Hopfa w modelach reakcji biochemicznych z opóźnieniem

Nieujemność rozwiazań, stabilność i bifurkacja Hopfa w modelach reakcji biochemicznych z opóźnieniem Marek Bodnar Wydział Matematyki, Informatyki i Mechaniki, Instytut Matematyki Stosowanej i Mechaniki, Uniwersytet Warszawski Między teoria a zastosowaniami matematyka w działaniu, Będlewo, 25 30 maja 2015

Reakcja fosforylacji Ekspresja genu białka Hes1 Podsumowanie O czym będę mówił Na przykładzie dwóch modeli reakcji biochemicznych, będę chciał powiedzieć: dlaczego analiza matematyczna modeli jest ważna; do jakich błędów może prowadzić brak tej analizy (czyli skonstruowanie modelu i przeprowadzenie symulacji). 1 Degradacja białka na dwa sposoby: szybki i z fosforylacja Reakcja i model Ujemne rozwiazania Poprawiony model 2 Ekspresja genu białka Hes1 Proces, model i jego podstawowe własności Asymptotyka rozwiazań Stabilność bifurkacji Dyfuzja czy opóźnienie? Globalna stabilność stanu stacjonarnego M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 1 / 36

Reakcja fosforylacji Ekspresja genu białka Hes1 Podsumowanie Reakcja i model Ujemne rozwiazania Wyprowadzenie modelu Poprawiony model Opis reakcji proces urodzin i śmierci A X, X B, A intensywność produkcji białka; B intensywność degradacji białka. Równanie ẋ(t) = A Bx(t), t 0, x(0) = 0. M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 2 / 36

Reakcja fosforylacji Ekspresja genu białka Hes1 Podsumowanie Reakcja i model Ujemne rozwiazania Wyprowadzenie modelu Poprawiony model Opis reakcji opóźniona degradacja A X, X B, X == C, A intensywność produkcji białka; B intensywność degradacji białka; C intensywność degradacji poprzez fosforylację (τ średni czas trwania degradacji). Równanie ẋ(t) = A Bx(t) +, t 0, x(0) = 0. M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 2 / 36

Reakcja fosforylacji Ekspresja genu białka Hes1 Podsumowanie Reakcja i model Ujemne rozwiazania Wyprowadzenie modelu Poprawiony model Opis reakcji opóźniona degradacja A X, X B, X == C, A intensywność produkcji białka; B intensywność degradacji białka; C intensywność degradacji poprzez fosforylację (τ średni czas trwania degradacji). Równanie (por. Bratsun et. al. (PNAS 102 (2005))) ẋ(t) = A Bx(t) Cx(t τ), t 0, x(t) = 0, dla t < 0, x(0) = x 0 0. M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 2 / 36

Reakcja fosforylacji Ekspresja genu białka Hes1 Podsumowanie Reakcja i model Ujemne rozwiazania Podstawowe własności modelu Poprawiony model Własności rozwiazań A X, X B, X == C ẋ(t) = A Bx(t) Cx(t τ), t 0, x(t) = 0, dla t < 0, x(0) = x 0 0. Rozwiazania sa jednoznaczne i globalne; A Istnieje jedyny dodatni stan stacjonarny x = B + C ; Bez opóźnienia: rozwiazania daż a monotonicznie x; B > C = x lokalnie asymptotycznie stabilny dla τ > 0; B < C = x lokalnie asymptotycznie stabilny dla τ < τ c i niestabilny dla τ > τ c. W τ = τ c pojawiaja się oscylacje o stałej amplitudzie. M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 3 / 36

Reakcja fosforylacji Ekspresja genu białka Hes1 Podsumowanie Reakcja i model Ujemne rozwiazania Dlaczego model nie jest poprawny? Poprawiony model Problem: A X, X B, X == C ẋ(t) = A Bx(t) Cx(t τ), t 0, x(t) = 0, dla t < 0, x(0) = x 0 0 (reakcja zaczyna się w t = 0). poziom modelu: Białko, które zaczęło degradować w opóźniony sposób nie jest usuwane z układu = może wziać udział w kolejnej degradacji, czyli zostać usunięte z układu kilka razy; poziom równania: Każde rozwiazanie tego równania dla B < C przyjmuje wartości ujemne dla pewnych t [0, 4τ]. M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 4 / 36

Reakcja fosforylacji Ekspresja genu białka Hes1 Podsumowanie Reakcja i model Ujemne rozwiazania Ujemne rozwiazania dowód Skalujac czas i zmienna równanie możemy sprowadzić do Poprawiony model ẋ(t) = 1 bx(t) x(t τ), x(t) = 0, t [ τ, 0), x(0) = x 0. ( ) Twierdzenie π arc cos(b) Niech τ > τ cr =, b [0, 1). Dla każdej wartości 1 b 2 poczatkowej x 0 > 0 istnieje punkt 0 < t < 4τ, taki że rozwiazanie zagadnienia ( ) jest ujemne w punkcie t = t. Dowód. Rozwiazanie ( ) jest postaci x(t) = z(t) + x 0 ż(t), gdzie z(t) = 1 n 1 ( 1) k k b 1 b j (t kτ) j e b(t kτ) j!, t [(n 1)τ, nτ). k=0 b k j=0 Szacujmy z(t) dla n = 4. U. Foryś, M.B., J. Poleszczuk, Appl. Math. Lett., 24, 982 986, (2011) M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 5 / 36

Reakcja fosforylacji Ekspresja genu białka Hes1 Podsumowanie Reakcja i model Ujemne rozwiazania Poprawiony model Poprawiony model A X, X B, X C Y, Y D, Y degraduje po czasie τ. x stężenie aktywnych białek X; y stężenie nieaktywnych białek Y, czyli tych, które weszły na ścieżkę opóźnionego rozpadu; z stężenie wszystkich obserwowanych białek, czyli suma aktywnych i nieaktywnych: x + y; M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 6 / 36

Reakcja fosforylacji Ekspresja genu białka Hes1 Podsumowanie Reakcja i model Ujemne rozwiazania Poprawiony model Poprawiony model A X, X B, X C Y, Y D, Y degraduje po czasie τ. x stężenie aktywnych białek X; y stężenie nieaktywnych białek Y, czyli tych, które weszły na ścieżkę opóźnionego rozpadu; z stężenie wszystkich obserwowanych białek, czyli suma aktywnych i nieaktywnych: x + y; ẋ(t) = A (B + C)x(t), ẏ(t) = Dy(t) + Cx(t) Cx(t τ)e Dτ, z = x + y = ż(t) = A Bx(t) Cx(t τ) exp( Dτ) D(y(t) x(t)). M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 6 / 36

Reakcja fosforylacji Ekspresja genu białka Hes1 Podsumowanie Reakcja i model Ujemne rozwiazania Własności modelu Poprawiony model 2 Rozwiazania istnieja globalnie, sa jednoznacznie i nieujemne; ( Wzór: x(t) = x + x 0 A ) e (B+C)t ; B + C x 0 < x = x(t) x, z(t) z; x 0 > x = x(t) x, dla t > 0 i z(t) z, dla dużych t; Oscylacje nie sa możliwe. wszystkie 2 wszystkie 2 1 wszystkie aktywne 1 aktywne 0 10 t 1 aktywne 0 5 10 15 t 0.4 0 5 10 15 M.B., U. Foryś, J. Poleszczuk, J. Math. Anal. Appl., 376, 74 83, (2011) M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 7 / 36 t

Ekspresja genu kodujacego białko Hes1 Białko Hes1 wiaże się do nici swojego DNA blokujac transkrypcję. Intensywność produkcji mrna zależy od zagęszczenia białka im więcej białka, tym większe prawdopodobieństwo, że DNA zostanie zablokowane, a więc intensywność produkcji maleje (pętla ujemnego sprzężenia zwrotnego). W modelu opisujemy jedynie stężenie mrna i białka. DNA γ r f (Hes1) W układzie, doświadczalnie, obserwowano oscylacje (H. Hirata i in., Science, 298: 840 843, (2002)) mrna β Hes1 k r k p M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 8 / 36

Model Zaproponowany w 2003. (N.A. Monk, Curr. Biol., 13: 1409 1413, (2003)) ṙ(t) = f (p(t τ r )) k r r(t), ṗ(t) = βr(t τ p ) k p p(t), r(t) stężenie mrna; p(t) stężenie białka Hes1; f funkcja malejaca, opisujaca spadek produkcji białka w wyniku zablokowania DNA przez Hes1; k r i k p intensywności degradacji mrna i białka; β intensywność produkcji białka przez mrna (translacji); τ r i τ p czas transkrypcji i translacji; M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 9 / 36

Istnienie dodatniego stanu stacjonarnego Jeśli ( r, p) jest stanem stacjonarnym, to r = k p β p, f ( p) = k pk r β p. f (p) > 0 oraz f (p) = istnieje jeden stan stacjonarny. Przeskalujmy układ tak, by p stało się 1. f (ξ) = β p f ( pξ) for all ξ, x(t) = β p r(t), y(t) = 1 p p(t) Układ po skalowaniu ẋ(t) = f (y(t τ r )) k r x(t), ẏ(t) = x(t τ p ) k p y(t). (HES1) M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 10 / 36

Podstawowe własności Twierdzenie (Istnienie globalnych, nieujemnych rozwiazań) Jeśli funkcje poczatkowe sa nieujemne i całkowalne, zaś funkcja f jest ciagła, to wówczas istnieje jednoznaczne rozwiazanie modelu (HES1) określone dla wszystkich t 0. Dowód. Wykorzystamy metodę kroków na przedziałach długości τ m = min{τ p, τ r }. Na przedziale [0, τ m ] mamy równanie liniowe nieautonomiczne. Rozwiazanie możemy przedłużyć na cały przedział. Nieujemność danych poczatkowych implikuje nieujemność rozwiazań. Indukcja matematyczna. M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 11 / 36

Asymptotyka rozwiazań Zbiór niezmienniczy { [ φ C([ τ M, 0], 2 ) : φ(s) 0, f (0) ] [ 0, f (0) ]} k r k p k r Twierdzenie (stabilność stanu stacjonarnego) (i) Jeśli k p k r > f (1), to stabilność dla wszystkich τ p, τ r 0. (ii) Jeśli k p k r < f (1), to stabilność dla wszystkich τ p + τ r < τ cr, i niestabilność dla τ p + τ r > τ cr. W punkcie τ cr ma miejsce bifurkacja Hopfa. τ cr = ω 0 = ) ( kp k r ω arc cos 2 0 f (1), ω 0 1 ( (k 2 p + kr 2 ) + 2 (k 2 p k 2 r ) 2 + 4( f (1)) 2 ). M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 12 / 36

Asymptotyka rozwiazań Dowód. Funkcja charakterystyczna: W(λ) = λ 2 + (k p + k r )λ + k p k r f (1)e λτ, τ = τ p + τ r. Dla τ = 0 stabilność. Jeśli stan traci stabilność to W(iω) = 0 dla ω > 0. Stad szukamy dodatnich pierwiastków F(ω) = ω 4 + (k 2 p + k 2 r )ω 2 + (k p k r ) 2 ( f (1) ) 2. Jeśli F(0) < 0, to ω 0 > 0, takie że F(ω 0 ) = 0 istnieje i pierwiastki przechodza z lewa na prawo. (korzystamy tutaj z twierdzenia z pracy K.L. Cooke, P. van den Driessche, Funkcj. Ekvacioj 29, 77 90 (1986)) M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 13 / 36

Przypadek funkcji Hilla Stwierdzenie f (ξ) = αkh k h + ξ h, α, k > 0, κ = kk pk r αβ (i) κ 1 istnieje jedno h cr > 1, takie że dla 1 < h < h cr stan stacjonarny jest stabilny dla wszystkich τ 0. Dla h > h cr > 1 następuje zmiana stabilności dla τ cr. (ii) 1 < κ < κ cr istnieja h cr1 < h cr2, takie że dla h < h cr1 i h > h cr2 stan stacjonarny jest stabilny dla wszystkich τ 0. Dla pewnych h (h cr1, h cr2 ) następuje zmiana stabilności dla τ cr. (iii) Jeśli κ > κ cr, to stan stacjonarny jest stabilny dla wszystkich τ 0. Dowód. Badamy nierówność h γ(h) > 1, γ(h) = k p(h). M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 14 / 36

Trochę teorii równań z opóźnieniem ẋ(t) = F(x t ) = L(x t x) + G(x t x), F( x) = 0, gdzie: x t : [ τ, 0] n, x t C = C([ τ, 0]; n ) x t (s) = x(s + t) for all t 0, s [ τ, 0] ϕ ϕ t τ t τ t M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 15 / 36

Funkcja charakterystyczna Twierdzenie Riesza o reprezentacji Dla dowolnej ϕ C mamy L(ϕ) = τ 0 ϕ( θ)dη(θ), gdzie η jest n n macierza funkcji NBV (unormowanych o wahaniu ograniczonym). Funkcja charakterystyczna W(λ) = det ( λi τ Stabilność stanów stacjonarnych x C 0 ) e λs dη(s)ds Lokalna asymptotyczna stabilność stanu stacjonarnego równania liniowego jest równoważna temu, że wszystkie pierwiastki λ równania W(λ) = 0 maja ujemne części rzeczywiste. M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 16 / 36

Istnienie bifurkacji trochę teorii Liniowa część układu = istnienie (lub nie) bifurkacji Hopfa Warunki na występowanie bifurkacji Hopfa α parametr bifurkacyjny; 1 W(λ(α 0 )) = 0 oraz λ(α 0 ) = ±iω 0, ω 0 d 2 dα Reλ(α 0) 0. τ jest parametrem bifurkacyjnym Funkcja charakterystyczna W(λ) = P(λ) + Q(λ)e λτ. P oraz Q sa analityczne Wówczas: F(ω) = P(iω) 2 Q(iω) 2, F(ω 0 ) = 0. d dτ Reλ(τ 0) = c 2 F (ω 0 ). (K.L. Cooke, P. van den Driessche, Funkcj. Ekvacioj 29, 77 90 (1986)) M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 17 / 36

Stabilność rozwiazań okresowych Nieliniowa część układu = typ bifurkacji: nadkrytyczna (µ 2 > 0) lub podkrytyczna (µ 2 < 0) stabilność rozwiazań okresowych: stabilne jeśli β 2 < 0 lub niestabilne jeśli β 2 < 0. nadkrytyczna β 2 < 0 nadkrytyczna β 2 > 0 τ cr τ τ cr τ podkrytyczna β 2 > 0 podkrytyczna β 2 < 0 τ cr τ τ cr τ M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 18 / 36

Kochane wzorki, czyli jak to policzyć część druga µ 2 = Re (c I + c II + c III ) Re (qd 2 (iω cr, τ cr )p), gdzie p, q prawo i lewo stronne wektory własne (iω c, τ c ) unormowane tak aby: oraz c I qd 1 (iω cr, τ cr )p = 1 = 1 2 qd3 1 g(0, τ cr)(φ, Φ, Φ), c II = qd 2 1 g(0, τ cr) (Ψ 1, Φ), gdzie c III = 1 2 qd2 1 g(0, τ cr) ( Ψ 2, Φ ), Φ(θ) = exp(iω cr θ)p, Ψ 1 (θ) = ( (0, τ cr )) 1 D 2 1 G(0, τ cr)(φ, Φ), Ψ 2 (θ) = exp(2iω cr θ) ( (2iω cr, τ cr )) 1 D 2 1 G(0, τ cr)(φ, Φ). M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 19 / 36

Stabilność bifurkacji Twierdzenie Stabilność bifurkacji nie zależy od tego, które opóźnienie jest parametrem bifurkacyjnym. (i) Jeśli f (1) < α ( f (1)) 2, to bifurkacje jest nadkrytyczna; (ii) Jeśli f (1) > α ( f (1)) 2, to bifurkacje jest podkrytyczna; α jest skomplikowana funkcja f (1) oraz parametrów układu. f (1) 2 1.5 1 0.5 f (1)= 0.5 subcritical 0 1.5 subcritical supercritical 0.5 0.2 0.1 0 0.1 0.2 2 0.1 0.05 0 0.05 0.1 f (1) f (1) M.B., A. Bartłomiejczyk, Non. Anal. RWA, 13, 2227 2239, (2012) f (1) 0.5 0 0.5 1 f (1)= 1.2 supercritical M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 20 / 36

Wyniki dla funkcji Hilla Jeśli f (p) = Twierdzenie γ rk h k h + p h, to Niech κ = kk pk r γ p γ r oraz κ cr = 4e 2 W p (2e 2 ) ( W p (2e 2 ) + 2 ) 1.12118, gdzie W to funkcja W p Lamberta, czyli taka że x = W p (x)e Wp(x). Wówczas κ 1, to istnieje h cr > 1, taka że stan stacjonarny stabilny dla 0 < h < h cr dla wszystkich τ 0. Dla większych występuje bifurkacja Hopfa; Jeśli 1 < κ < κ cr, to bifurkacja Hopfa występuje jedynie dla h z przedziału (h cr,1, h cr,2 ); Jeśli κ > κ cr, to stan stacjonarny jest stabilny dla wszystkich τ 0. M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 21 / 36

Zależność τ cr od współczynnika Hilla h τ cr 70 60 50 40 30 20 10 0 γ p = 0.1 γ p = 0.002 γ p = 0.01 2 6 10 14 18 τ cr 1000 800 600 400 200 γ p = 1.486 10 3 0 h 5 10 15 20 25 h M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 22 / 36

Przykładowe rozwiazania 30 20 10 stężenie białka stężenie mrna 0 0 1000 2000 3000 t stężenia białka Hes1 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 1.2 1.5 1.8 2.1 2.4 stężenie mrna M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 23 / 36

Czy te oczy moga kłamać, czyli o wynikach symulacji? Układ posiada dokładnie jeden dodatni stan stacjonarny. Dodanie opóźnienia może spowodować pojawienie się oscylacji. Dla jakich wartości opóźnienia będa występowały oscylacje? Wyniki numeryczne τ wygaśnięcie okres 0 0 10 240 170 30 870 170 40 1900 170 50 9500 170 80 280 Wyniki analityczne Dla parametrów jak obok: Stabilne oscylacje pojawiaja się dla τ 41. Amplituda stabilnych oscylacji jest bardzo mała, około 0.2 podczas gdy amplituda na poczatku może być dużo większa. Wyniki numeryczne za M. Jensen, FEBS Lett. 541 176 177 (2003). M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 24 / 36

Jak przebiega proces Hes1 dyfuzja Hes1 mrna dyfuzja RNA DNA jadro cytoplazma M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 25 / 36

Model z dyfuzja Cytoplazma r c stężenie mrna p c stężenie Hes1 Jadro r n stężenie mrna p n stężenie Hes1 r c t p c t = d rc r c µ r r c = d pc p c µ p p c + H(x, y)α p r c r n t p n t = d rn r n µ r r n + f (p) = d pn p n µ p p n Membrana zewnętrzna komórki r c n = 0 p c n = 0 Membrana jadro - cytoplazma r c d rc n = d r n rn n d pc p c n = d pn p n n M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 26 / 36

Model z dyfuzja wyniki numeryczne: stężenie mrna M. Sturrock i in., J. Theor. Biol., 273, 15 31, (2011) M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 27 / 36

Model z dyfuzja wyniki numeryczne: stężenie Hes1 M. Sturrock i in., J. Theor. Biol., 273, 15 31, (2011) M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 28 / 36

Globalna stabilność stanu stacjonarnego Jeszcze raz model ekspresji genu białka Hes1, ale po trochę innym skalowaniu: ẋ(t) = 0 τ ẏ(t) = x(t) µy(t). θ(s) f (y(t + s))ds x(t), Funkcja f funkcja Hilla f (ξ) = µ bh +1 b h +ξ h, b = k p. Twierdzenie Niech h > 1 oraz k k p k r αβ = h 1 h h 1 2h h + 1. Dodatni stan stacjonarny jest globalnie asymptotycznie stabilny wtedy i tylko wtedy, gdy h 3. M.B., J. Diff. Eqs., 259, 777 795, (2015) M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 29 / 36

Globalna stabilność stanu stacjonarnego Twierdzenie Niech b [0, + ), będzie jedynym rozwiazaniem (b h + 1)hξ 0 (b) h 1 b h + ξ 0 (b) h = 1, gdzie jest dodatnim pierwiastkiem ξ 2h + ξ h( b h 1 h(b h + 1) ) + ξ h 1 h(b h + 1) b h = 0, ξ 0 (b) 1, chyba że ξ = 1 jest pierwiastkiem potrójnym. Jeśli b h+1 b h + 1 k k pk r αβ, to dodatni stan stacjonarny jest globalnie asymptotycznie stabilny. M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 30 / 36

Globalna stabilność stanu stacjonarnego Wniosek k k p k r Dla h = 2, jeśli αβ 5 5 18 0.6211, to dodatni stan stacjonarny jest globalnie asymptotycznie stabilny. Zależność od współczynnika Hilla k k p k r αβ 1.5 1.3 1.1 0.9 0.7 globalnie stabilny 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 h M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 31 / 36

Jak udowodnić stabilność E. Liz, A. Ruiz-Herrera, J. Diff. Eqs., 255, 4244 4266, (2013). Silny atraktor Niech H : D D ciagłe na D = (a 1, b 1 ) (a 2, b 2 ) (a k, b k ). Punkt y D dyskretnego układu dynamicznego y(n + 1) = H ( y(n) ), n = 1, 2, 3,..., nazywamy silnym atraktorem w D jeśli dla każdego zwartego K D istnieje rodzina zbiorów {I m }, m, gdzie I m jest iloczynem k przedziałów, spełniajaca (B1) K Int(I 1 ) D, (B2) H(I m ) I m+1 Int(I m ) dla m, (B3) y Int(I m ) dla wszystkich m, oraz m=1 I m = {y }. M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 32 / 36

Równanie z opóźnieniem a układ dyskretny Twierdzenie (Liz, Ruiz-Herrera) Jeśli 0 jest silnym atraktorem układu y(n + 1) = F(y(n)), y(n) m, w D, to wówczas 0 jest globalnie asymptotycznie stabilne dla ẋ j (t) = x j (t) + F j (x 1 (t τ 1 j ),..., x m (t τ m j )), j = 1,..., m, zaś τ i j 0. Uwaga Jeśli mamy ẋ j = g j (x j (t)) +..., to w powyższym twierdzeniu, w układzie dyskretnym wystarczy rozpatrzyć g 1 j (F j ). M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 33 / 36

Zastosowanie teorii do modelu Hes1 Z grubsza chcemy pokazać, że punkt 0 układu dynamicznego y(n + 1) = f ( x(n) ), x(n + 1) = 1 µ y(n) jest silnym atraktorem. A to sprowadza się do policzenia ograniczeń na f (i znalezieniu rodziny zbiorów {I m }). x 0 x c 1 x 1 x c x 0 x M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 34 / 36

Reakcja fosforylacji Ekspresja genu białka Hes1 Podsumowanie Podsumowanie Pokazałem, że brak matematycznej analizy modeli może prowadzić do błędnych wniosków: model może być niepoprawny a symulacje komputerowe moga nas oszukać. Pokazałem kiedy w modelu ekspresji genu białka Hes1 pojawiaja się stabilne oscylacje można to osiagn ać przez odpowiedni dobór parametrów i uwzględnienie opóźnienia translacji/transkrypcji. To opóźnienie może być spowodowane/zwiększone także przez dyfuzję białka i RNA do/z jadra komórkowego. Pokazałem, że dla pewnych wartości parametrów stan stacjonarny jest globalnie stabilny. M. Bodnar (Uniwersytet Warszawski) Modele reakcji biochemicznych z opóźnieniem Będlewo, czerwiec 2013 35 / 36

Podziekowania i współpracownicy Politechnika Gdan ska Agnieszka Bartłomiejczyk Uniwersytet Warszawski Urszula Forys Monika Joanna Piotrowska Jan Poleszczuk Wyniki powstały w ramach projektów nr N N201 362536 oraz IP2011 041971.

Dzi ee za Dziekuj ekuj za uwag uwage! e!