RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1877390 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 26.04.06 0671667.4 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 24.03. Europejski Biuletyn Patentowy /12 EP 1877390 B1 (13) T3 (1) Int. Cl. A61K31/423 C07D261/ A61K31/496 (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Związki benzizoksazolopiperazynowe i sposoby ich stosowania () Pierwszeństwo: US00672P 26.04.0 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 16.01.08 Europejski Biuletyn Patentowy 08/03 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.08. Wiadomości Urzędu Patentowego 08/ (73) Uprawniony z patentu: Hypnion, Inc., Indianapolis, US (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP 1877390 T3 WHITE James F., Carlisle, US COUGHLIN Daniel, Hackettstown, US EDGAR Dale M., Basingstoke, GB SOLOMON Michael, Concord, US HANGAUER David G., East Amherst, US SHIOSAKI Kazumi, Welleslay, US (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Wojasińska Ewa 00-90 Warszawa skr. poczt. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
2 Opis ZAKRES WYNALAZKU Wynalazek dotyczy sposobów leczenia zaburzeń snu oraz kompozycji przydatnych w takich sposobach. TŁO WYNALAZKU Trudności z zasypianiem lub utrzymaniem snu są znaczącymi problemami medycznymi powstającymi z wielu powodów. Czasami te problemy wynikają ze stanów endogennych takich jak bezdech we śnie lub bezsenność. Innym razem problemy te powstają wskutek egzogennych stresów, takich jak pobudzający wpływ 1 harmonogramu pracy zmianowej i zaburzenia po podróży lotniczej nazywane jet lag. Niezależnie od tego, czy są spowodowane endogennym lub egzogennym źródłem, trudności z zasypianiem lub utrzymaniem snu mogą doprowadzić do problemów senności, pogarszających zdrowie, jakość życia i bezpieczeństwo dotkniętych osób. Istniejące farmaceutyczne terapie indukowania snu obejmują środki uspokajające lub nasenne takie jak pochodne benzodiazepiny i barbituranów. Te terapie mają wiele wad, w tym nawracającą bezsenność, opóźnione rozpoczynanie żądanych działań uspokajających, utrzymywanie się działań uspokajających po żądanym okresie snu, i skutki uboczne spowodowane niespecyficzną aktywnością takie jak niedobory psychoruchowe i pamięci, miorelaksacja i zaburzona architektura snu, w tym 2 zahamowanie snu REM. Dodatkowo, środki uspokajające i nasenne mogą powodować nałóg, mogą tracić skuteczność po dłuższym stosowaniu, oraz mogą być metabolizowane wolniej przez pewnych ludzi. Wskutek tego, lekarze często zalecają lub przepisują środki antyhistaminowe jako łagodniejsze leczenie zaburzeń snu, gdy środki nasenne są mniej odpowiednie. Jednakże wiele
3 środków antyhistaminowych wykazuje wiele działań ubocznych. Te działania uboczne obejmują przedłużanie odstępu QT w elektrokardiogramie osobnika, jak też działania uboczne na ośrodkowy układ nerwowy (CNS) takie jak obniżone napięcie mięśniowe i opadające powieki. Na koniec, takie związki mogą wiązać się z receptorami muskarynowymi, co prowadzi do antycholinergicznych działań ubocznych takich jak niewyraźne widzenie, suchość w ustach, zaparcie, problemy moczowe, zawroty głowy i lęk. WO 97/21439 i WO 02/066446 dotyczą stosowania pochodnych 1-{4-[4-arylo(lub heteroarylo)-1-piperazynylo]butylo}-1hazoli do wytwarzania leków do stosowania w leczeniu nerwic natręctw, bezdechu we śnie, zaburzeń seksualnych, wymiotów i choroby lokomocyjnej. Marcello Leopoldo i in., J. Med. Chem., 1 04. Vol. 47, 26, str. 6616-6624 odnosi się do studium nad N-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ylo)-4-arylo-1- piperazynoalkiloamidami jako klasą środków receptora - hydroksytryptaminy. Z tego powodu istnieje zapotrzebowanie na terapie sprzy- jające spaniu z ograniczonymi działaniami ubocznymi. Dodatkowo, chociaż znane wywołujące sen związki są skuteczne w leczeniu bezsenności przed zaśnięciem, tj., trudności pacjenta z zapadaniem w sen, nie ma obecnie leków wskazanych do leczenia bezsenności przerywającej sen, tj., zachowania snu pa- 2 cjenta przez okres normalnego snu po zaśnięciu. Tak więc istnieje również zapotrzebowanie na polepszone terapie farmaceutyczne dla podtrzymywania snu u osób potrzebujących takiej terapii. STRESZCZENIE WYNALAZKU Niniejszy wynalazek dotyczy związków benzizoksazolowych modulujących sen.
4 W jednym z aspektów, wynalazek dotyczy związku o wzorze IV: lub jego farmaceutycznie skutecznej soli, w którym t oznacza 1 lub 2; R 1, R 2, R 3 i R 4 oznaczają niezależnie H, F, Cl, Br, CF 3, CH 3, OH, OCH 3, CH 2 OCH 3 lub CH 2 OCH 2 CH 3 ; R -R 6 oznaczają H, CH 3, CH 2 CH 3 lub R i R 6 razem z atomem węgla, z którym są połączone, tworzą pierścień spiro o rozmiarach 3, 4,, 6 lub 7; i Z jest wybrane spośród CO 2 H, CONHS(O) 2 -alkilu, CONHS(O) 2 -cykloalkilu, CONHS(O) 2 -heteroalkilu i tetrazolu. W jednym z przykładów realizacji, każde R 1, R 2, R 3 i R 4 oznacza H. W innym przykładzie realizacji, każde R 1, R 3 i R 4 oznacza H. W innym przykładzie realizacji, każde R 1, R 2 i R 4 oznacza H. W innym przykładzie realizacji, co najmniej jedno z R 2 i R 3 nie oznacza H. W innym przykładzie realizacji, R 2 i 1 R 3 nie oznaczają H. W innym przykładzie realizacji, R 1 oznacza H. W innym przykładzie realizacji, co najmniej jedno z R 2 i R 3 jest wybrane spośród CH 3 lub OCH 3. W innym przykładzie realizacji, R 2 oznacza CH 3. W innym przykładzie realizacji, R 3 oznacza CH 3. W innym przykładzie realizacji, R 3 oznacza OCH 3. W jednym z przykładów realizacji, t oznacza 1. W innym przykładzie realizacji, t oznacza 2. W jednym z przykładów realizacji, każde R i R 6 oznacza H. W innym przykładzie realizacji każde R i R 6 oznacza metyl. W innym przykładzie realizacji każde R i R 6 oznacza
etyl. W innym przykładzie realizacji, R i R 6 razem z atomem węgla, z którym są połączone tworzą cyklopropylowy pierścień spiro. W jednym z przykładów realizacji, Z oznacza COOH. W innym przykładzie realizacji, Z jest wybrane spośród CONHSO 2 - alkilu i CONHSO 2 -heteroalkilu. W innym przykładzie realizacji, Z oznacza CONHSO 2 CH 3. W innym przykładzie realizacji, Z oznacza CONHSO 2 CH(CH 3 ) 2. W innym przykładzie realizacji, Z oznacza W jednym z przykładów realizacji, solą jest sól addycyjna kwasu. W innym przykładzie realizacji, solą jest chlorowodorek. W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związku wybranego spośród:
6 oraz W innym aspekcie, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze IV:
7 w którym t oznacza 1 lub 2; R 1, R 2, R 3 i R 4 oznaczają niezależnie H, F, Cl, Br, CF 3, CH 3, OH, OCH 3, CH 2 OCH 3 lub CH 2 OCH 2 CH 3 ; R -R 6 oznaczają H, CH 3, CH 2 CH 3, lub R i R 6 razem z atomem węgla, z którym są połączone tworzą pierścień spiro o rozmiarach 3, 4,, 6 lub 7; i Z jest wybrane spośród CO 2 H, CONHS(O) 2 -alkilu, CONHS(O) 2 -cykloalkilu, CONHS(O) 2 - heteroalkilu i tetrazolu. W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związku reprezentowanego wzorem IV: lub jego farmaceutycznie skutecznej soli, w którym t oznacza 1 lub 2; R 1, R 2, R 3, i R 4 oznaczają niezależnie H, F, Cl, Br, CF 3, CH 3, OH, OCH 3, CH 2 OCH 3 lub CH 2 OCH 2 CH 3 ; R -R 6 oznaczają H, CH 3, CH 2 CH 3, lub R i R 6 razem z atomem węgla, z którym są połączone tworzą pierścień spiro o rozmiarach 3, 4,, 1 6 lub 7; i Z jest wybrane spośród CO 2 H, CONHS(O) 2 -alkilu, CONHS(O) 2 -cykloalkilu, CONHS(O) 2 -heteroalkilu i tetrazolu; do stosowania w leczeniu zaburzeń snu.
8 W innym przykładzie realizacji, zaburzenia snu wybiera się z grupy obejmującej bezsenność, nadmierną potrzebę snu, narkolepsję, zespół bezdechu we śnie, parasomnia, zespół niespokojnych nóg i nieprawidłowość rytmu okołodobowego. W innym przykładzie realizacji, zaburzeniem snu jest nieprawidłowość rytmu okołodobowego. W innym przykładzie realizacji, nieprawidłowość rytmu okołodobowego wybiera się z grupy obejmującej zaburzenia po podróży lotniczej, zaburzenia przy pracy zmianowej, i zespół opóźnionej lub przyspieszonej fazy snu. W innym przykładzie realizacji, zaburzeniem snu jest bezsenność. 1 W innym przykładzie realizacji, bezsenność leczy się u osoby wykonując co najmniej jedno działanie wybrane z grupy obejmującej skracanie czasu do nastąpienia snu, wydłużenie średniej długości okresu snu, i zwiększenie maksymalnej długości okresu snu. W jednym z przykładów realizacji, związek lub farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat, hydrat lub prolek, jest podawany jako kompozycja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę. W innym przykładzie realizacji, związek lub farmaceutycznie dopusz- czalna sól, solwat, hydrat lub prolek jest podawany jednocześnie z jedną lub większą liczbą dodatkowych terapii. W innym przykładzie realizacji, związek jest wybrany z grupy związków złożonej z:
9 SZCZEGÓŁOWY OPIS Szczegóły co najmniej jednej odmiany wynalazku przedstawiono w dołączonym opisie poniżej. Chociaż w praktyce lub testach niniejszego wynalazku można stosować dowolne sposoby i materiały podobne lub równoważne do tu opisanych, opisano poniżej sposoby i materiały według niniejszego wynalazku. Inne cechy, cele i korzyści z wynalazku staną się widoczne na podstawie opisu. W opisie formy pojedyncze obejmują również mnogie, jeśli kontekst nie wskazuje wyraźnie inaczej. Jeśli nie
zdefiniowano inaczej, wszystkie terminy techniczne i naukowe tu użyte mają takie same znaczenia, jakie zwykle rozumie znawca w tej dziedzinie, do której należy wynalazek. W przypadku konfliktu, ważny będzie niniejszy opis. Wynalazek dotyczy nowych kompozycji benzizoksazolopiperazyny. W innym aspekcie, wynalazek dotyczy związku o wzorze IV: lub jego farmaceutycznie skutecznej soli, w którym t oznacza 1 lub 2; R 1, R 2, R 3 i R 4 oznaczają niezależnie H, F, Cl, Br, CF 3, CH 3, OH, OCH 3, CH 2 OCH 3 lub CH 2 OCH 2 CH 3 ; R -R 6 oznaczają H, CH 3, CH 2 CH 3, lub R i R 6 razem z atomem węgla, z którym są połączone tworzą pierścień spiro o rozmiarach 3 do 7; i Z jest wybrane spośród CO 2 H, CONHS(O) 2 -alkilu, CONHS(O) 2 - cykloalkilu, CONHS(O) 2 -heteroalkilu i tetrazolu. W jednym z 1 aspektów, kompozycja o wzorze IV obejmuje również farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę. W innym aspekcie, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze IV. W jednym z przykładów realizacji, związkiem o wzorze IV jest IVa, IVb, IVc lub IVd. Np., gdy R i R 6 oznaczają metyl, związki mają ogólny wzór IVa:
11 gdy R i R 6 są połączone tworząc 3-członowy pierścień spiro (cyklopropyl), związki mają ogólny wzór IVb: IVc: gdy R i R 6 oznaczają etyl, związki mają ogólny wzór gdy R i R 6 oznaczają etyl, i atomy węgla C1 są połączone tworząc 3-członowy pierścień spiro (cyklopropyl), związki mają ogólny wzór IVd:
12 W jednym z przykładów realizacji, Z oznacza CO 2 H lub tetrazol. W innym przykładzie realizacji, Z oznacza acylosulfonamid. Np., Z oznacza CONHSO 2 -alkil, w którym alkil oznacza C 2, C 3, C 4, C lub C 6 prostołańcuchowy alkil, C 3, C 4, C lub C 6 rozgałęziony alkil, lub C 1, C 2, C 3, C 4, C, C 6, C 7 lub C 8 cykloalkil. W jednym z przykładów realizacji, t wynosi 1. W jednym z przykładów realizacji, co najmniej jedno z R 1 - R 4 i co najmniej jedno z R -R 6 nie oznacza atomu wodoru. W jednym z aspektów, wynalazek dotyczy związku mającego strukturę związku 1: Reprezentatywne związki według wynalazku pokazano poniżej.
