Sobin LH, Wagner G: Atlas TNM. Sanmedica, Warszawa van der Brekel MWH, Castelijns JA., Stel HV, Luth WJ, Valk J, Snow GB: Occult metastatic neck disease: detection with US and US-guided fineneedle aspiration cytology. Radiology 1990; 177: van der Brekel MWH, Castelijns JA: Lymph node staging in patients with clinically negative neck examinations by ultrasound-guided aspiration cytology. Am. Journal Surg. 1991; 162: Zatoński W, Tyczyński J, Didkowska J: Nowotwory złośliwe krtani w Polsce w latach Otolaryngol. Pol. 1992; 3: Zatoński W, Tyczyński J: Nowotwory złośliwy w Polsce w 1996 roku. Centrum Onkologii Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa Żyłka S Bień S: Niepowodzenia leczenia chirurgicznego i skojarzonego (chirurgia + telegammaterapia) chorych z rakiem krtani i części krtaniowej gardła leczonych na Oddziale Otolaryngologii Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego w Kielcach w latach Otolaryng. Pol. 2004; 58: