RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2398779 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 22.02.2010 10711860.6 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 239/7 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 18.12.2013 Europejski Biuletyn Patentowy 2013/1 EP 2398779 B1 (4) Tytuł wynalazku: Nowy sposób wytwarzania kwasu nitroorotowego (30) Pierwszeństwo: 23.02.2009 CN 20091000768 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 28.12.2011 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/2 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.0.2014 Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/0 (73) Uprawniony z patentu: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 2398779 T3 ROLF DACH, Ingelheim am Rhein, DE XIANGRUI JIANG, Shanghai, CN JINGSHAN SHEN, Shanghai, CN JIN SUO, Shanghai, CN YI ZHU, Shanghai, CN (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sebastian Walkiewicz LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP.K. ul. Okopowa 8/72 01-042 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
Z-11628/14 EP 2 398 779 B1 Nowy sposób wytwarzania kwasu nitroorotowego 10 Opis [0001] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy sposób wytwarzania kwasu nitroorotowego (II), który otrzymuje się przez nitrowanie kwasu orotowego (I) zgodnie z następującym schematem reakcyjnym: 1 20 2 30 3 [0002] Kwas nitroorotowy jest kluczowym związkiem pośrednim w syntezie dipirydamolu, który jest substancją czynną w Persantin (sama substancja czynna) i Aggrenox (w kombinacji z kwasem acetylosalicylowym). Persantin jest środkiem leczniczym stosowanym do zapobiegania zakrzepicy i przypadkom zatorowym, Aggrenox jest środkiem leczniczym stosowanym do zapobiegania udarom. [0003] Szereg innych sposobów wytwarzania kwasu nitroorotowego jest znanych ze stanu techniki. [0004] Synteza soli potasowej kwasu nitroorotowego z kwasu orotowego jest opisana przez M. Bachstez w Ber.dtsch.chem.Ges. 63 (1930) 1000. Syntezę prowadzono tylko w niewielkiej skali laboratoryjnej, stosując mieszaninę kwasu azotowego i siarkowego jako reagent. Większość prekursora nie ulega reakcji albo rozkłada się, tak że w rezultacie wydajność produktu jest bardzo niska. [000] W Ann. 46 (1924) 16, H. Biltz i E. Kramer opisują sposób wytwarzania kwasu nitroorotowego w postaci żółtych igieł rozkładających się w temperaturze 236 C przez reakcję kwasu orotowego z dymiącym kwasem azotowym, przy czym nie podaje się żadnych szczegółów dotyczących warunków reakcji lub wydajności. [0006] F.G. Fischer i J. Roch (Ann. 72 (191) 217) opisują sposób wytwarzania soli potasowej kwasu nitroorotowego na skalę laboratoryjną z zastosowaniem 4-metylo-2-tiouracylu jako substancji wyjściowej. Produkt otrzymuje się z wydajnością 0-%. [0007] Zarówno R. Behrend i O. Roosen (Ann. 21 (1889) 238) jak i H. Biltz i M. Heyn (Ann. 413 (1916) 110) opisują syntezę soli potasowej kwasu nitroorotowego na skalę laboratoryjną, wychodząc z metylouracylu. [0008] Opis patentowy DD 126 811 opisuje syntezę kwasu-(4) -nitrouracylokarboksylowego (kwasu nitroorotowego), wychodząc z 4-metylouracylu. Substancję wyjściową nitruje się, stosując stężony kwas azotowy, przy czym otrzymuje się pośredni 4-metylo--nitrouracyl, który następnie utlenia się bez uprzedniego wyodrębniania przez dodawanie większej ilości stężonego kwasu azotowego, otrzymując kwas nitroorotowy.