13 Związki według wynalazku wykazują aktywność wiązania z wieloma celami, w tym receptorem HT2a. Tak więc te związki mogą być przydatne w leczeniu lub zapobieganiu chorobom lub zaburzeniom związanym z receptorem HT2a. Związki według wynalazku stosuje się do leczenia różnych pacjentów, w tym, np., ludzi, zwierząt domowych, zwierząt go-
14 spodarskich, zwierząt laboratoryjnych i zwierząt dzikich. W jednym z przykładów realizacji, związki według wynalazku mogą być przydatne do modulowania snu u osobnika. Np., związek można stosować do skracania czasu do nastąpienia snu, wydłużania średniego czasu snu i/lub zwiększanie maksymalnej długości czasu snu. W jednym z przykładów realizacji, modulowanie snu może leczyć zaburzenia snu. W jednym z aspektów, związki benzizoksazolowe według wynalazku można stosować w leczeniu zaburzeń snu, w tym, np., nieprawidłowości rytmu okołodobowego, bezsenności, parasomni, 1 zespołu bezdechu we śnie, narkolepsji i nadmiernej potrzeby snu. W jednym z przykładów realizacji, związki benzizoksazolowe według wynalazku można stosować w leczeniu nieprawidłowości rytmu okołodobowego, takich jak, np., zaburzenia po podróży lotniczej, zaburzenia przy pracy zmianowej, zespół opóźnionej fazy snu, zespół przyspieszonej fazy snu i zaburzenie nie-24-godzinnego snu-jawy. W innym przykładzie realizacji, związki benzizoksazolowe można stosować w leczeniu bezsenności, w tym, np., zewnątrzpochodnej bezsenności, psychofizjologicznej bezsenności, bezsenności wysokościowej, zespołu niespokojnych nóg, zaburzenie okresowego ruchu kończyn, bezsenność zależna od leków, bezsenność zależna od narkotyków, bezsenność zależna 2 od alkoholu i bezsenność związana z zaburzeniami umysłowymi, takimi jak lęk. Związki według wynalazku można również użyć do leczenia fragmentacji snu związanej z chorobą Parkinsona, chorobą Alzheimera, chorobą Huntingtona i innymi dystoniami. W jednym z przykładów realizacji, związki benzizoksazolowe według wynalazku można stosować do leczenia parasomni, takiej jak, np., somnambulizm, pavor nocturnus, zaburzenia
1 behawioralne snu REM, bruksizm i moczenie we śnie. W innym przykładzie realizacji, związki benzizoksazolowe można stosować do leczenia zaburzenia bezdechu we śnie, takiego jak, np., ośrodkowy bezdech we śnie, zaporowy bezdech we śnie i mieszany bezdech we śnie. W innym przykładzie realizacji, związki benzizoksazolowe można stosować do leczenia zaburzeń związanych z zaburzeniami snu, takich jak, np., fibromialgia. W innym aspekcie, związki benzizoksazolowe można stosować do wspomagania snu. Definicje Dla wygody, pewne określenia stosowane w opisie, przykładach i załączonych zastrzeżeniach zebrano tutaj. Leczenie obejmuje dowolny efekt, np., zmniejszenie, 1 ograniczenie, modulowanie lub eliminowanie, powodujące polepszenie stanu, choroby, zaburzenia, itp. Alkil obejmuje nasycone grupy alifatyczne, w tym grupy alkilowe o prostym łańcuchu (np., metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl), o rozgałęzionym 2 łańcuchu grupy alkilowe (np., izopropyl, tert-butyl, izobutyl), cykloalkilowe (np. alicykliczne) grupy (np., cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl), podstawione alkilami grupy cykloalkilowe i podstawione cykloalkilami grupy alkilowe. W pewnych przykładach realizacji, alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu ma sześć lub mniej atomów węgla w łańcuchu głównym (np., C 1 -C 6 dla prostego łańcucha, C 3 -C 6 dla rozgałęzionego łańcucha). W pewnych przykładach, alkil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu ma cztery lub mniej atomów węgla w łańcuchu głównym. Ponadto cykloalkile mają od trzech do ośmiu atomów węgla w strukturze pierścienia. Przykładowo, cykloalkile mają pięć lub sześć atomów
16 węgla w strukturze pierścienia. C 1 -C 6 obejmuje grupy alkilowe zawierające jeden do sześciu atomów węgla. Określenie podstawiony alkil odnosi się do ugrupowania alkilowego mającego podstawniki zastępujące atom wodoru na co najmniej jednym atomie węgla głównego łańcucha węglowodorowego. Takie podstawniki mogą obejmować, np., alkil, alkenyl, alkinyl, halogen, hydroksyl, alkilokarbonyloksyl, arylokarbonyloksyl, alkoksykarbonyloksyl, arylooksykarbonyloksyl, karboksylan, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkiloaminokarbonyl, dialkiloaminokarbonyl, 1 alkilotiokarbonyl, alkoksyl, fosforan, fosfonian, fosfinian, grupę cyjanową, grupę aminową (w tym alkiloaminową, dialkiloaminową, aryloaminową, diaryloaminową i alkiloaryloaminową), acyloaminową (w tym alkilokarbonyloaminową, arylokarbonyloaminową, karbamoilową i ureidową), grupę amidynową, grupę iminową, sulfhydryl, grupę alkilotio, grupę arylotio, tiokarboksylan, siarczany, alkilosulfinyl, sulfonian, sulfamoil, sulfonamid, grupę nitrową, trifluorometyl, cyjanową, grupę azydową, heterocyklil, alkiloaryl, albo ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne. Cykloalkile mogą być ponadto 2 podstawione, np., podstawnikami opisanymi powyżej. Ugrupowanie alkiloarylowe lub aralkilowe oznacza alkil podstawiony arylem (np., fenylometyl (benzyl)). Podstawiony alkil obejmuje ponadto grupy alkilowe zawierające atomy tlenu, azotu, siarki lub fosforu zastępujące co najmniej jeden atom węgla łańcuch głównego węglowodoru. Aryl obejmuje grupy z aromatycznością, w tym - i 6- członowe niesprzężone, lub jednopierścieniowe, aromatyczne grupy, które mogą zawierać od zera do czterech heteroatomów, jak też sprzężone lub multicykliczne systemy z co najmniej jednym pierścieniem aromatycznym. Przykłady grup arylowych
17 obejmują benzen, fenyl, pirol, furan, tiofen, tiazol, izotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oksazol, izooksazol, pirydynę, pirazynę, pirydazynę i pirymidynę. Ponadto, określenie aryl obejmuje multicykliczne grupy arylowe, np., tricykliczne, bicykliczne, np., naftalen, benzoksazol, benzodioksazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofen, metylenodioksyfenyl, chinolinę, izochinolinę, naftyrydynę, indol, benzofuran, purynę, benzofuran, deazapurynę lub indolizynę. Te grupy arylowe mające heteroatomy w strukturze pierścienia mogą również być określane jako aryloheterocykle, heterocykle, heteroaryle lub grupy heteroaromatyczne. Pierścień aromatyczny może być podstawiony w co najmniej jednej pozycji pierścienia podstawnikami jak opisano wyżej, takimi jak np., halogen, hydroksyl, alkoksyl, alkilokarbonyloksyl, 1 arylokarbonyloksyl, alkoksykarbonyloksyl, arylooksykarbonyloksyl, karboksylan, alkilokarbonyl, alkiloaminokarbonyl, aralkiloaminokarbonyl, alkenyloaminokarbonyl, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkenylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkilotiokarbonyl, fosforan, fosfo- nian, fosfinian, grupa cyjanowa, grupa aminowa (w tym alkiloaminowa, dialkiloaminowa, aryloaminowa, diaryloaminowa i alkiloaryloaminowa), grupa acyloaminowa (w tym alkilokarbonyloaminowa, arylokarbonyloaminowa, karbamoilowa i ureidowa), grupa amidynowa, grupa iminowa, sulfhydryl, grupa alkilotio, 2 grupa arylotio, tiokarboksylan, siarczany, alkilosulfinyl, sulfonian, sulfamoil, sulfonamid, grupa nitrowa, trifluorometyl, grupa cyjanowa, grupa azydowa, heterocyklil, alkiloaryl albo ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne. Grupy arylowe mogą również być skondensowane lub mostkowane pierścieniami alicyklicznymi lub heterocyklicznymi, które nie są aromatyczne, z wytworzeniem układu multicyklicznego (np., te-
18 tralina, metylenodioksyfenyl). Alkenyl obejmuje nienasycone grupy alifatyczne analogiczne co do długości i możliwego podstawienia do alkili opisanych powyżej, lecz zawierające co najmniej jedno podwójne wiązanie. Przykładowo, określenie alkenyl obejmuje grupy alkenylowe o prostym łańcuchu (np., etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl), grupy alkenylowe o rozgałęzionym łańcuchu, grupy cykloalkenylowe (np., alicykliczne) (np., cyklopropenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl), podstawione alkilem lub alkenylem grupy cykloalkenylowe, i podstawione cykloalkilem lub cykloalkenylem grupy alkenylowe. Określenie alkenyl obejmuje ponadto grupy alkenylowe, które zawierają atomy tlenu, azotu, siarki lub fosforu zastępujące co 1 najmniej jeden atom węgla głównego łańcucha węglowodorowego. W pewnych przykładach realizacji, grupa alkenylowa o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu ma sześć lub mniej atomów węgla w łańcuchu głównym (np., C 2 -C 6 dla prostego łańcucha, C 3 -C 6 dla rozgałęzionego łańcucha). Podobnie, grupy cykloalkenylowe mogą mieć od trzech do ośmiu atomów węgla w strukturze pierścienia, i np. mają pięć lub sześć atomów węgla w strukturze pierścienia. Określenie C 2 -C 6 obejmuje grupy alkenylowe zawierające dwa do sześciu atomów węgla. Określenie alkenyl również obejmuje niepodstawione 2 alkenyle i podstawione alkenyle, przy czym to drugie odnosi się do ugrupowania alkenylowego mającego podstawniki zastępujące atom wodoru na co najmniej jednym atomie węgla głównego łańcucha węglowodorowego. Takie podstawniki mogą obejmować, np., grupy alkilowe, grupy alkinylowe, halogeny, hydroksyl, alkilokarbonyloksyl, arylokarbonyloksyl, alkoksykarbonyloksyl, aryloksykarbonyloksyl, karboksylan, alkilokar-
19 bonyl, arylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkiloaminokarbonyl, dialkiloaminokarbonyl, alkilotiokarbonyl, alkoksyl, fosforan, fosfonian, fosfinian, grupę cyjanową, grupę aminową (w tym alkiloaminową, dialkiloaminową, aryloaminową, diaryloaminową i alkiloaryloaminową), grupę acyloaminową (w tym alkilokarbonyloaminową, arylokarbonyloaminową, karbamoilową i ureidową), grupę amidynową, grupę iminową, sulfhydryl, grupę alkilotio, grupę arylotio, tiokarboksylan, siarczany, alkilosulfinyl, sulfonian, sulfamoil, grupę sulfonamidową, grupę nitrową, trifluorometyl, grupę cyjanową, grupę 1 azydową, heterocyklil, alkiloaryl albo ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne. Alkinyl obejmuje nienasycone grupy alifatyczne analogiczne co do długości i możliwego podstawienia do alkili opisanych powyżej, lecz zawierające co najmniej jedno potrójne wiązanie. Przykładowo alkinyl obejmuje grupy alkinylowe o prostym łańcuchu (np., etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl, heptynyl, oktynyl, nonynyl, decynyl), grupy alkinyliwe o rozgałęzionym łańcuchu, oraz podstawione cykloalkilem lub cykloalkenylem grupy alkinyliwe. Określenie alkinyl 2 obejmuje ponadto grupy alkinylowe mające atomy tlenu, azotu, siarki lub fosforu zastępujące co najmniej jeden atom węgla głównego łańcucha węglowodorowego. W pewnych przykładach realizacji, grupa alkinylowa o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu ma sześć lub mniej atomów węgla w łańcuchu głównym (np., C 2 -C 6 dla prostego łańcucha, C 3 -C 6 dla rozgałęzionego łańcucha). Określenie C 2 -C 6 obejmuje grupy alkinylowe zawierające dwa do sześciu atomów węgla. Określenie alkinyl obejmuje również niepodstawione alkinyle i podstawione alkinyle, przy czym to drugie odnosi się do ugrupowania alkinylowego mającego podstawniki za-
stępujące atom wodoru na co najmniej jednym atomie węgla głównego łańcucha węglowodorowego. Takie podstawniki mogą obejmować, np., grupy alkilowe, grupy alkinylowe, halogeny, hydroksyl, alkilokarbonyloksyl, arylokarbonyloksyl, alkoksykarbonyloksyl, aryloksykarbonyloksyl, karboksylan, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkiloaminokarbonyl, dialkiloaminokarbonyl, alkilotiokarbonyl, alkoksyl, fosforan, fosfonian, fosfinian, grupę cyjanową, grupę aminową (w tym alkiloaminową, dialkiloaminową, aryloaminową, diaryloaminową i alkiloaryloaminową), grupę acyloaminową (w 1 tym alkilokarbonyloaminową, arylokarbonyloaminową, karbamoilową i ureidową), grupę amidynową, grupę iminową, sulfhydryl, grupę alkilotio, grupę arylotio, tiokarboksylan, siarczany, alkilosulfinyl, sulfonian, sulfamoil, grupę sulfonamidową, grupę nitrową, trifluorometyl, grupę cyjanową, grupę azydową, heterocyklil, alkiloaryl albo ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne. Jeśli nie podano inaczej liczby atomów węgla, niższy alkil obejmuje grupę alkilową, jak zdefiniowano powyżej, lecz mającą od jednego do dziesięciu, np., od jednego do sześciu atomów węgla w strukturze łańcucha głównego. Niższy alkenyl i niższy alkinyl mają długości łańcuchów, np., 2- atomów węgla. Acyl obejmuje związki i ugrupowania, które zawierają 2 rodnik acylowy (CH 3 CO-) lub grupę karbonylową. Podstawiony acyl obejmuje grupy acylowe, w których co najmniej jeden z atomów wodoru jest zastąpiony przez np., grupy alkilowe, grupy alkinylowe, halogeny, hydroksyl, alkilokarbonyloksyl, arylokarbonyloksyl, alkoksykarbonyloksyl, aryloksykarbonyloksyl, karboksylan, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkiloaminokarbonyl, dialkiloaminokarbonyl,
