Zastosowanie kompleksowych związków rutenu osadzonych na nośniku polimerowym jako katalizatorów metatezy olefin

PLITECHIKA WARSZAWSKA WYDZIAŁ CHEMICZY Zastosowanie kompleksowych związków rutenu osadzonych na nośniku polimerowym jako katalizatorów metatezy olefin Praca magisterska wykonana w Instytucie Chemii rganicznej Polskiej Akademii auk w Warszawie pod kierunkiem prof. dr hab. Mieczysława Mąkoszy Warszawa 2003

Bardzo dziękuję prof. dr hab. Mieczysławowi Mąkoszy oraz dr inż. Karolowi Greli za wszechstronną pomoc i wsparcie udzielone mi podczas realizacji niniejszej pracy

Praca Magisterska Wykaz stosowanych skrótów AcEt AcH 9-BB BHT Boc t-bu CC Cy DMAP DMF DMS EDC i-pr TBAF TBME THF TLC Ts octan etylu kwas octowy 9-borabicyklo[3.3.1]nonan 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenol grupa tert-butoksykarbonylowa grupa tert-butylowa chromatografia kolumnowa grupa cykloheksylowa 4-dimetyloaminopirydyna dimetyloformamid dimetylosulfotlenek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid grupa 2,4,6-trimetylofenylowa grupa fenylowa grupa 2-popylowa (CH 3 ) 2 CHfluorek tetrabutyloamoniowy eter tert-butylowometylowy tetrahydrofuran chromatografia cienkowarstwowa grupa 4-toluenosulfonowa 3

Praca Magisterska SPIS TREŚCI: 1. Cel i założenia pracy...7 2. Przegląd literaturowy...9 2.1. Wstęp...9 2.2. Metateza alkenów...9 2.3. Znane typy reakcji metatezy...10 2.4. Katalizatory stosowane w metatezie...12 2.5. Metody otrzymywania katalizatora Howeydy...19 2.5.1. trzymywanie katalizatora Hoveydy pierwszej generacji...19 2.5.2. trzymywania katalizatora Hoveydy drugiej generacji...20 2.6. Katalizatory rutenowe osadzone na nośniku...22 2.7. Zastosowanie katalizatorów rutenowych w syntezie związków biologicznie czynnych i substancji zapachowych...29 2.7.1. Synteza ketolaktonu jaśminu...29 2.7.2. Synteza migrastatinu...30 2.7.3. Synteza menzaminy A...31 3. Wyniki własne...33 3.1. Wstęp...33 3.2. Wybór nośnika...34 3.3. gólny schemat syntezy katalizatorów (22) i (26)...35 3.4. trzymywanie katalizatora (22)...36 3.5. trzymywanie nośnika polimerycznego...37 3.6. trzymywanie katalizatora (26)...39 3.7. trzymywanie modelowych substratów...40 3.8. Badanie aktywności katalizatora (26)...42 3.9. Badanie recyklingu katalizatora (26)...44 3.10. Zastosowanie związków o zapachu piżma...45 3.10.1. Związki makrocykliczne...45 3.10.2 itrowe pochodne benzenu...46 3.10.3. Pochodne indanu...47 3.10.4. Steroidy...47 3.11. Streszczenie i wnioski...49 4

Praca Magisterska 4. Część eksperymentalna...51 4.1. Uwagi ogólne...51 4.2. Dobór reakcji i metod analitycznych...51 4.3. trzymywania substratów do metarezy...52 4.3.1. trzymywanie węglanu 1-undecyloallilowego (27)...52 4.3.2. Synteza allilometyloallilomalonianu dietylu (28)...53 4.3.3. Synteza estru heks-1-en-3-olowego kwasu 2-metyloakrylowego (29)...54 4.3.4. Synteza 4-(allilodimetylosiloksy)-4,5-dimetylookt-1-enu (30)...55 4.3.5. trzymywanie estru 1-metylo-1-pentylobutyno-3-enylowego kwasu 2- metyloakrylowego (31)...56 4.3.6. trzymywanie,-diallilo-4-toluenosulfonamidu (32)...57 4.3.7. trzymywanie,-di(2-metyloallilo)-4-toluenosulfonamidu (33)...57 4.4. trzymywanie katalizatora (26) osadzonego na PS-DES...59 4.4.1. Synteza 2-izopropoksy-5-bromobenzaldehydu (20)...60 4.4.2. Synteza 2-izopropoksy-5-bromostyrenu (21)...60 4.4.3. Synteza butylodietylochlorosilanu polistyrenu (24)...61 4.4.4. trzymywanie sililo[butylodietylo(4-izopropoksy-3-winylofenylo)] polistyrenu (25)...61 4.4.5. trzymywanie polimeru związanego z kompleksem rutenu (26)...62 4.5. trzymywanie katalizatora (22)...63 4.6. Analiza zawartości ruteny w katalizatorze (26)...63 4.7. gólna procedura prowadzenia reakcji metatezy...64 5. Bibliografia...68 Wykaz cytowanej literatury...68 5

Praca Magisterska Cel i założenia pracy 6

Praca Magisterska 1. Cel i założenia pracy W ciągu kilku ostatnich lat metateza olefin stała się niezwykle ważnym narzędziem nowoczesnej chemii organicznej. 1 Jednym z praktycznych ograniczeń metatezy są trudności związane z oddzieleniem i regeneracją cennego katalizatora rutenowego po reakcji. W czasie reakcji tworzą się zazwyczaj silnie zabarwione, trudne do oddzielenia produkty rozkładu katalizatora. Zanieczyszczenie produktów metatezy toksycznymi śladami rutenu może też być istotnym problemem w badaniach farmaceutycznych. Katalizatory rutenowe są też kosztowne. Zastosowanie do metatezy katalizatora osadzonego na fazie stałej znacznie obniżyłoby koszt procesu oraz przyczyniło się do zmniejszenia zawartości rutenu w mieszaninie poreakcyjnej. R1 R3 R2 katalizator R1 + + R4 R3 R2 R4 Schemat 1.1. Metateza olefin Biorąc pod uwagę istniejące zapotrzebowanie na katalizator metatezy pozbawiony w/w wad, postanowiłem w ramach niniejszej Pracy Dyplomowej opracować nowy, praktyczny katalizator na nośniku polimerowym. Spodziewam się, że otrzymany układ, ze względu na wybrany nośnik i sposób działania katalitycznego będzie charakteryzować się wysoką aktywnością i długą żywotnością. 7

Przegląd literatury Przegląd literatury 8

Przegląd literatury 2. Przegląd literaturowy 2.1. Wstęp Do czasu opracowania pierwszych efektywnych katalizatorów o ściśle określonej strukturze, reakcja metatezy olefin nie stanowiła ważnego narzędzia syntezy organicznej. Dopiero opracowanie nowych katalizatorów będących kompleksami karbenów z metalami przejściowymi, takimi jak molibden, wolfram i ruten pozwoliło przeprowadzić metatezę w sposób selektywny, w bardziej łagodnych warunkach. 2 Dzięki temu znalazła ona zastosowanie w szeregu totalnych syntez związków naturalnych i biologicznie czynnych, złożonych makrocząsteczek i polimerów 3 np: H 2 H Me Me H Me H inhibitor HIV Me Me kwas koronofakowy Schemat 2.1.1: Związki otrzymane w reakcji metatezy. Me Me dactylol Me 2.2. Metateza alkenów Reakcja metatezy alkenów przebiega według mechanizmu karbenowego zaproponowanego po raz pierwszy w 1970 roku przez Herissona i Chauvina. 4 Poniższy mechanizm został zaproponowany na podstawie badania reakcji metatezy cyklopentenu i 2-pentenu. Zgodnie z tym mechanizmem w środowisku reakcji obecne są związki typu metalokarbenów [M]=CH 2, które tworzą z olefiną produkt pośredni metalacyklobutan, ulegający rozpadowi na produkty. Przykładowy mechanizm można zapisać w następujący sposób: 9