2 10 1 20 2 30 3 40 [0009] Obecnie kwas nitroorotowy potrzebny do wytwarzania preparatu Persantin wytwarza się na skalę przemysłową sposobem opartym na nitrowaniu i utlenianiu 6-metylouracylu z zastosowaniem dymiącego kwasu azotowego. Do etapu nitrowania temperaturę reakcji utrzymuje się w zakresie pomiędzy 20 C i 30 C. Etap utleniania wymaga temperatury do 100 C. [0010] W związku z wysoką temperaturą reakcji w czasie etapu utleniania cały układ reakcyjny może stawać się nietrwały, jeśli temperatura nie jest właściwie kontrolowana. Pomiary techniczne, które są wymagane do regulacji tego układu i do kontrolowania temperatury w celu uniknięcia np. rozkładu, są bardzo drogie. Najwyższa wydajność obecnego procesu wynosi około 80% wydajności teoretycznej. Produktem ubocznym tego sposobu jest dwutlenek azotu, toksyczny gaz. Dla każdego mola substancji wyjściowej 6-metylouracylu uwalnia się 6 moli dwutlenku azotu, który należy odpowiednio zagospodarować. Cel wynalazku [0011] Celem niniejszego wynalazku jest przezwyciężenie problemów związanych z obecnie stosowanym sposobem wytwarzania kwasu nitroorotowego, polepszenie znanego sposobu wytwarzania kwasu nitroorotowego, zwłaszcza odnośnie dwóch aspektów procesu na skalę przemysłową, a mianowicie aspektu ekonomicznego (wydajność, koszty i dostępność substancji wyjściowej) i ekologicznego (ochrona środowiska) oraz zwiększenie bezpieczeństwa (ochrona pracowników) tego sposobu. Przedmiot wynalazku [0012] Przedmiotem wynalazku jest nowy polepszony sposób wytwarzania kwasu nitroorotowego przez nitrowanie kwasu orotowego zgodnie ze schematem reakcyjnym 1. [0013] Niespodziewanie stwierdzono, że sposób według wynalazku rozwiązuje problemy związane z obecną drogą syntezy. [0014] Najważniejsze jest to, że stosując sposób według wynalazku można całkowicie uniknąć powstawania toksycznych oparów azotawych, takich jak dwutlenek azotu, ponieważ zamiast dymiącego kwasu azotowego, jak to jest według znanego stanu techniki, stosuje się 6% kwas azotowy. Zmniejsza to zanieczyszczenie oraz ryzyko i stanowi zaletę w odniesieniu do bezpieczeństwa i ochrony środowiska. [001] Ponadto prekursor jest łatwo dostępna w dobrej jakości i w rozsądnej cenie, ponieważ jest szeroko stosowana (kilka 100 ton rocznie) jako składnik paszy dla zwierząt. Reagenty są znanymi i niezbyt drogimi chemikaliami, tak więc koszty produktów są niskie. [0016] Koszty energii są obniżone, ponieważ temperatura reakcji jest znacznie niższa niż w procesie znanym ze stanu techniki. Ponadto w związku z niższą temperaturą reakcji zwłaszcza w czasie etapu utleniania nie są potrzebne żadne drogie pomiary techniczne dla systemu regulacji i kontroli temperatury. [0017] Zarówno wydajność produktu (około 90%) jak i jego czystość są wysokie względnie bardzo wysokie. Zwiększa to opłacalność procesu i równocześnie zmniejsza nakłady potrzebne do oczyszczania. [0018] W przeciwieństwie do znanego sposobu, nawet na skalę przemysłową, sposób według wynalazku nie wymaga żadnego specjalnego wyposażenia do kontrolowania reakcji w związku z wymogami bezpieczeństwa.
3 10 1 20 2 30 3 40 [0019] Inną zaletą sposobu według wynalazku jest to, że można go prowadzić w procesie półokresowym (semi batch), to jest prekursor (kwas orotowy) nie musi być wprowadzany cały na raz, lecz można go dodawać porcjami do mieszaniny kwasu siarkowego i kwasu azotowego. Następną porcję kwasu orotowego dodaje się do mieszaniny reakcyjnej dopiero wtedy, gdy poprzednia porcja uległa transformacji do produktu. Postępowanie to, które nie było możliwe zgodnie ze starą metodą, pomaga kontrolować reakcję w prosty, lecz skuteczny sposób. Można więc uniknąć pików energii (i temperatury). [0020] Ponadto, po zahartowaniu mieszaniny reakcyjnej wodą, kwas nitroorotowy można wyodrębniać jako wolny kwas i dzięki temu nie trzeba uwalniać jego wolnej postaci z jego soli przed następnym etapem reakcji w syntezie dipirydamolu, przy czym unika się dodatkowych etapów obróbki i oszczędza czas. Ponadto po zatrzymaniu reakcji