21 alkilotiokarbonyl, alkoksyl, fosforan, fosfonian, fosfinian, grupę cyjanową, grupę aminową (w tym alkiloaminową, dialkiloaminową, aryloaminową, diaryloaminową i alkiloaryloaminową), grupę acyloaminową (w tym alkilokarbonyloaminową, arylokarbonyloaminową, karbamoilową i ureidową), grupę amidynową, grupę iminową, sulfhydryl, grupę alkilotio, grupę arylotio, tiokarboksylan, siarczany, alkilosulfinyl, sulfonian, sulfamoil, grupę sulfonamidową, grupę nitrową, trifluorometyl, grupę cyjanową, grupę azydową, heterocyklil, alkiloaryl albo ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne. Grupa acyloaminowa obejmuje ugrupowania, w których ugrupowanie acylowe jest związane z grupą aminową. Przykładowo, określenie obejmuje grupę alkilokarbonyloaminową, arylokarbonyloaminową, karbamoilową i ureidową. 1 Aroil obejmuje związki i ugrupowania z ugrupowaniem arylowym lub heteroaromatycznym związanym z grupą karbonylową. Przykłady grup aroilowych obejmują fenylokarboksyl, naftylokarboksyl, itp. Alkoksyalkil, alkiloaminoalkil i tioalkoksyalkil obejmują grupy alkilowe, jak opisano wyżej, które ponadto zawierają atomy tlenu, azotu lub siarki zastępujące co najmniej jeden atom węgla głównego łańcucha węglowodorowego, np., atomy tlenu, azotu lub siarki. Określenie alkoksy lub alkoksyl obejmuje podstawione i niepodstawione grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe ko- 2 walencyjnie związane z atomem tlenu. Przykłady grup alkoksylowych (lub rodników alkoksylowych) obejmują metoksyl, etoksyl, izopropyloksyl, propoksyl, butoksyl i pentoksyl. Przykłady podstawionych grup alkoksylowych obejmują halogenowane grupy alkoksylowe. Grupy alkoksylowe mogą być podstawione grupami takimi jak alkenyl, alkinyl, halogen, hydroksyl, alkilokarbonyloksyl, arylokarbonyloksyl, alkoksykarbonyloksyl,
22 aryloksykarbonyloksyl, karboksylan, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkiloaminokarbonyl, dialkiloaminokarbonyl, alkilotiokarbonyl, alkoksyl, fosforan, fosfonian, fosfinian, grupę cyjanową, grupę aminową (w tym alkiloaminową, dialkiloaminową, aryloaminową, diaryloaminową i alkiloaryloaminową), grupę acyloaminową (w tym alkilokarbonyloaminową, arylokarbonyloaminową, karbamoilową i ureidową), grupę amidynową, grupę iminową, sulfhydryl, grupę alkilotio, grupę arylotio, tiokarboksylan, siarczany, alkilosulfinyl, sulfonian, sulfamoil, grupę sulfonamidową, grupę nitrową, 1 trifluorometyl, grupę cyjanową, grupę azydową, heterocyclil, alkiloaryl, albo ugrupowania aromatyczne lub heteroaromatyczne. Przykłady podstawionych halogenem grup alkoksylowych obejmują, ale nie są do nich ograniczone, fluorometoksyl, difluorometoksyl, trifluorometoksyl, chlorometoksyl, dichlorometoksyl i trichlorometoksyl. Określenia heterocyklil lub grupa heterocykliczna obejmują zamknięte struktury pierścieniowe, np., pierścienie 3- do -, lub 4- do 7-członowe, które zawierają co najmniej jeden heteroatom. Określenie heteroalkil obejmuje grupy alkilowe, które zawierają co najmniej jeden heteroatom. Heteroatom obejmuje atomy dowolnego pierwiastka innego niż węgiel lub wodór. Przykłady heteroatomów obejmują azot, tlen, siarkę i fosfor. Określenie heteroalkil obejmuje grupy cy- 2 kloalkilowe np., morfolinę, piperydynę, piperazynę, itp. Grupy heterocyklilowe mogą być nasycone lub nienasycone i obejmują pirolidynę, oksolan, tiolan, piperydynę, piperazynę, morfolinę, laktony, laktamy takie jak azetydynony i pirolidynony, sultamy i sultony. Grupy heterocykliczne, takie jak pirol i furan mogą mieć charakter aromatyczny. Obejmują one skondensowane struktury pierścieniowe takie jak chinolina i
23 izochinolina. Inne przykłady grup heterocyklicznych obejmują pirydynę i purynę. Pierścień heterocykliczny może być podstawiony na co najmniej jednej pozycji podstawnikami jak opisane wyżej, takimi jak np., halogen, hydroksyl, alkilokarbonyloksyl, arylokarbonyloksyl, alkoksykarbonyloksyl, aryloksykarbonyloksyl, karboksylan, alkilokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkilotiokarbonyl, alkoksyl, fosforan, fosfonian, fosfinian, grupa cyjanowa, grupa aminowa (w tym alkiloaminowa, dialkiloaminowa, aryloaminowa, diaryloaminowa i alkilo- aryloaminowa), grupa acyloaminowa (w tym alkilokarbonyloaminowa, arylokarbonyloaminowa, karbamoilowa i ureidowa), grupa amidynowa, iminowa, sulfhydryl, grupa alkilotio, grupa arylotio, tiokarboksylan, siarczany, sulfonian, sulfamoil, grupa sulfonamidowa, grupa nitrowa, trifluorometyl, grupa cyjanowa, 1 grupa azydowa, heterocyklil, lub ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne. Grupy heterocykliczne mogą również być podstawione na co najmniej jednym składowym atomie, np., niższym alkilem, niższym alkenylem, niższym alkoksylem, grupą niższą alkilotio, grupą niższą alkiloaminową, niższym alkilokarboksylem, grupą nitrową, hydroksylem, -CF 3 lub -CN, lub tym podobnymi. Określenie tiokarbonyl lub tiokarboksyl obejmuje związki i ugrupowania, które zawierają atom węgla połączony podwójnym wiązaniem z atomem siarki. 2 Określenie eter obejmuje związki lub ugrupowania, które zawierają tlen związany z dwoma różnymi atomami węgla lub heteroatomami. Przykładowo, określenie obejmuje alkoksyalkil, który odnosi się do grupy alkilowej, alkenylowej lub alkinylowej kowalencyjnie związanej z atomem tlenu, który jest kowalencyjnie związany z inną grupą alkilową. Określenie ester obejmuje związki i ugrupowania, które
24 zawierają atom węgla lub heteroatom związany z atomem tlenu, który jest związany z atomem węgla grupy karbonylowej. Określenie ester obejmuje grupy alkoksykarboksylowe, takie jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, pentoksykarbonyl, itp. Grupy alkilowe, alkenylowe lub alkinylowe są takie, jak zdefiniowano powyżej. Określenie tioeter obejmuje związki i ugrupowania, które zawierają atom siarki związany z dwoma różnymi atomami węgla lub heteroatomami. Przykłady tioeterów obejmują, ale nie są do nich ograniczone, alkilotioalkile, alkilotioalkenyle i alkilotioalkinyle. Określenie alkilotioalkile obejmuje związki z grupą alkilową, alkenylową lub alkinylową związaną z atomem siarki, który jest związany z grupą alkilową. Podobnie, określenie alkilotioalkenyle i alkilotioalkinyle od- 1 noszą się do związków lub ugrupowań, w których grupa alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa jest związana z atomem siarki, który jest kowalencyjnie związany z grupą alkinylową. Określenie hydroksy lub hydroksyl obejmuje grupy z - OH lub -O -. Określenie halogen obejmuje fluor, brom, chlor, jod, itp. Określenie perhalogenowane ogólnie odnosi się do ugrupowania, w którym wszystkie atomy wodoru zastąpiono atomami halogenu. Policyklil lub rodnik policykliczny odnosi się do 2 dwu lub większej liczby cyklicznych pierścieni (np., cykloalkili, cykloalkenyli, cykloalkinyli, aryli i/lub heterocyklili), w których dwa lub większa liczba atomów węgla jest wspólna dla dwu stykających się pierścieni. Pierścienie połączone przez niesąsiadujące atomy są nazywane pierścieniami mostkowymi. Każdy z pierścieni policyklilu może być podstawiony podstawnikami jak opisano wyżej, takimi jak np., halo-