Przegląd literatury R1 R1 H + M H R2 R3 R1 M R1 H H R2 R3 R1 R1 M R2 R3 R1 H R1 + R2 H M R3 Schemat 2.2.1: Mechanizm Herissona i Chauvina W pierwszej kolejności oddziaływanie karbenu z olefiną ma charakter π kompleksu, potem dopiero powstaje związek cykliczny. Po tym etapie reakcji następuje odtworzenie aktywnego kompleksu alkilidenowego, który może następnie przyłączyć kolejną cząsteczkę olefiny. 2.3. Znane typy reakcji metatezy podzielić na: Ze względu na przebieg procesu i produkt końcowy, reakcje można RCM, -C 2 H 4 RM, +C 2 H 4 R + R' CM - C 2 H 4 R R' ADMET -n C 2 H 4 RMP [M] Schemat 2.3.1. Znane typy reakcji metatezy: RCM = metateza z zamknięciem pierścienia, RM = metateza z otwarciem pierścienia, RMP = metatetyczna polimeryzacja cykloolefin z otwarciem pierścienia, ADMET = metateza liniowych dienów, w wyniku której powstają produkty wielkocząsteczkowe, CM = metateza krzyżowa. n 10

Przegląd literatury Poniżej omówię na przykładach poszczególne typy reakcji metatezy: 7 + 7 Schemat 2.3.2. CM (ang. Cross metathesis) tzw. reakcje dysmutacji (wymiany). + 2 C 2 Et Et 2 C C 2 Et Schemat 2.3.3. RM (ang. Ring-opening metathesis) metateza połączona z otwarciem pierścienia. n * n * Schemat 2.3.4. RMP ( ang. Ring opening metathesis polimerization) 5 polimeryzacja cykloolefin połączona z otwarciem pierścienia. H Bn H Bn Schemat 2.3.5. RCM (ang. Ring closing metathesis) 6 z zamykaniem pierścienia. metateza 11

Przegląd literatury CH CH n Schemat 2.3.6. ADMET (ang Acyclic diene metathesis polimerization) 7 polimeryzacja dienów acyklicznych. 2.4. Katalizatory stosowane w metatezie Pierwsze stosowane katalizatory reakcji metatezy posiadały wiele wad a mechanizm ich działania, ze względu na nieznaną do końca strukturę, był trudny do przewidzenia. Z tego względu nie znalazły one zastosowania w syntezie organicznej. Dopiero odkrycie łatwych do otrzymania katalizatorów o zdefiniowanej strukturze zapoczątkowało gwałtowny rozwój tej reakcji. Pierwszym opisanym na świecie przykładem metatezy była polimeryzacja noborenu w obecności Ti 4 przeprowadzona w 1954 r. przez Andersona i Mercklinga. Kolejnym etapem rozwoju metatezy olefin było zastosowanie jako katalizatorów kompleksów zawierających grupę karbenową. Początkowo były to tzw. karbeny Fischera, charakteryzujące się obecnością jednego lub kilku heteroatomów związanych z węglem karbenowym. Metal centralny występuje w tych związkach na niskim stopniu utleniania i jest nasycony koordynacyjnie, zaś węgiel karbenowy ma charakter elektrofilowy. Wiązanie karbenowe metalwęgiel składa się z wiązania σ, powstałego w wyniku oddziaływania orbitali dsp σ metalu i sp 2 σ węgla oraz wiązania redonorowego π będącego efektem nakładania się orbitali d π metalu i p π karbenu. Z pustym orbitalem p π karbenowego atomu węgla oddziałują również zapełnione przez wolne pary elektronowe orbitale p π heteroatomów, co osłabia wiązanie redonorowe metalkarben. Kompleksy Fischera jako koordynacyjnie i elektronowo nasycone, bezpośrednio nie wykazują aktywności w metatezie, wymagają natomiast obecności kokatalizatora albo aktywacji termicznej lub fotochemicznej. 12

Przegląd literatury Wówczas tracą jeden z ligandów i w ten sposób możliwa staje się koordynacja olefiny prowadząca do powstania pierścienia metalacyklobutanowego. W 1974 roku Schrock opisał kompleks karbenowy nie stabilizowany heteroatomami: (Me 3 C CH 2 ) 3 Ta=CHCMe 3. Tego typu związki, czyli komplesy alkilidenowe, zawierające metal przejściowy na wysokim stopniu utlenienia oraz nukleofilowy węgiel przy grupie karbenowej nazwano karbenami Schrocka. 8. W tworzeniu wiązania karbenowego ważną rolę odgrywa zarówno wiązanie donorowe σ, jak i redonorowe π, powstające w wyniku oddziaływania orbitalu d π metalu z pustym orbitalem p π węgla. iektóre molibdenowe katalizatory Schrocka są dostępnie komercyjnie, ale wszystkie one są niezwykle wrażliwe na tlen i wilgoć, co pociąga za sobą konieczność pracy w bezwodnym rozpuszczalniku w atmosferze gazu obojętnego, przy użyciu tzw. techniki Schlenka. 9 Katalizatory te umożliwiają przeprowadzenie metatezy prowadzącej do powstania wiązania podwójnego dwu- lub trój podstawionego, co nie zawsze jest możliwe przy użyciu innych katalizatorów. Dużą zaletą tego typu katalizatorów jest możliwość łatwego wprowadzania ligandów zawierających fragmenty chiralne w sferę koordynacyjną metalu, co pozwala prowadzić reakcje asymetrycznej metatezy. Ponadto katalizatory tego typu są mało wrażliwe na własności elektronowe olefin. Reagują dobrze nawet z olefinami ubogimi w elektrony, takimi jak np. akrylonitryl. 13

Przegląd literatury CF 3 CF 3 R R R R Re Ar Mo 2 1 Mo 3 CF 3 CF 3 R R W Ar 4 R 1. Kat.Schrocka 3%mol 2. TBAF, 92% 3 H Schemat 2.4.1. kompleksy Schrocka stosowane w metatezie becnie reakcje metatezy prowadzone są najczęściej przy użyciu dobrze zdefiniowanych strukturalnie katalizatorów rutenowych, które łączą w sobie cechy takie jak: wysoka aktywność katalityczna, duża tolerancja na polarne grupy funkcyjne oraz trwałość. Schemat 2.4.2. katalizator Grubbsa PCy 3 PCy 3 5 14

Przegląd literatury Wprowadzony przez Grubbsa kompleks (5) wykazuje dużą aktywność wobec olefin przy jednoczesnej trwałości i łatwości otrzymania. ie bez znaczenia jest też jego dostępność handlowa. Kompleks (5) pozwolił zsyntetyzować dużą liczbę związków naturalnych, substancji zapachowych i innych. Do znanych ograniczeń kompleksu (5) należy bardzo niska reaktywność względem bardziej podstawionych wiązań podwójnych. Ponadto odnotowano szereg trudności w metatezie olefin zawierających grupę elektronookceptorową przy wiązaniu podwójnym, np. α,β-nienasyconych związków karbonylowych. W znacznym stopniu rozwiązano oba te problemy wprowadzając tzw. katalizatory II generacji opracowane ostatnio kompleksy rutenu (6-8) posiadające zamiast jednego ligandu fosforowego cząsteczkę nukleofilowego heterocyklicznego karbenu. Ligand HC (ang. -heterocyclic carbene) może zawierać w pierścieniu heterocyklicznym wiązanie nienasycone (tzw. katalizator olana, 6) lub nasycone (katalizator Grubbsa II generacji, 7). Powszechnie przyjmuje się, że katalizator Grubbsa jest bardziej aktywny niż katalizator olana. Fakt ten można wytłumaczyć wzrostem zasadowości i mniejszą stabilizacją centrum karbenowego przy nasyconym ligandzie HC. Kompleksy te w stanie stałym charakteryzują się zwiększoną trwałością i odpornością na wilgoć i powietrze oraz równocześnie wysoką aktywnością wobec wiązań podwójnych C=C. Przy zastosowaniu tych katalizatorów możliwa jest metateza bardziej podstawionych wiązań podwójnych oraz olefin zawierających liczne grupy funkcyjne w bezpośredniej bliskości wiązania ulegającego reakcji. 15

Przegląd literatury PCy 3 6 PCy 3 7 PCy 3 8 E E E E E= C 2 Et 5% mol. kat. 45 C, 10 min. 5% mol. kat. 90 C, 10 min. E E E E 3 5 7 kat. wyd. % 3 5 7 kat. wyd. % 52 0 90 37 0 100 Schemat 2.4.3. katalizatory Grubbsa II generacji. Katalizatory Hoveydy pierwszej generacji, są rutenowymi karbenami w których metal chelatowany jest tlenem pochodzącym z fragmentu 2-izopropoksybenzylidenu. PCy 3 9 Schemat 2.4.4. katalizator Hoveydy I generacji Kompleksy te są dogodnymi katalizatorami metatezy olefin. Doskonała stabilność na powietrzu pozwala na zastosowanie ich w syntezie wielu związków organicznych, bez konieczności zachowywania rygorystycznie bezwodnych i beztlenowych warunków. Co więcej, kompleks taki ma zdolność do samo regeneracji po wyczerpaniu się substratu. 14 16