w mieszaninie reakcyjnej w wodzie tak otrzymany produkt zawierający wodę można bezpośrednio stosować w następnym etapie bez konieczności jego uprzedniego suszenia, przy czym oszczędza się czas i nakłady. W związku z bardzo wysokim stopniem czystości produkt następnego etapu w syntezie dipirydamolu nie musi być wyodrębniany. [0021] Na koniec, kwas siarkowy stosowany w reakcji można bezpośrednio zawracać do obiegu, po zatężeniu. Obniża to koszty i chroni środowisko. Szczegółowy opis wynalazku [0022] Kwas nitroorotowy (II) wytwarza się przez nitrowanie kwasu orotowego (I) zgodnie ze schematem reakcyjnym 1. [0023] Jako reagent stosuje się mieszaninę stężonego kwasu siarkowego i stężonego (lecz nie dymiącego) kwasu azotowego. Korzystnie stężenie kwasu siarkowego wynosi 98%, a stężenie kwasu azotowego wynosi 6%. Zazwyczaj kwas siarkowy i kwas azotowy miesza się w stosunku molowym pomiędzy 1:1 i 6:1. Korzystnie stosunek kwasu siarkowego do kwasu azotowego wynosi około 3:1 (w molach). [0024] Nitrowanie prowadzi się w temperaturze około 40-80 C. Korzystna temperatura reakcji wynosi około 40-60 C; jeszcze bardziej korzystnie temperatura reakcji wynosi około 0-60 C. [002] Do mieszaniny reakcyjnej nie dodaje się etanolu. [0026] Tak otrzymany kwas nitroorotowy jest podatny na tworzenie hydratów. Przykład [0027] Kwas nitroorotowy (otrzymywany przez nitrowanie kwasu orotowego) Chłodząc poniżej temperatury 0 C, 420 ml (7,68 moli) stężonego kwasu siarkowego (H 2 SO 4. około 98%) dodaje się do 169 ml (2,6 moli) 6% kwasu azotowego (HNO 3 ). Następnie porcjami dodaje się 200 g kwasu orotowego (1,28 moli; czystość 99,64%). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, mieszając, do temperatury 0 - C w ciągu 3 godzin. Po zakończeniu nitrowania mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury otoczenia (około 10-1 C) i następnie wprowadza do 800 ml wody, chłodząc do temperatury poniżej 30 C. Po ochłodzeniu otrzymanej mieszaniny do temperatury około 0-10 C, mieszaninę powoli miesza się. Wytrącony produkt odsącza się i przemywa niewielką ilością zimnej wody, po czym suszy się w temperaturze około 0-60 C. Wydajność: 230 g (90%) w przeliczeniu na substancję bezwodną Czystość: 98,89% (HPLC) Rozkład powyżej 230 C MS (ESI): 202 (MH + )
4 13 C-NMR (00 MHz, D 2 O ppm): 122,6, 10,1, 11,7, 18,3, 162,7 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Niemcy Pełnomocnik
Z-11628/14 EP 2 398 779 B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu nitroorotowego, znamienny tym, że kwas orotowy nitruje się w temperaturze około 40-80 C, stosując mieszaninę stężonego kwasu siarkowego i stężonego, lecz nie dymiącego kwasu azotowego. 2. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że stężenie kwasu azotowego wynosi około 6%. 3. Sposób według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienny tym, że nitrowanie prowadzi się w temperaturze około 40-60 C. 4. Sposób według zastrzeżenia 3, znamienny tym, że nitrowanie prowadzi się w temperaturze około 0-60 C.. Sposób według jednego z zastrzeżeń 1 do 4, znamienny tym, że stosunek molowy pomiędzy kwasem siarkowym i kwasem azotowym wynosi pomiędzy 1:1 i 6:1. 6. Sposób według zastrzeżenia, znamienny tym, że stosunek molowy pomiędzy kwasem siarkowym i kwasem azotowym wynosi około 3:1. 7. Sposób według jednego z zastrzeżeń 1 do 6, znamienny tym, że kwas orotowy dodaje się porcjami do mieszaniny kwasu siarkowego i kwasu azotowego. 8. Sposób według jednego z zastrzeżeń 1 do 7, znamienny tym, że mieszanina reakcyjna nie zawiera etanolu. 9. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń do wytwarzania na dużą skalę przemysłową. 10. Sposób wytwarzania dipirydamolu, znamienny tym, że a) kwas nitroorotowy wytwarza się sposobem określonym w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 do 7 i b) ten kwas nitroorotowy poddaje się reakcji z odpowiednimi innymi prekursorami, otrzymując dipirydamol zgodnie ze znanymi sposobami syntezy. Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Niemcy Pełnomocnik