2 gen, hydroksyl, alkilokarbonyloksyl, arylokarbonyloksyl, alkoksykarbonyloksyl, aryloksykarbonyloksyl, karboksylan, alkilokarbonyl, alkoksykarbonyl, alkiloaminokarbonyl, aralkiloaminokarbonyl, alkenyloaminokarbonyl, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkenylokarbonyl, aminokarbonyl, alkilotiokarbonyl, alkoksyl, fosforan, fosfonian, fosfinian, grupa cyjanowa, grupa aminowa (w tym alkiloaminowa, dialkiloaminowa, aryloaminowa, diaryloaminowa i alkiloaryloaminowa), grupa acyloaminowa (w tym alkilokarbonyloaminowa, arylokarbonyloaminowa, karbamoilowa i ureidowa), grupa amidynowa, grupa iminowa, sulfhydryl, grupa alkilotio, grupa arylotio, tiokarboksylan, siarczany, alkilosulfinyl, sulfonian, sulfamoil, grupa sulfonamidowa, grupa nitrowa, trifluorometyl, grupa cyjanowa, grupa azydowa, heterocyklil, alkil, alkiloaryl, albo 1 ugrupowanie aromatyczne lub heteroaromatyczne. Grupa anionowa stosowana tutaj, odnosi się do grupy, ujemnie naładowanej przy fizjologicznym ph. Grupy anionowe obejmują karboksylan, siarczan, sulfonian, sulfinian, amidosulfonian, tetrazolil, fosforan, fosfonian, fosfinian, lub fosforotiokarboksylan lub ich funkcjonalne równoważniki. 2 Funkcjonalne równoważniki grup anionowych mają obejmować bioizostery, np., bioizostery grupy karboksylanowej. Bioizostery obejmują klasyczne bioizosteryczne równoważniki i nieklasyczne bioizosteryczne równoważniki. Klasyczne i nieklasyczne bioizostery są znane w tej dziedzinie (patrz, np., Silverman, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, str. 19-23). Inną anionową grupą jest karboksylan. Określenie nietrwała grupa funkcyjna odnosi się do wzoru podstawienia zawierającego nietrwałe wiązanie, np., grupa funkcyjna lub wiązanie podatne na hydrolizę lub rozci-
26 nanie w fizjologicznych warunkach (np., roztwory wodne w zakresie obojętnego ph). Przykłady nietrwałych grup funkcyjnych obejmują acetale i ketale. Określenia krystaliczne polimorfy lub polimorfy odnosi się do istnienia więcej niż jednej postaci krystalicznej związku, soli lub ich solwatu. Krystaliczne polimorfy benzizoksazolowych analogów wytwarza się przez krystalizację w różnych warunkach. Dodatkowo, związki według niniejszego wynalazku, np., sole związków, mogą występować w postaci uwodnionej lub nieuwodnionej (bezwodnej) lub jako solwaty z innymi cząsteczkami rozpuszczalnika. Nie stanowiące ograniczenia przykłady hydratów obejmują monohydraty, dihydraty, itp. Nie stanowiące ograniczenia przykłady solwatów obejmują solwaty etanolowe, 1 solwaty acetonowe, itp. Tautomery odnoszą się do związków, których struktury różnią się znacznie ułożeniem atomów, lecz które występują w łatwej i szybkiej równowadze. Należy rozumieć, że związki o wzorach I-IVd mogą być zilustrowane jako różne tautomery. Należy również rozumieć, że gdy związki mają postacie tautomeryczne, wszystkie postacie tautomeryczne mają się mieścić w zakresie wynalazku, i nazwy związków nie wykluczają żadnej postaci tautomerycznej. Pewne związki według niniejszego wynalazku mogą występo- 2 wać w postaci tautomerycznej, która ma być również obejmowana zakresem niniejszego wynalazku. Związki, sole i proleki według niniejszego wynalazku mogą występować w kilku postaciach tautomerycznych, w tym postaci enolowej i iminowej, oraz postaci ketonowej i enaminowej i ich geometrycznych izomerów i mieszanin. Wszystkie takie postaci tautomeryczne są obejmowane zakresem niniejszego
27 wynalazku. Tautomery występują jako mieszaniny zestawu tautomerycznego w roztworze. W postaci stałej przeważa zwykle jeden tautomer. Nawet jeśli opisano jeden tautomer, niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie tautomery niniejszych związków. Tautomer jest jednym z dwu lub większej liczby strukturalnych izomerów, które występują w równowadze i są łatwo przekształcane z jednej postaci izomerycznej w drugą. Ta reakcja powoduje formalną migrację atomu wodoru połączoną z zamianą sąsiadujących sprzężonych podwójnych wiązań. W roztwo- rach, w których jest możliwa tautomeryzacja, osiąga się chemiczną równowagę tautomerów. Dokładny stosunek tautomerów zależy od kilku czynników, w tym temperatury, rozpuszczalnika i ph. Koncepcja tautomerów przechodzących w siebie metodą tautomeryzacji nazywana jest tautomerią. 1 Spośród różnych możliwych typów tautomerii, dwa są obserwowane pospolicie. W tautomerii keto-enolowej zachodzi jednoczesne przemieszczenie elektronów i atomu wodoru. Tautomerię pierścień-łańcuch wykazuje glukoza. Wynika ona z reakcji grupy aldehydowej (-CHO) w cząsteczce łańcuchowej cukru z jedną z grup hydroksylowych (-OH) w tej samej cząsteczce z wytworzeniem postaci cyklicznej (kształtu pierścienia). Tautomeryzacje są katalizowane przez: zasadę: 1. deprotonowanie; 2. tworzenie zdelokalizowanego anionu (np., enolanu); 3. protonowanie na różnych pozycjach anionu; kwas: 1. 2 protonowanie; 2. tworzenie zdelokalizowanego kationu; 3. deprotonowanie na różnych pozycjach sąsiadujących z kationem. Typowymi parami tautomerów są: keton - enol, amid - nitryl, laktam - laktym, tautomeria amid - kwas imidowy w pierścieniach heterocyklicznych (np., w zasadach nukleinowych gu- aninie, tyminie i cytozynie), amina - enamina i enamina - enamina. Przykłady obejmują:
28 Solwaty oznaczają postacie z addycją rozpuszczalnika, które zawierają stechiometryczne lub niestechiometryczne ilości rozpuszczalnika. Pewne związki mają tendencję do przechwytywania ustalonego molowego stosunku cząsteczek rozpuszczalnika w stałym stanie krystalicznym, tworząc solwat. Jeśli rozpuszczalnikiem jest woda, tworzonym solwatem jest hydrat, gdy rozpuszczalnikiem jest alkohol, tworzonym solwatem jest alkoholan. Hydraty powstają przez połączenie jednej lub większej liczby cząsteczek wody z jedną z substancji, w których woda utrzymuje swój stan cząsteczkowy jako H 2 O, przy czym takie połączenia mogą tworzyć jeden lub więcej hydratów. Należy zauważyć, że struktura pewnych związków według wynalazku zawiera asymetryczne atomy węgla. Należy rozumieć odpowiednio, że izomery powstające w wyniku takiej asymetrii 1 (np., wszystkie enancjomery i diastereomery) są obejmowane zakresem wynalazku, jeśli nie wskazano inaczej. Takie izomery można otrzymywać w zasadniczo czystej postaci klasycznymi technikami rozdzielania i metodą stereochemicznie kontrolowanej syntezy. Ponadto, struktury i inne związki i ugrupowania omówione w zgłoszeniu również obejmują wszystkie ich tautomery. Alkeny mogą przyjmować geometrię E lub Z, gdzie to właściwe. Ponadto struktury i inne związki omówione w tym zgłoszeniu obejmują ich wszystkie izomery atropowe. Izomery atropowe