Przegląd literatury Można go odzyskać z dość dobrą wydajnością za pomocą chromatografii kolumnowej. Takiej zalety nie posiada katalizator Grubbsa, który rozkłada się pod wpływem śladów tlenu i nie może być odzyskiwany po reakcji. Katalizator Hoveydy drugiej generacji jest modyfikacją poprzedniej struktury, w której ligand fosfinowy zastąpiono nasyconym ligandem HC. 10 Schemat 2.4.5. katalizator Hoveydy II generacji 10 Są to katalizatory niezwykle skuteczne w reakcji metatezy z zamykaniem pierścienia. Promują także reakcje otwierania pierścienia oraz reakcje CM (także z nienasyconymi nitrylami). Po reakcji katalizator można oddzielić na kolumnie z wydajnością rzędu 95% i ponownie użyć do reakcji. Mechanizm samoodnawiania się katalizatora w procesie metatezy, opisany przez Hoveydę, uwidoczniony jest na Schemacie 2.4.6. W obecności alkenu katalizator dysocjuje inicjując reakcję metatezy, a po wyczerpaniu się substratu zostaje ponownie wychwycony przez 2-izopropoksystyren. 11 17

Przegląd literatury uwolnienie X X powrót L X L L L X L= PCy 3 lub L= Schemat 2.4.6. Proponowany mechanizm działania katalizatorów Hoveydy Zauważono, że katalizator ten posiada lepszą aktywność w stosunku do α,β-nienasyconych związków (akrylany, akrylonitryle) w porównaniu z katalizatorem Grubbsa. Dobrym przykładem jest reakcja krzyżowej metatezy z akrylanami (Schemat 2.4.7.). 12 C 2 Et C 2 Et C kat. 10 wyd. 79% C C 2 Et C 2 Et Schemat 2.4.7. 18

Przegląd literatury ależy podkreślić, że w przypadku akrylonitrylu katalizator Grubbsa wykazuje małą aktywność lub nie ma jej wcale (Schemat 2.4.8.). 13 C kat. 7 (0%) kat. 10 (33%) C Schemat 2.4.8. 2.5. Metody otrzymywania katalizatora Howeydy 2.5.1. trzymywanie katalizatora Hoveydy pierwszej generacji Ponieważ w pracy dyplomowej planowałem otrzymać katalizator typu Hoveydy osadzony na stałym nośniku postanowiłem szerzej omówić znane metody syntezy katalizatora Hoveydy. Jedyna dotychczas zaprezentowana metoda syntezy katalizatora Hoveydy pierwszej generacji polega na reakcji 2-izopropoksystyrenu z katalizatorem Grubbsa pierwszej generacji w temperaturze pokojowej. W wyniku reakcji otrzymuje się związek 9 jako ciemnobrązowe kryształy, które można oczyścić za pomocą chromatografii kolumnowej (CC). PCy 3 PCy 3 PCy3 Schemat 2.5.1. CH 2 2 67% 9 19

Przegląd literatury 2.5.2. trzymywanie katalizatora Hoveydy drugiej generacji Dobrą metodą na otrzymywanie katalizatora Hoveydy drugiej generacji jest reakcja katalizatora Grubbsa drugiej generacji z 2-izopropoksystyrenem i chlorkiem miedzi. 9 Chlorek miedzi pełni rolę czynnika wiążącego wolną fosfinę, co przesuwa równowagę reakcji na korzyść produktów. Produkt otrzymywany jest z dobrą wydajnością już po jednej godzinie. Po wydzieleniu na kolumnie chromatograficznej otrzymuje się katalizator jako jasnozielone ciało stałe (Schemat 2.5.2.). PCy 3 Cu CH 2 2, 40 C 80% Schemat 2.5.2. Z dość umiarkowaną wydajnością przebiega natomiast reakcja syntezy katalizatora Hoveydy z karbenu HC generowanego in situ z soli (11) i silnej zasady (Schemat 2.5.3.). 9 PCy3 11 - BF 4 + t-buk, THF, C 6 H 6 32% Schemat 2.5.3. 20

Przegląd literatury Lepszą wydajność można uzyskać stosując dwuetapową metodę opisaną przez Blecherta. 10,11 Produkt pośredni (12) wyizolowano i w pełni scharakteryzowano (Schemat 2.5.4.). PCy3 - + t-buk, THF, toluen 80 C, 1h PCy 3 12 CH 3 temp. pok., 2h 75% Schemat 2.5.4. Kolejną dwuetapową metodą syntezy katalizatora Hoveydy jest reakcja, przestawiona na Schemacie 2.5.5. 10 PCy 3 PCy 3 t-bu H 90% PCy 3 40% Schemat 2.5.5. iestety w obu powyższych publikacjach autorzy nie podali żadnych danych eksperymentalnych dotyczących tych reakcji. W szczególności interesujący jest sposób, w jaki generowano wolny karben HC z prekursorów typu (11). Z licznych prac wynika bowiem, że nawet drobne zmiany warunków prowadzenia reakcji (temperatura, czas, objętość używanych rozpuszczalników, a także proporcje substratów) mają kluczowe znaczenie dla prowadzenia syntezy. 14 21

Przegląd literatury 2.6. Katalizatory rutenowe osadzone na nośniku W literaturze opisano dotychczas tylko kilka prób syntezy takich układów. 15 Żaden z opisywanych polimerycznych katalizatorów nie jest jednak wolny od wad, takich jak niska aktywność i/lub żywotność, skomplikowany sposób otrzymywania i inne 16. Reakcja metatezy przy zastosowaniu katalizatora na stałym nośniku jest niezmiernie prosta do przeprowadzenia i sprowadza się do zmieszania odpowiednich ilości substratów, katalizatora oraz rozpuszczalnika. 17 Kolejnym atutem zastosowania katalizatora na stałym nośniku jest łatwość wydzielania go z mieszaniny poreakcyjnej. Proces można prowadzić też w sposób ciągły (Schemat 2.6.1.). Z góry kolumny, wypełnionej katalizatorem na nośniku, podaje się substraty, natomiast z dołu, u wylotu kolumny odbiera się gotowy produkt. W dalszej części pracy będę używał słowa recykling dla określenia użycia tej samej porcji katalizatora w ciągu prowadzonych reakcji. Przez proces prowadzony z zastosowaniem recyklingu katalizatora rozumiem kilka reakcji, między którymi katalizator jest odsączany, przemywany i ponownie użyty do reakcji. substraty katalizator produkt Schemat 2.6.1. 22

Przegląd literatury Katalizator otrzymany przez Barretta 18 charakteryzuje się łatwością otrzymania oraz dużą aktywnością. Do ważniejszych wad można zaliczyć wrażliwość na czynniki atmosferyczne oraz wysoką zawartość rutenu w mieszaninie poreakcyjnej. Wartość rzędu 500µg/ml, może być zredukowana do 50µg/ml po zastosowaniu chromatografii. 15 Sposób działania katalizatora przypomina w/g określenia samych autorów bumerang (org.: Boomerang Polymer Supported Catalyst ). W obecności alkenu związany z polimerem katalizator dysocjuje do roztworu iniciując tam reakcję metatezy, a po wyczerpaniu się substratu zostaje ponownie wychwycony przez stały nośnik. PCy 3 PCy 3 PCy 3 CH 2 2 PCy 3 13 Schemat 2.6.2. Polistyren Katalizator wykazuje wyraźny spadek aktywności już przy drugim zawrocie w recyklingu. C 2 Et Et 2 C C 2 Et C 2 Et Cykl Konwersja (%) 1 2 3 4 100 40 0 0 Schemat 2.6.3. 23

Przegląd literatury Trwale związane z nośnikiem katalizatory PS-1, PS-2 i PS-3 są dość proste w przygotowaniu. 19 Podstawową ich wadą jest niska aktywność i żywotność. n P 3 P 3 P 2 P 2 n P 2 P 2 PS-1 n P 3 P 3 PCy 2 PCy 2 n PCy 2 PCy 2 PS-2 n P 3 P 3 CH 2 P 2 CH 2 P 2 n CH 2 PCy 2 CH 2 PCy 2 PS-3 Schemat 2.6.4. 24

Przegląd literatury Mol 20 oraz współpracownicy otrzymali dość ciekawy katalizator 14 jako czarno brązowe ciało stałe. W przypadku metatezy prowadzonej z tym katalizatorem zawartość rutenu w mieszaninie poreakcyjnej po oddzieleniu katalizatora wynosi 800 ±40µg/ml mieszaniny. H + F F F F F F THF 1.5 h F F F F F F H a). (SiMe 3 ) 2 a, THF, 2h b). Ag 3, THF/EtH, 12h 14 F F F F F F PCy 3 CH PCy 3 PCy 3 PCy 3 THF/Hex F F F F F F Ag Polistyren Schemat 2.6.5. Do reakcji metatezy jako substratu modelowego użyto dietylomalonianu diallilu. Katalizator użyto w ilości 5%mol, jako rozpuszczalnik zastosowano chlorek metylenu, konwersję podano po dwóch godzinach reakcji (Schemat 2.6.6). C 2 Et Et 2 C C 2 Et C 2 Et Cykl Konwersja (%) Schemat 2.6.6. 1 2 3 4 5 6 96 64 41 37 30 23 Zaobserwowałem, że katalizator zachowuje wysoką aktywność przez ok. dwa cykle reakcyjne. 25

Przegląd literatury Kolejnym interesującym katalizatorem posiadającym strukturę dendrymeru jest związek (15) otrzymany przez Hoveydę i współpracowników jako czarne ciało stałe. 6 Katalizator ten jest wysoce odporny na tlen i wilgoć. C 2 H a-b c-e H H Si 4 f g-h i Si 4 Si Si 4 Si Si H 4 j-k Si PCy 3 Si Si Si Si PCy 3 PCy 3 PCy 3 PCy 3 PCy 3 15 Schemat 2.6.7. a bezw. H, i-prh, 98%. b 2eq i-pri, DMF, THF, 82%. c 1.1 eq Br 2, AcH, CH 2 2, 98%. d 1.1eq Bu 3 SnCH=CH 2, 3mol% Pd(P 3 ) 4, 1mol% BHT, CH 3, 110 C, 67%. e 1M KH (40eq), 100 C, 91%. f 4.1eq CH 2 CHCH 2 MgBr, Et 2, 35 C, 88% g 4.6eq HMe 2 Si, 0.25mol H 2 Pt 6, THF, 65 C h 4.2eq CH 2 CHCH 2 MgBr, Et 2, 90% wydajność z dwóch przejść. i 4.7eq 9-BB, THF; ah, H 2 2, EtH, THF. j 4.8eq EDC*H, 4.4eq A, 0.5eq DMAP, 5.0eq Et 3, CH 2 2, 63% wydajność z dwóch przejść. k 4.3eq kat Grubbsa, 4.8eq Cu, CH 2 2, 87%. 26

Przegląd literatury Po odsączeniu katalizatora, można go użyć ponownie do reakcji metatezy. Recykling katalizatora badano na dienie (16). Związek (15) charakteryzuje się bardzo dobrymi właściwościami katalitycznymi. W dziewiątym cyklu wykazuje dużą aktywność dając konwersję produktu rzędu 87% (Schemat 2.6.8.). 1.25mol % 15 16 Ts CH 2 2, 40 C 15min Ts cykl konwersja (%) 1 99 2 96 3 91 4 89 5 92 9 87 Schemat 2.6.8. Inną odmianą katalizatora (15) jest związek (17). Mechanizm działania tego katalizatora jest trochę inny. ten jest trwale związany z nośnikiem i nie ma możliwości oddysocjowania. W związku z tym katalizator (17) posiada znacznie słabsze własności katalityczne. H t 1. BuK, THF 2. 2.0eq toluen 9 17 Polistyren Schemat 2.6.11. 27

Przegląd literatury Gdy rozpoczynałem syntezę katalizatora na nośniku nie było znanych więcej prac dotyczących układów katalitycznych na stałym nośniku. W trakcie wykonywania pracy dyplomowej pojawił się nowy katalizator (18) wykorzystujący tą samą ideę. W opisanym przez Blecherta i współpracowników artykule katalizator oddysocjowuje z nośnika, przeprowadza reakcję metatezy i po wyczerpaniu się substratu jest wychwytywany przez nośnik. Maksymalne załadowanie katalizatorem ze względu na użyty nośnik wynosi 0,72 mmol/g (Schemat 2.6.9.). kat. 2, Cu CH 2 2 18 Polistyren Schemat 2.6.9. Jako substrat modelowy do badania recyklingu zastosowano keton metylowowinylowy. Reakcje prowadzono w temperaturze 45 C, przy zastosowaniu 5%mol związku (18). Katalizator w piątym cyklu reakcyjnym daje konwersie rzędu 100%. + 3 C 3 C Schemat 2.6.10. Cykl czas reakcji konwersja (%) 1 4 100 2 4 100 3 12 100 4 20 100 5 43 100 28

Przegląd literatury 2.7. Zastosowanie katalizatorów rutenowych w syntezie związków biologicznie czynnych i subst. zapachowych Reakcja metatezy znalazła szereg zastosowań między innymi w syntezie związków biologicznie czynnych i substancji zapachowych. Poniżej przedstawiam trzy zastosowania matatezy jako niezwykle użytecznej metody syntezy. 2.7.1. Synteza ketolaktonu jaśminu 1. LDA 2. 2 MeSi 2 MeSi 1. LDA 2. cyklopentanon 3. I X PCy 3 PCy 3 toluen + X = SiMe 2 X = H KF ( Z ) ( E ) Z:E = 2.5:1 Schemat 2.7.1. 29

Przegląd literatury 2.7.2. Synteza migrastatinu Związek został wyizolowany ze szczepu Streptomyces, posiada właściwości przeciwrakowe. H + DAP, CH 2 2 1) MM, Bu 4 BI R H Me R H Me i-pr 2 Et, CH 2 2 2) HF. py, THF H MM Me 1) DMP, CH 2 2 2) pirydyna, THF PCy 3 Me, refluks MM Me Me Me Schemat 2.7.2. R=TBDPS 30

Przegląd literatury 2.7.3. Synteza manzaminy A Manzamina A jest lekiem przeciwmalarycznym wyizolowanym z pewnych gatunków morskich gąbek. (CH 2 ) 5 TBDPS TBDPS Boc TBDPS Boc Br C 2 Me SnBu 3 Pd 0 cat. TBDPS Boc R C 2 Me toluen, t R C 2 Me H X H Boc TBDPS X=H, H X= Cr 3 H CH(Me) 2 H CH(Me) 2 H Boc Li H CH(Me) 2 H CH(Me) 2 PCy 3 1. KH PCy CH 3 3 2. H 3 C H H 1. PCy 3 PCy 3 CH 3 2. H H H CH H H H H H Schemat 2.7.3. 31

Wyniki własne Wyniki własne 32

Wyniki własne 3. Wyniki własne 3.1. Wstęp a podstawie wnikliwej analizy literatury dotyczącej katalizatorów rutenowych, interesujące wydały mi się prace poświęcone modyfikowanym katalizatorom Hoveydy. Katalizator (10) jest bardzo aktywnym katalizatorem w reakcji metatezy, niestety zastosowanie jego niesie za sobą konieczność oczyszczania mieszaniny reakcyjnej od domieszek rutenu. W czasie reakcji tworzą się zazwyczaj silnie zabarwione, trudne do oddzielenia produkty rozkładu katalizatora. Stwierdzono, że substancje te mogą powodować niepożądaną izomeryzację lub nawet rozkład produktu w czasie jego wydzielania i oczyszczania. 21 Zanieczyszczenie produktów metatezy toksycznymi śladami rutenu może mieć też istotny problem w syntezach leków. 22 Z tego powodu opracowano nawet specjalne procedury umożliwiające uniknięcie zanieczyszczeń produktu reakcji związkami rozkładu katalizatora. Polegają one między innymi na wiązaniu soli rutenu w rozpuszczalny w wodzie kompleks i ekstrakcji do fazy wodnej lub utlenieniu organicznych resztek katalizatora za pomocą Pb(Ac)4. 23 Po zastosowaniu katalizatora polimerycznego związki można bezpośrednio użyć do badań po odsączeniu katalizatora. Dlatego szczególnie zwróciła moją uwagę możliwość otrzymania katalizatora na stałym nośniku. 33

Wyniki własne 3.2. Wybór nośnika. Z pośród wielu dostępnych nośników zdecydowałem się na żywicę PS-DES firmy Agronaut, ze względu na jej dostępność i dobre własności użytkowe. ie bez znaczenia jest też fakt, że po zastosowaniu jonów fluorkowych, np. TBAF, na hipotetyczny katalizator (26) można przeprowadzić ruten do roztworu i w łatwy sposób go zanalizować. * n* 26 Si wybrany nośnik PS-DES katalizator Hoveydy II generacji miejsce cięcia przez jony fluorkowe Schemat 3.2.1. 34

Wyniki własne 3.3. gólny schemat syntezy katalizatorów 22 i 26 Br H CH 19 Br CH 20 Br 21 Br 22 * n* * n* * n* (PS-DES) H Si Si Si 23 24 25 * n* Schemat 3.3.1. Si 26 Syntezę katalizatora (26) przeprowadziłem według powyższego schematu. Dla porównania właściwości nowego katalizatora postanowiłem otrzymać dodatkowo katalizator typu Hoveydy (22). Planując syntezę, zgodnie z zaleceniami analizy retrosyntetycznej, starałem się zminimalizować liczbę etapów prowadzących do otrzymania katalizatorów. Metody syntezy, jakich użyłem do otrzymania związków (22) i (26) były moim zdaniem optymalne pod względem wydajności. Do syntezy obu katalizatorów wykorzystałem podstawiony styren (21). 35

Wyniki własne 3.4. trzymywanie katalizatora 22 H CH + ah + I Br Br 20 2-izopropoksy-5-bromobenzaldehyd (20) był materiałem wyjściowym do otrzymania katalizatora Hoveydy. Pierwszy etap polegał na alkilowaniu grupy hydroksylowej za pomocą 2-jodopropanu. trzymany produkt bezpośrednio zastosowałem do następnego etapu. Br + C H 2 P Br Drugi etap syntezy polega na przekształceniu grupy CH w winylową w reakcji Wittiga. Reakcja przebiega z dość dobrą wydajnością. W reakcji jako produkt uboczny powstaje tlenek fosfiny, który jednak nie nastręczył większych problemów. Dzięki zastosowaniu krótkiej kolumny z silikażelem usunąłem produkt uboczny. Surowy produkt oczyściłem za pomocą destylacji. 21 statni trzeci etap polega na otrzymaniu katalizatora (22). Br + C.. PCy 3 7 Br.... C 22 Katalizator otrzymałem z wysoką wydajnością w wyniku reakcji podstawionego styrenu (21) z katalizatorem Grubbsa (7). Związek (22) oczyściłem za pomocą chromatografii kolumnowej. 36

Wyniki własne 3.5. trzymywanie nośnika polimerycznego W celu syntezy katalizatora (26) wyszedłem z handlowego substratu, jakim jest żywica PS-DES. Substrat aktywowałem za pomocą 1,3-dichloro-5,5- dimetylohydrantoiny. Postęp reakcji badałem za pomocą IR (zanik sygnału grupy Si-H pasmo IR 2100cm -1 ). * n* * n* (PS-DES) Et Et Si H + Si 24 Po otrzymaniu zaktywowanej żywicy (24) użyłem ją natychmiast do następnego etapu. 100,00 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 Si-H %T 40,0 30,0 20,0 10,0 0,00 3200,0 2000 1500 1000 500 400,0 cm-1 Schemat 3.5.1. PS-DES przed chlorowaniem. 37

Wyniki własne 100,00 90,0 80,0 70,0 60,0 %T 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,00 3200,0 2000 1500 1000 500 400,0 cm-1 Schemat 3.5.2. PS-DES po chlorowaniu Synteza ta była trochę bardziej skomplikowana. Z jednej strony należało utrzymać niską temperaturę mieszaniny reakcyjnej i jednocześnie zapewnić efektywne mieszanie. Z drugiej natomiast zachować bezwodne warunki reakcji. Dzięki odpowiedniej aparaturze (schemat 3.6.1) udało mi się wyeliminować trudności eksperymentalne i przeprowadzić reakcję w której otrzymałem związek (25) jako biały proszek. * n * * n* + Et Et Si Li Si 25 Związek arylolitowy wytworzyłem ze styrenu (21) w reakcji z dwoma równoważnikami t-buli w niskiej temperaturze. Roztwór ten przetłoczyłem następnie do naczynia zawierającego żywicę (24). 38

Wyniki własne 3.6. trzymywanie katalizatora 26 * n * Si 25 * C +...... PCy 7 Si 3 C n* 26 trzymanie katalizatora (26) polega na przemywaniu polimeru (25) kolejnymi porcjami roztworu katalizatora Grubbsa (7). W miarę kolejnych przemywań katalizator (7) osadza się na nośniku. Początkowo proces prowadziłem w standardowej kolbie. iestety wydajności były znikome ze względu na straty przy przemywaniu i odsączaniu rozpuszczalnika pomiędzy przemywaniami. Dodatkową wadą był fakt dostępu powietrza przy odsączaniu roztworu CH 2 2. Po wielu próbach za optymalny zestaw do prowadzenia procesu osadzania katalizatora na nośniku uznałem zestaw przedstawiony na schemacie 3.6.1. Proces nasycania katalizatora należy prowadzić umiejętnie, zbyt szybkie obroty mieszadła magnetycznego powodują nadmierne rozdrobnienie polimerycznego nośnika i zatykanie się spieku podczas sączenia. Resztki katalizatora Grubbsa z przemywań można użyć do otrzymania związku (22). Dzięki temu można zminimalizować straty drogiego katalizatora (7). Rozp., argon, próżnia substraty, rozp. lub argon Torion Klips -ring Spiek Septum lub korek El. mieszający Schemat 3.6.1 39

Wyniki własne 3.7. trzymywanie modelowych substratów Większość substratów użytych do badania aktywności katalizatorów nie jest dostępna komercyjnie. Dlatego też musiałem te związki otrzymać w laboratorium. Związek (A) otrzymałem z wysoką wydajnością w reakcji alkoholu z chlorkiem kwasowym w pirydynie. H + A Schemat 3.7.1. Analogiczną metodę syntezy zastosowałem do otrzymania związku (B). C + H B Schemat 3.7.2. Do alkilowania sulfonamidów użyłem w pierwszym przypadku 3-bromo-2- metylopropenu, w drugim 3-bromopropenu. H 2 S K + + K - Br + Br S C Br S D Schemat 3.7.3. ba -podstawione sulfonamidy otrzymałem z wysoką wydajnością. 40

Wyniki własne Do syntezy estru kwasu malonowego (E) użyłem wytworzonego in situ etanolanu sodu w celu wygenerowania karboanionu w podstawionym malonianie dietylu. Substrat pochodził z zasobów zespołu XXIII/A ICh PA. + + aet Br E Schemat 3.7.4. Produkt (E) otrzymałem z dobrą wydajnością jako bezbarwny olej. Związek (F) otrzymałem w reakcji alkoholu z chlorkiem sililowym. W reakcji użyłem katalitycznej ilości DMAP. H + Si + H Si F Schemat 3.7.5. Postęp reakcji badałem za pomocą TLC, produkt oczyściłem na kolumnie uzyskując bezbarwny olej. Ester (G) otrzymałem z alkoholu pochodzącego z zasobów zespołu XXIII/A ICh PA. Do roztworu alkoholu w pirydynie dodałem ze strzykawki chlorek kwasowy. Postęp reakcji monitorowałem za pomocą TLC. H + C G Schemat 3.7.6. Produkt otrzymałem z niską wydajnością rzędu 45% ze względu na problemy przy oczyszczaniu związku za pomocą CC. 41

Wyniki własne 3.8. Badanie aktywności katalizatora 26 Do badania aktywności katalizatora (26) jako odnośników użyłem dwóch dobrze zdefiniowanych katalizatorów Grubbsa (7) i Hoveydy (22). * n* Si 26 Br 22 PCy 3 7 Schemat 3.8.1 W tabeli zamieściłem kilka przykładów przydatności katalizatorów w wybranych reakcjach metatezy. Substrat Produkt Konwersia, czas a kat. 26 kat. 22, 7 C 2 Et C 2 Et C 2 Et C 2 Et 34 41%, 3h 22: 90%, 3h 100%, 8h b 100%, 8h b 35 78%, 16h b 7: 98%, 2h b 22: 86%, 16h b TBS + C 2 Bu TBS C 2 Bu 36 100%, 8h b,c 7: 100%, 8h c 22: 100%, 8h b,c Ts Ts 37 0%, 16h 22: 45%, 16h Schemat 3.8.2: a warunki reakcji: katalizator 5.0 mol %, C alkenu =0.02M; rozpuszczalnik CH 2 2, temp. 45 C; b katalizator 2.5 mol %; c reakcja prowadzona z nadmiarem 2eq akrylanu n-butylu. 42

Wyniki własne Z pośród trzech zestawionych katalizatorów niewątpliwie największą aktywność posiada katalizator Grubbsa (7). iestety tak wysoka aktywność powoduje, że związek (7) jest dość wrażliwy na powietrze. Konsekwencją tego jest konieczność prowadzenia reakcji w specjalnej aparaturze bez dostępu powietrza i wilgoci. Związek (26) nie jest wrażliwy na wilgoć i powietrze. Zawartość rutenu w surowej mieszaninie reakcyjnej w przypadku homogenicznego katalizatora (7) jest dużo większa niż przy użyciu związku (26). W czasie reakcji tworzą się silnie zabarwione, trudne do oddzielenia produkty rozkładu katalizatora (7). Heterogeniczy katalizator (26) posiada niższą niż (7) i (22) aktywność, co objawia się dłuższymi czasami reakcji i niekiedy niższą wydajnością. To jest zrozumiałe, ponieważ o wiele łatwiej przebiega reakcja w układzie homogenicznym niż heterogenicznym. 43

Wyniki własne 3.9. Badanie recyklingu katalizatora 26 Badanie recyklingu polegało na przeprowadzeniu reakcji, odsączeniu katalizatora, przemyciu i ponownym jego zastosowaniu do następnej reakcji. Stężenie dienu w każdym przypadku było jednakowe i wynosiło 0.02M. Większość reakcji prowadziłem w temperaturze 45 C. Katalizator zastosowałem w ilości 5.0 % mol. Substrat Produkt Cykle Konwersia, czas a Ts Ts 38 1 95%, 7h b C 5 H 11 i Si Si 39 2 100%, 5h 8 4 3 100%, 5h 40 9 4 79%, 4h 41 C 6 H 13 C 6 H 13 42 5 30%, 6h 95%, 24h Schemat 3.9.1 Zestawienie modelowych reakcji: a temp. pok. 44

Wyniki własne Katalizator dobrze zachowuje się w recyklingu, przy piątej reakcji daje nadal konwersje rzędu 95%. W wyniku reakcji metatezy otrzymałem z bardzo dobrymi wydajnościami dwa związki makrocykliczne o zapachu piżma. Pierwszym był makrocykliczny lakton (reakcja3), drugim węglan (reakcja 4). Związki makrocząsteczkowe o zapachu piżma są bardzo cenne i drogie i dlatego możliwość zastosowania katalizatora osadzonego na nośniku do ich otrzymywania jest cenną obserwacją. 3.10. Zastosowanie związków o zapachu piżma Z powodu uzyskania tak dobrych wyników w reakcji otrzymywania makrocyklicznych związków o zapachu piżma zainteresowałem się bliżej tymi ciekawymi związkami. Związki o zapachu piżma produkowane są przez świat zwierzęcy (głównie piżmowce oraz bobry, piżmaki, borsuki), rośliny (olejek z korzenia i nasion arcydzięgla, nasion ambretowych, innych) oraz otrzymywane na drodze syntezy chemicznej. Ze względu na budowę chemiczną można podzielić je na kilka grup. 3.10.1. Związki makrocykliczne Muskon stanowi główny składnik zapachowy (ok. 1%) naturalnego piżma, jest gęstą, bezbarwną cieczą o typowym zapachu piżma. adaje kompozycjom charakterystyczną nutę zwierzęcą i jest doskonałym utrwalaczem zapachów. 7 11 11 5 12 egzalton muskon ambretolid egzaltolid Schemat 3.10.1 45

Wyniki własne Egzalton - został odkryty w gruczołowej wydzielinie szczura piżmowego. Stosowany jest do drogich perfum zarówno fantazyjnych jak i kwiatowych, którym nadaje świeżą i żywą nutę. Ze względu na brak toksyczności i biodegradowalność są najlepszymi środkami zapachowymi. Ich synteza jest jednak trudna i kosztowna. 3.10.2. itrowe pochodne benzenu trzymywane są syntetycznie. Piżmo ksylenowe - jedno z najtańszych piżm nitrowych, stosowane wyłącznie w kompozycjach zapachowych do mydeł toaletowych i tańszych kosmetyków. Piżmo ketonowe stosowane jest w kompozycjach typu orientalnego. Znakomicie harmonizuje z piżmem naturalnym. Piżmo pseudokumenowe ma zastosowanie w kompozycjach perfumeryjnych, którym nadaje pożądaną nutę zwierzęcą. 2 2 2 2 2 2 2. pizmo ksylenowe. pizmo ketonowe. pizmo pseudokumenowe Schemat 3.10.2. Pomimo dobrych właściwości zapachowych ze względu na toksyczność i szkodliwość dla środowiska substancje te są wycofywane. 3.10.3. Pochodne Indanu ajcenniejszymi związkami z tej grupy są pochodne nie zawierające grup nitrowych, lecz posiadające grupę acetylową i dwa IV-rzędowe atomy węgla, wpływające na uzyskanie silnego i czystego zapachu piżma, np. fantolid. 46

Wyniki własne 2 2. pizmo moskenowe fantolid Schemat 3.10.3. Pochodne indanu mają bardzo dobre właściwości zapachowe ale ze względu na szkodliwość dla środowiska są wycofywane. 3.10.4. Steroidy Są to bardzo ciekawe związki o zapachu piżma. Dotyczy to dwóch substancji różniących się przestrzennym położeniem grup hydroksylowych: α-androstenu i β-androsten dmiana α- posiada silniejszy zapach piżma niż β-, co wskazuje, że budowa przestrzenna związku poważnie wpływa na jego zapach. H H alfa androsten H H beta androsten Schemat 3.10.4. 47

Wyniki własne Streszczenie i wnioski 48

Wyniki własne 3.11. Streszczenie i wnioski W swojej pracy postanowiłem osadzić katalizator na stałym nośniku polimerowym spodziewając się łatwiejszej jego odzyskiwalności i dobrej aktywności. Cel ten osiągnąłem przez zastosowanie żywicy PS-DES jako nośnika na którym osadziłem katalizator. Większość substratów potrzebnych do reakcji metatezy była niedostępna komercyjnie, tak wiec moje pierwsze kroki zmierzały do otrzymania modelowych substratów. astępnie po oczyszczeniu i identyfikacji związków przystąpiłem do otrzymania katalizatora. W literaturze nie znalazłem żadnej wzmianki o próbach syntezy katalizatora do metatezy związanego z żywicą PS- DES, dlatego też dużo uwagi poświęciłem na sprawdzenie powtarzalności i wydajności poszczególnych przejść syntezy katalizatora (26). Podsumowując otrzymany przeze mnie katalizator cechuje się kilkoma zaletami. Jego synteza jest dość prosta, a żywotność i aktywność w niektórych przypadkach jest znacznie lepsza od osadzonych na nośniku katalizatorów Grubbsa. ie bez znaczenia jest też łatwość odzyskiwania katalizatora przez odsączenia i możliwość zastosowania go ponownie do reakcji. Katalizator zachowuje swoje pełne własności katalityczne po czwartym, piątym zawrocie. Bardzo miłym zaskoczeniem był fakt, iż katalizator (26) nie stracił swoich właściwości pomimo przetrzymywania go przez trzy miesiące w temperaturze pokojowej w obecności powierza. 49