29 są typami stereoizomerów, w którym atomy dwu izomerów są ułożone różnie w przestrzeni. Izomery atropowe są uzależnione od ograniczenia rotacji powodowanego zawadą w rotacji wielkiej grupy wokół centralnego wiązania. Takie izomery atropowe typowo występują jako mieszaniny, jednakże dzięki ostatnim postępom technik chromatografii, stało się możliwe rozdzielanie mieszanin dwu izomerów atropowych w wybranych przypadkach. Trwały związek i trwała struktura mają oznaczać związek dostatecznie odporny, aby wytrzymał wyodrębnianie do przydatnego stopnia czystości z mieszaniny reakcyjnej, oraz 1 formułowanie w skuteczny środek leczniczy. Określenia związki benzizoksazolowe lub związki analogi benzizoksazolu związki podobne do benzizoksazolu lub związki pochodne benzizoksazolu mają obejmować analogi benzizoksazolu lub związki zawierające pierścień benzenowy związany z izoksazolem, (tj., podobny do pierścienia benzizoksazolu) związany z pozycją 4 pierścienia piperazynowego. W niniejszym wynalazku, określenie analog odnosi się do związku chemicznego strukturalnie podobnego do innego, lecz różniącego się nieco składem (jak po zastąpieniu jednego 2 atomu atomem innego pierwiastka lub w obecności konkretnej grupy funkcyjnej, lub zastąpieniu jednej grupy funkcyjnej inną grupą funkcyjną). Tak więc analog oznacza związek podobny lub porównywalny w działaniu i wyglądzie, lecz nie w strukturze lub pochodzeniu, ze związkiem odniesienia. Przykładowo, związek odniesienia może być związkiem takim jak benzizoksazol, a analog jest substancją mającą chemiczną strukturę lub chemiczne właściwości podobne do właściwości benzizoksazolu odniesienia. Jak tu zdefiniowano, określenie pochodna, np., w określeniu pochodne benzizoksazolu odnosi się do związków, któ-
re mają wspólny rdzeń struktury, i są podstawione różnymi grupami, jak tu opisano. Przykładowo, wszystkie związki reprezentowane wzorami I-IVd są pochodnymi benzizoksazolu, i mają jeden ze wzorów I-IVd jako wspólny rdzeń. Określenie bioizoster odnosi się do związku powstającego wskutek wymiany atomu lub grupy atomów na inny, ogólnie podobny atom lub grupę atomów. Celem bioizosterycznego zastępowania jest utworzenie nowego związku z podobnymi właściwościami biologicznymi jak związek macierzysty. Zastąpienie bioizosteryczne może być fizykochemiczne lub topologiczne. 1 Przykłady bioizosterów kwasu karboksylowego obejmują acylosulfonimidy, tetrazole, sulfoniany i fosfoniany. Patrz, np., Patani i LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176 (1996). W pewnych przykładach realizacji, Z oznacza kwas karboksylowy lub bioizoster kwasu karboksylowego. W niniejszym wynalazku, określenie zaburzenie snu obejmuje stany rozpoznawane przez znawcę jako zaburzenia snu, np., stany znane w tej dziedzinie lub stany proponowane jako zaburzenia snu lub wykryte jako zaburzenia snu. Zaburzenie snu powstaje również u osobnika, który wykazuje inne medyczne zaburzenia, choroby lub obrażenia, lub u osobnika leczonego innymi lekami lub terapiami medycznymi, gdzie osobnik, wskutek tego, ma trudności z zasypianiem i/lub utrzymaniem snu, lub doświadcza nieodświeżającego snu, np., osobnik doświadcza 2 pozbawienia snu. Określenie leczenie zaburzenia snu obejmuje również leczenie składnika zaburzenia snu innych zaburzeń, takich jak zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (np., zaburzenia umysłowe lub neurologiczne, takie jak lęk). Dodatkowo, określenie leczenie zaburzenia snu obejmuje korzystne skutki łagodzenia innych objawów związanych z zaburzeniem.
31 Określenie szczytowy czas snu nie-rem jest zdefiniowane jako absolutna szczytowa ilość snu nie-rem na godzinę po terapii, przy podawaniu leku zachodzącym przy całodobowym czasie (CT) 18, czyli 6 godzin po wyłączeniu światła u nocnego szczura laboratoryjnego trzymanego w warunkach LD 12:12 (12 godzin światła i 12 godzin ciemności) cyklu światłaciemności. Nominalne kryterium % snu nie-rem na godzinę jest równoważne 33 minutom snu nie-rem na godzinę. W niniejszym wynalazku, określenie skumulowany sen nie- REM jest zdefiniowane jako czysty całkowity łączny wzrost 1 liczby minut snu nie-rem, mierzony w całym czasie trwania nasennego działania leku, co typowo, lecz nie zawsze, zachodzi w ciągu pierwszych 6 godzin po terapii, poprawiony o czystą całkowitą łączną liczbę minut snu nie-rem zachodzącego podczas odpowiedniego podstawowego okresu dnia bez terapii zarejestrowaną 24 godziny wcześniej, względem podobnej terapii kontrolnym nośnikiem. Jak tu zdefiniowano, określenie okres snu odnosi się do odrębnego epizodu ciągłego lub prawie ciągłego snu, obej- mującego etap snu nie-rem, snu REM, lub oba etapy snu nie-rem i REM, ograniczone przed i po epizodzie o więcej niż dwa ciągłe -sekundowe okresy czuwania. W niniejszym wynalazku, określenie sprzyjanie snowi jest zdefiniowane jako skrócenie zwłoki nastąpienia snu, jak 2 to jest często, lecz nie wyłącznie, mierzone w teście wielokrotnej latencji snu, lub skrócenie zwłoki w powrocie do snu po przebudzeniu, lub ograniczenie tendencji do budzenia lub pozostawania rozbudzonym samorzutnie lub w reakcji na sprzyjające rozbudzeniu bodźce z otoczenia (np., hałas, drgania, zapach, ból, światło). W ogólności, sprzyjający snowi lek skraca zwłokę nastąpienia snu o żądanej porze snu, lub skraca