Część eksperymentalna Część eksperymentalna 50

Część eksperymentalna 4. Część eksperymentalna 4.1. Uwagi ogólne Wszystkie reakcje były przeprowadzone pod argonem w starannie wysuszonej aparaturze. Rozpuszczalniki zostały oczyszczone przez destylację, osuszone: THF (K/benzofenon), Toluen (a), CH 2 2 (CaH 2 ), Et 2 (LiAlH 4 ), EtH i MeH (Mg) i przechowywane w naczyniach Schlenka pod atmosferą argonu. PS-DES został zakupiony od Argonaut Technologies i Aldrich Chemical Co. Wszystkie inne odczynniki zostały zakupione lub otrzymane według przepisów literaturowych. 4.2. Dobór metod analitycznych Przebieg każdej reakcji monitorowałem za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), do której używałam płytek firmy Merck (Kieselgel 60 F 254 ). Substancje niewidoczne w świetle lampy UV 254nm uwidaczniałem za pomocą Anispray (aldehyd anyżowy etanol stężony kwas siarkowy). Analizę mieszanin poreakcyjnych wykonano metodą GC aparatem GC HP 6890 z kolumną HP 5 o długości 30m wypełnioną 5% fenylometylosiloksanem lub też za pomocą GC/MS przy użyciu aparatu HP 5890 z tą samą kolumną o długości 30m. Wydzielone produkty analizowano za pomocą IR, MR i MS. Widma 1 H MR mierzono w CD 3 aparatem Varian Gemini 200 i 400MHz oraz Burker 500MHz. Przesunięcia chemiczne podano w ppm względem TSM jako wzorca. Analizę MS wykonano techniką jonizacji elektronami na spektrometrze AMD-604. Widma IR rejestrowano na aparacie Perkin Elmer 2000. pisując je podawałem charakterystyczne i ważniejsze pasma. 51

Część eksperymentalna 4.3. trzymywanie substratów do metatezy 4.3.1. trzymywanie węglanu 1-undekenoallilowego (27) H 95% + + A B C 27 W kolbie o pojemności 250ml zaopatrzonej w septum i mieszadło magnetyczne, umieściłem (22.5mmol, 3.83g ) A i (28.2mmol, 2.23g) C w 75 ml THF ochłodziłem do 0 C, powoli wkropliłem (28.2mmol, 3.40g) B w 10ml THF. Przez 15min mieszaninę utrzymywałem w 0 C, po czym odstawiłem łaźnię chłodzącą. Po 2 h mieszaninę przefiltrowałem, osad dwukrotnie przemyłem eterem. Rozpuszczalnik usunąłem pod zmniejszonym ciśnieniem. astępnie do roztworu dodałem 25ml eteru i ponownie przesączyłem Przesącz przemyłem solanką i wysuszyłem bezwodnym MgS 4. Po odfiltrowaniu i usunięciu rozpuszczalnika produkt destylowałem pod zmniejszonym ciśnieniem (tw=102-104 C; p=0.2 mmhg). trzymałem produkt z wydajnością 95% (5.41g) jako bezbarwną ciecz. IR (film) υ/ cm -1 :3078, 2928, 2856, 1749, 1641, 1461, 1396, 1363, 1258, 962, 912; 1 H MR (200 MHz, CD 3 ) δ H /ppm: 1.21-1.49 (12H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 4.89-5.06 (2H, m), 5.23-5.34 (2H, m), 5.70-6.05 (2H, m), 4.14 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.62 (2H, dt, J=5.7, 1.4 Hz); 13 C MR (100MHz, CD 3 ) δ C /ppm: 25.65, 28.63, 28.88. 29.06, 29.16, 29.34, 29.39, 33.77, 68.23, 114.01, 118.77, 131.67, 139.16, 155.09; MS (EI) m/z 151 (0.9), 123 (0.9), 109 (4), 95 (10), 81 (13), 55 (41), 41 (100), 39 (30); MS (LSIMS) m/z 255 [M+H]+ Analiza elementerna obliczono (%) dla C 15 H 26 3 (254.37): C 70.83, H 10.30; Znaleziono: C 70.74, H 10.28. 52

Część eksperymentalna 4.3.2. trzymywanie allilometyloallilomalonianu dietylu (28) + + aet 67% A Br B 28 W kolbie pojemności 100ml zaopatrzonej w septum, mieszadło magnetyczne, w atmosferze argonu umieściłem (16.5mmol, 3.81g) sodu, ostrożnie dodałem 20ml EtH. Po rozpuszczeniu się sodu, ze strzykawki wkropliłem (15.0mmol, 3.00g) A w 2.5ml EtH. Po 0.5h dodałem (17.2mmol, 2.40g) B w 2.5 ml EtH. Przez godzinę zawartość kolby utrzymywałem w stanie wrzenia, następnie kolbkę schłodziłem, zawartość przemyłem solanką. Ekstrahowałem 5x40ml AcEt, rozpuszczalnik odparowałem na wyparce, pozostałość przedestylowałem pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt reakcji otrzymałem z wydajnością 67% (2.57g) jako bezbarwny olej. IR (film) υ/ cm -1 2982, 2937, 1733, 1446, 1367, 1252, 1184, 1161, 1097, 1022, 861; 1 H MR (500 MHz, CD 3 ) δ H /ppm: 1.24 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.70 (3H, d, J=1.5Hz), 2.93 (2H, brs), 4.19 (4H, q, J=7.0Hz), 5.18 (1H, d, J=1.5Hz); 13 C MR (125 MHz, CD 3 ) δ C /ppm: 172.3, 137.4, 121.2, 61.4, 59.4, 44.6, 40.8, 16.0, 14.0; MS (EI) m/z 226 (24), 181 (17), 180 (15), 153 (49), 152 (100), 136 (2), 134 (3), 125 (25), 124 (25), 107 (44), 97 (8), 93 (35), 81 (25), 80 (47), 79 (64), 77 (21), 67 (8.5), 55 (3), 53 (7), 39 (9); HRMS (EI): m/z obliczono dla C 12 H 18 4 : [M]+. 226.1205. Znaleziono 226.1210. 53

Część eksperymentalna 4.3.3. trzymywanie estru heks-1-en-3-olowego kwasu 2-metyloakrylowego (29) C A + H B 20% 29 Do kolby pojemności 100ml zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, umieszczonej w łaźni o temp. 0 C, dodałem (20.0mmol, 2.00g) B, 10ml pirydyny oraz katalityczną ilość DMAP. Ze strzykawki wkropliłem (22.0mmol, 2.30g) A. astępnie usunąłem łaźnię, z mieszaniny usunąłem na wyparce pirydynę. Pozostałość przemyłem rozc. H do odczynu lekko kwaśnego, ekstrahowałem 5x25ml TBME. Po wysuszeniu MgS 4, eter usunąłem na wyparce, pozostałość destylowałem pod zmniejszonym ciśnieniem 67 C/3mmHg. Produkt otrzymałem z wydajnością 20% (0.68g) jako bezbarwny olej. Przyczyną niskiej wydajności były kłopoty przy destylacji. IR (film) υ/ cm -1 2961, 2935, 2871, 1721, 1638, 1452, 1380, 1312, 1294, 1166, 1088, 969; 1 H MR (400 MHz, CD 3 ) δ H /ppm: 6.12 (q, 1H, J=0.91Hz), 5.81 (ddd, 1H, J=6.2, 6.7, 17.2Hz), 5.55 (q, 1H, J=1.6Hz), 5.31 (dd, 1H, J= 4.94, 1.1Hz), 5.24 (dt, 1H, J=15.93, 1.3Hz), 5.16 (dt, 1H, J=9.24, 1.28Hz), 1.95 (dd, 3H, J=1.01, 0.54Hz), 1.55-1.73 (m, 2H), 1.27-1.45 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J=7.4Hz); MS (EI) m/z: 139 (2), 125 (5.7), 97 (3), 82 (6), 69 (100), 55 (29), 41 (78), 39 (40); 13 C MR (100 MHz, CD 3 ) δ C /ppm: 13.85, 18.30, 36.33, 74.77, 76.68, 77.00, 77.20, 77.31, 116.31, 125.20, 136.64, 166.74. 54

Część eksperymentalna 4.3.4. trzymywanie 4-(allilodimetylosiloksy)-4,5-dimetylookt-1-enu (30) H + Si + A B C 73% Si 30 Do kolby pojemności 25ml zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, umieszczonej w łaźni o temp. 0 C, dodałem (0.668mmol, 0.10g) A w 2.5ml DMF, (0.835mmol, 120.1mg) B, (1.002mmol, 0.68g) C oraz katalityczną ilość DMAP. Według TLC po 16 godzinach reakcja zaszła całkowicie. Mieszaninę reakcyjną wylałem do 20ml nasyconego roztworu ahc 3, ekstrahowałem 5x25ml cykloheksanem, następnie produkt wydzieliłem za pomocą CC. Produkt otrzymałem z wydajnością 73% (0.12g) jako bezbarwny olej IR (film) υ/ cm -1 3078, 2957, 2871, 1632, 1467, 1374, 1313, 1254, 1090, 1066, 1014, 931, 913, 849, 835, 802; 13 C MR (100 MHz, CD 3 ) δ C /ppm: 0.62, 22.80, 27.16, 27.69, 28.93, 33.26, 40.37, 47.16, 113.11, 116.96, 135.42, 135.69; 1 H MR (400 MHz, CD 3 ) δ H /ppm:5.81-5.69 (m, 2H), 4.98-4.92 (m, 2H), 4.80-4.75 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.15-1.09 (m, 7H), 2.13 (d, 2H, J=1.28Hz), 1.51 (d, 2H, J=1.34Hz), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.11-1.16 (m, 4H), 0.05 (s. 6H). 55

Część eksperymentalna 4.3.5. trzymywanie estru 1-metylo-1-pentylobutyno-3-enylowego kwasu 2-metyloakrylowego (31) H A + C B 45% 31 Do kolby pojemności 25ml zaopatrzonej w septum, mieszadło magnetyczne, zawierającej (1.500mmol, 250.0mg) A w 8ml pirydyny, ze strzykawki dodałem (2.250mmol, 230.1mg) B. Reakcję monitorowałem za pomocą TLC, po 6h ze względu na niewielką konwersję dodałem 0.5ml B. Po 24h mieszaninę wylałem do rozc. H, ekstrahowałem AcEt (4x20ml), przemyłem zasyconym roztworem ahc 3, wysuszyłem. Produkt reakcji wydzieliłem za pomocą CC, otrzymując z wydajnością 45% (0.15g) bezbarwnego oleju. IR (film) υ/ cm -1 2957, 2930, 2860, 1782, 1714, 1639, 1453, 1302, 1175, 1141; 1 H MR (500 MHz, CD 3 ) δ H /ppm:5.99 (d, 1H, J=0.84Hz), 5.70-5.84 (m, 1H), 5.46 (t, 1H, J=1.6Hz), 5.06 (s, 1H), 5.09 (d, 1H, J=4.7Hz), 2.66 (dd, 1H, J=7.2, 6.7Hz) 2.53 (dd, 1H, J=4.7, 6.5Hz), 1.89 (s, 3H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.24-1.34 (m, 8H), 0.87 (t, 3H, J=6.8Hz); 13 C MR (125 MHz, CD 3 ) δ C /ppm: 14.03, 18.36, 22.59, 23.45, 23.65, 29.56, 31.74, 38.32, 42.86,76.74, 77.00, 77.25, 84.23, 118.10, 124.25, 133.42, 137.87, 166.55; MS (EI) 197 (9), 152 (4), 111 (3), 95 (7), 82 (4), 69 (100), 67 (4), 55 (5), 41 (14). 56

Część eksperymentalna 4.3.6. trzymywanie,-diallilo-4-toluenosulfonamidu 32 H 2 K S Br K A B C + + + - Br + D 73% S 32 Do kolby pojemności 100ml zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, dodałem (70.1mmol, 8.48g) B, (52.6mmol, 7.26g) C, (4.4mmol, 1.41 g) D oraz 50ml acetonitrylu. Po pięciu minutach mieszania dodałem (70.1mmol, 8.48 g, 6ml) A. astępnego dnia na podstawie płytki TLC stwierdziłem, że reakcja jest już zakończona. W wyniku destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem (140-143 C/0.36mmHg) uzyskałem produkt z wydajnością 73% (3.23g) jako jasnożółty olej. IR (film) υ/ cm -1 3083, 2983, 2836, 1643, 1598, 1443, 1345, 1158, 1092, 992, 933, 731; 1 H MR (200 MHz, CD 3,) δ H /ppm: 7.71, (d, 2H J=8Hz), 7.29 (g, 2H, J=8Hz), 5.61 (ddt, 2H, J=17.5, 10.0, 6.5Hz), 5.18-5.11 (m, 4H), 3.80 (d, 4H, J=6.5Hz), 2.43 (s, 3H); 13 C MR (50 MHz, CD 3 ) δ C /ppm: 143.0, 137.1, 132.4, 129.5, 127.2, 119.0, 49.1, 21.2. 57

Część eksperymentalna 4.3.7. trzymywanie,-di(2-metyloallilo)-4-toluenosulfonamidu 33 Br H 2 S K + + + K A B C - Br + D 87% S 33 Do kolby pojemności 100ml zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, dodałem (8.860mmol, 1.51g) B, (26.580mmol, 3.67g) C, (2.215mmol, 7.14g) D oraz 25ml acetonitrylu. Po pięciu minutach mieszania dodałem (26.580mmol, 2.40g) A. astępnego dnia na podstawie płytki TLC stwierdziłem, że reakcja jest już zakończona. Produkt reakcji wydzieliłem na CC, otrzymując z wydajnością 87% (2.14g) bezbarwnego oleju IR (film) υ/ cm -1 3078, 2975, 2919, 1659, 1598, 1459, 1145, 1341, 1160; 1 H MR (400 MHz, CD 3 ) δ H /ppm: 7.71 (d, 2H, J=8.23Hz), 7.28 (dd, 2H, J=8.05, 0.55Hz), 4.85 (dq, 2H, J=0.82Hz), 4.47 (dd, 2H, J=0.92, 0.82Hz), 3.70 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.6 (dd, 6H, J=0.92, 0.46Hz); 13 C MR (100 MHz, CD 3 ) δ C /ppm: 19.96, 21.46, 53.06, 76.68, 77.00, 77.31, 114.45, 127.21, 129.46, 137.41, 140.06, 143.03. 58

Część eksperymentalna 4.4. trzymywanie katalizatora (26) osadzonego na PS- DES Br 19 H CH a b c Br CH Br 20 21 Br 22 * (PS-DES) n* Si * n* * d e n* H Si Si 23 24 25 f * n* Si 26 Schemat 4.4.1. gólny zarys reakcji otrzymywanie katalizatora 22 i 26 Rozp., argon, próżnia substraty, rozp. lub argon Torion Klips -ring Spiek Septum lub korek El. mieszający Schemat 4.4.2. Aparatura do otrzymywania katalizatora (27). 59

Część eksperymentalna 4.4.1. Synteza 2-izopropoksy-5-bromobenzaldehydu (20) H CH + ah + a I Br Br 20 Do zawiesiny (17.2mmol, 0.69g) ah (60% w oleju) w 15ml DMF wkropliłem w temperaturze pokojowej roztwór (12,5mmol, 2,53g) 2-hydroksy-5- bromobenzaldehydu 1 w 15ml DMF. Po 30min mieszania na mieszadle magnetycznym dodałem (19,0mmol, 2ml) 2-jodopropanu. Po 24 godzinach mieszania DMF odparowałem na wyparce pod zmniejszonym ciśnieniem, dodałem 50ml wody i ekstrahowałem (4x 25ml) TBME. Połączone ekstrakty organiczne przemyłem solanką, wysuszyłem bezw. MgS 4 i zatężyłem na wyparce. trzymany produkt został bezpośrednio użyty do następnego etapu syntezy. 4.4.2. Synteza 2-izopropoksy-5-bromostyrenu (21) Br + P b 69% Br 21 Do zawiesiny (16,2mmol, 2,40g) 3 P=CH 2 1 w 50ml THF dodałem w -78 C przy stałym mieszaniu (12,5mmol, 3.03g) 2-izopropoksy-5- bromobenzaldehydu w 10ml THF. dstawiłem łaźnię i pozwoliłem mieszaninie ogrzać się do temperatury pokojowej. Po godzinie dodałem 100ml TBME, mieszaninę przesączyłem przez krótką kolumnę z silikażelem, natomiast pozostały osad odrzuciłem. Przesącz zatężyłem na wyparce i poddałem destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. trzymałem (2,03g, wydajność obu etapów 67%) bezbarwnego oleju. Temp wrzenia 70 C/0,2Tor. 1 Zakupiony w Aldrich Chemical Co. 60