32 zwłokę w powrocie do snu po nocnym przebudzeniu, lub może przedłużać łączny czas snu w nocy. Związek wykazujący te właściwości jest określany jako promujący sen. W niniejszym wynalazku, określenie utrwalenie snu jest zdefiniowane jako zdolność do pozostawania we śnie lub innego wykazywania trwałego snu po nastąpieniu snu, i podczas żądanego okresu snu, z przerywającym go krótkim czuwaniem lub bez niego, jak to się obiektywnie mierzy liczbą przebudzeń w nocy, efektywnością snu (liczbą przebudzeń na czas spędzony w łóżku), lub liczbą przejściowych rozbudzeń. W ogólności, lek utrwalający sen polepsza zdolność zachowania snu przez zwiększenie czasu trwania ciągłego snu pomiędzy spontanicznymi epizodami czuwania. Związek wykazujący te właściwości jest określany jako utrwalający sen. 1 W porównaniu ze snem NREM lub czuwaniem, sen REM powoduje depresję oddechową i epizodyczne zmiany sercowonaczyniowe. Podczas nawrotowej bezsenności, fizjologiczne efekty snu REM są wzmacniane i przerywają normalne cykle snu. Jak tu zdefiniowano, nieproporcjonalne hamowanie czyn- ności ruchowej jest ograniczeniem czynności ruchowej przekraczającym normalne i spodziewane ograniczenie behawioralnej aktywności przypisywanej snowi. Terapia skojarzona (lub współterapia ) obejmuje podawanie związku według wynalazku i co najmniej drugiego środka 2 jako części określonego trybu leczenia, który ma wytwarzać korzystny efekt dzięki wspólnemu działaniu tych środków leczniczych. Korzystny efekt kombinacji obejmuje, ale nie jest do nich ograniczony, farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne współdziałanie wynikające z kombinacji środków leczniczych. Podawanie tych środków leczniczych w kombinacji typowo prowadzi się przez określony czas (zwykle minuty, godziny, dni lub
33 tygodnie zależnie od wybranej kombinacji). Terapia skojarzona może, lecz ogólnie nie ma obejmować podawania dwu lub większej liczby takich środków leczniczych jako części oddzielnych trybów monoterapii przypadkowo i arbitralnie dających kombinacje według niniejszego wynalazku. Terapia skojarzona ma obejmować podawanie takich środków leczniczych w sekwencyjny sposób, to jest sposób, w którym każdy środek leczniczy jest podawany w różnym czasie, jak też podawanie takich środków leczniczych, lub co najmniej dwu z takich środków leczniczych, w sposób zasadniczo jednoczesny. Zasadniczo jednoczesne podawanie można prowadzić, np., przez podawanie osobnikowi pojedynczej kapsułki zawierającej w ustalonym stosunku każdy środek leczniczy lub wielu pojedynczych kapsułek dla każdego ze środków leczniczych. Sekwencyjne lub 1 zasadniczo jednoczesne podawanie każdego środka leczniczego można prowadzić dowolną odpowiednią drogą obejmującą, ale nie ograniczoną do nich, drogę doustną, dożylną, domięśniową i przez bezpośrednią absorpcję przez tkanki błon śluzowych. Środki lecznicze mogą być podawane taką samą drogą lub różnymi drogami. Przykładowo, pierwszy środek leczniczy wybranej kombinacji może być podawany przez dożylny zastrzyk, podczas gdy inne środki lecznicze z kombinacji mogą być podawane doustnie. Alternatywnie, np., wszystkie środki lecznicze mogą być podawane doustnie lub wszystkie środki lecznicze mogą być 2 podawane jako dożylny zastrzyk. Kolejność, w której podawane są środki lecznicze, nie jest szczególnie istotna. Terapia skojarzona obejmuje również podawanie środków leczniczych jak opisano wyżej w kolejnej kombinacji z innymi biologicznie czynnymi składnikami i nielekowymi terapiami (np., chirurgia lub terapie mechaniczne). Gdy terapia skojarzona obejmuje ponadto nielekową terapię, nielekową terapię
34 można prowadzić w dowolnym odpowiednim czasie, jeśli tylko uzyskuje się korzystny wpływ wspólnego działania kombinacji środków leczniczych i nielekowej terapii. Przykładowo, w odpowiednich przypadkach, korzystny efekt osiąga się także, gdy nielekową terapię usunie się czasowo z podawania środków leczniczych, może na dni lub nawet tygodnie. Określenia podawanie pozajelitowe i podawany pozajelitowo stosowane w niniejszym wynalazku odnoszą się do trybów podawania innych niż podawanie dojelitowe i miejscowe, zwykle jako zastrzyk, i obejmuje, bez ograniczeń, zastrzyk i wlew dożylny, domięśniowy, dotętniczy, dooponowy, dotorebkowy, dooczodołowy, dosercowy, śródskórny, śródotrzewnowy, przeztchawiczny, podskórny, podnaskórkowy, dostawowy, podtorebkowy, podpajęczynówkowy, dordzeniowy i domostkowy. 1 Określenie płucny w niniejszym wynalazku odnosi się do dowolnej części, tkanki lub narządu, którego główną funkcją jest wymiana gazowa z otaczającym środowiskiem, np., wymiana O 2 /CO 2, we wnętrzu pacjenta. Płucny typowo odnosi się do tkanek dróg oddechowych. Tak więc, zwrot podawanie płucne odnosi się do podawania preparatów opisanych tutaj do dowolnej części, tkanki lub narządu, którego główną funkcją jest wymiana gazowa z otaczającym środowiskiem (np., ust, nosa, gardła, części ustnej gardła, części krtaniowej gardła, krtani, tchawicy, ostrogi, oskrzeli, oskrzelików, pęcherzyków 2 płucnych). Dla celów niniejszego wynalazku, płucny obejmuje również tkankę lub jamę zależną od dróg oddechowych, w szczególności, zatoki. Skuteczna ilość związku ujawnionego wynalazku jest ilością, która, przy podawaniu osobnikowi potrzebującemu leczenia, łagodzi objawy wynikające z zaburzenia snu, np., powoduje szybsze zasypianie osobnika, powoduje bardziej odświe-
3 żający sen, ogranicza czas trwania lub częstość budzenia podczas okresu snu, lub ogranicza czas trwania, częstość, lub natężenie innych zaburzeń snu, parasomni. Ilość ujawnionego związku do podawania osobnikowi będzie zależała od konkretnego zaburzenia, trybu podawania, wspólnie podawanych związków, jeśli takie są, i charakterystyki osobnika, takiej jak ogólny stan zdrowia, inne choroby, wiek, płeć, genotyp, masa ciała i tolerancja na leki. Znawca będzie mógł określić odpowiednie dawkowanie zależnie od tych i innych czynników. Farmaceutycznie dopuszczalna sól lub sól ujawnionego związku oznacza produkt ujawnionego związku zawierający wiązanie jonowe, i typowo wytwarzany w reakcji ujawnionego związku z kwasem lub zasadą, odpowiedni do podawania osobnikowi. 1 Kompozycja farmaceutyczna oznacza preparat zawierający ujawnione związki w postaci odpowiedniej do podawania osobnikowi. W innym przykładzie realizacji, kompozycja farmaceutyczna znajduje się w postaci masowej lub postaci dawki jednostkowej. Postać dawki jednostkowej jest dowolną z wielu postaci, w tym, np., kapsułką, woreczkiem do podawania dożylnego, tabletką, pojedynczą pompką na inhalatorze aerozolowym lub fiolką. Ilość środka czynnego (np., preparatu ujawnionego związku lub jego soli) w dawce jednostkowej kompozycji oznacza skuteczną ilość i zmienia się odpowiednio do konkretnej 2 terapii. Znawca zauważy, że jest czasami konieczne dokonanie rutynowych zmian w dawkowaniu zależnie od wieku i stanu pacjenta. Dawkowanie będzie również zależeć od drogi podawania. Bierze się pod uwagę wiele dróg, obejmujących doustną, dopłucną, doodbytniczą, pozajelitową, przezskórną, podskórną, dożylną, domięśniową, śródotrzewnowy, donosową. Postacie dawek do miejscowego lub przezskórnego podawania związku według