RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1687319 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 19.11.04 0481960.9 (1) Int. Cl. C07F9/30 (06.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej.03. Europejski Biuletyn Patentowy / EP 1687319 B1 (4) Tytuł wynalazku: Pochodne kwasu fosfinowego (30) Pierwszeństwo: GB030027186 21.11.03 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.08.06 Europejski Biuletyn Patentowy 06/32 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.08. Wiadomości Urzędu Patentowego 08/ (73) Uprawniony z patentu: Novartis AG, Basel, CH PL/EP 1687319 T3 (72) Twórca (y) wynalazku: FROESTL Wolfgang, Basel, CH (74) Pełnomocnik: Łazewska i Łazewski sp. j. rzecz. pat. Walkiewicz Sebastian 01-612 Warszawa Mysłowicka Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
Z-6894/ EP 1 687 319 Pochodne kwasu fosfinowego Opis wynalazku [0001] Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne kwasu fosfinowego jako antagoniści GABA B, sposób ich otrzymywania i zastosowanie jako środków farmaceutycznych oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki. [0002] W EP 043780A2 opisano kwasy aminoalkanofosfinowe będące antagonistami GABA B. W EP 046360A1 opisano aryloalifatyczne N-podstawione kwasy aminoalkanofosfinowe będące antagonistami GABA B. [0003] Niniejszy wynalazek dostarcza związku o wzorze ogólnym I, gdzie R oznacza (C 3- )alkil, di(c 1-4 )alkoksymetyl, (C 3-6 )cykloalkilo(c 1-4 )alkil lub benzyl ewentualnie podstawiony w pierścieniu aromatycznym jednym do trzech rodników wybranych z grupy obejmującej (C 1-4 )alkil, (C 1-4 )alkoksyl i atom fluorowca, R 1 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, R 2 oznacza grupę o wzorze lub, gdzie R a oznacza (C 1-4 )alkoksyl, oraz R 3 oznacza atom wodoru lub (C 1-4 )alkil, lub soli tego związku, gdzie omawiany związek o wzorze ogólnym I to kwas {2-(S)-hydroksy-3-[(6- okso-1,6-dihydro-pirydyn-3-ylometylo)-amino]-propylo}-(cykloheksylometylo)- fosfinowy, w postaci wolnej zasady lub soli. [0004] Z powodu swojej amfoterycznej natury związki o wzorze ogólnym I mogą tworzyć sole addycyjne zarówno z kwasami, jak i z zasadami.
2 [000] W dalszym aspekcie, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu otrzymywania związków o wzorze ogólnym I i ich soli, który obejmuje, w związku o wzorze ogólnym II, gdzie R i R 2 mają znaczenie określone powyżej, R 4 oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl, R oznacza atom wodoru lub zabezpieczony hydroksyl i R 6 oznacza R 3 o znaczeniu określonym powyżej lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, lub w soli tego związku, uwalnianie grupy hydroksylowej R 1 poprzez wymianę grupy zabezpieczającej hydroksyl R 4 na atom wodoru oraz, tam, gdzie jest to odpowiednie, uwalnianie grupy hydroksylowej R 1 z zabezpieczonej grupy hydroksylowej R, usuwanie grupy zabezpieczającej grupę aminową R 6 oraz, jeśli jest to pożądane, przekształcanie otrzymanego związku w inny związek o wzorze ogólnym I, rozdzielanie mieszaniny izomerów na składniki i/lub przekształcanie soli w odpowiedni wolny związek lub odwrotnie. [0006] Odpowiednie grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe lub aminowe są dobrze znane z literatury. Również etapy uwalniania grup hydroksylowych i usuwania grup zabezpieczających grupy aminowe można przeprowadzać typowym sposobem. [0007] Dalsze etapy konwersji można przeprowadzać po kolei lub jednocześnie sposobami znanymi per se. [0008] Korzystnie, wszystkie grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe i aminowe wymienia się na atom wodoru w pojedynczym etapie poprzez traktowanie niższym halogenkiem tri-alkilosililu, takim jak trimetylobromosilan, lub kwasem, korzystnie kwasem fluorowcowodorowym, na przykład kwasem chlorowodorowym, w warunkach hydrolitycznych. [0009] Materiały wyjściowe o wzorze ogólnym II można otrzymać na przykład poddając reakcji typowym sposobem związek o wzorze ogólnym III gdzie R, R 4 i R mają znaczenie określone powyżej i X oznacza atom fluorowca, korzystnie chlor, brom lub jod, ze związkiem o wzorze ogólnym IV,
3 30, gdzie R 2 i R 6 mają znaczenie określone powyżej. [00] Związki o wzorze ogólnym III i IV są znane lub można je wytworzyć sposobem analogicznym do sposobów znanych. [0011] Nowe związki o wzorze ogólnym I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, nazywane w niniejszym dokumencie środkami według wynalazku, wykazują cenne właściwości antagonistyczne w stosunku do receptora GABA B. W szczególności, wiążą się skutecznie do receptora GABA B i okazały się być antagonistami GABA (kwas γ- aminomasłowy) na powierzchni receptora. [0012] Środki według niniejszego wynalazku oddziałują z receptorem GABA B z wartościami IC 0 wynoszącymi około -8 M (mol/l) i więcej w błonach kory mózgowej szczurów. W przeciwieństwie do agonistów GABA B, takich jak baklofen, nie wzmacniają stymulacji cyklazy adenylowej przez noradrenalinę w częściach kory mózgowej szczurów, ale działają jak antagoniści w stosunku do sposobu działania baklofenu. Antagonizm w stosunku do baklofenu można także wykazać in vitro w modelach elektrofizjologicznych, na przykład indukowanych penicyliną preparatach histologicznych z epileptycznego hipokampa, gdzie baklofen w stężeniu równym 6 μm hamuje epileptyczno-podobne wyładowania komórek piramidowych. Środki według niniejszego wynalazku działają jak antagoniści w stosunku do baklofenu w stężeniach od około do około 0 μm. W warunkach in vivo antagonizm można zademonstrować poprzez jontoforezę baklofenu w korze mózgowej szczurów oraz poprzez podawanie systemowe antagonistów w dawkach od do 0 mg/kg. Przy dawkach około 30 mg/kg, występuje antagonizm w stosunku do działania baklofenu zwiotczającego mięśnie, co mierzy się w modelu Rotaroda. [0013] Środki według niniejszego wynalazku nie tylko wykazują antagonizm w stosunku do baklofenu, ale także działają niezależnie jako antagoniści wobec endogennego GABA. Zatem, antagoniści aktywni są w typowych modelach behawioralnych, co jest charakterystyczne dla właściwości antydepresyjnych, anksjolitycznych i/lub nootropowych. Odkryto, że związki o wzorze ogólnym I są aktywne przy podawaniu doustnym w teście Porsolta wymuszonego pływania, teście Gellera, opóźnionym teście pasywnego unikania (modyfikacja z jednym podejściem) w sytuacjach przed i po testach, teście z dwiema komorami i złożonym labiryncie. Ponadto w badaniach
30 3 4 przeprowadzonych na rezusach, zaobserwowano zwiększenie instynktu do zabawy, ciekawości, wzajemnego iskania się osobników i zmniejszenie objawów lękowych. [0014] Środki według niniejszego wynalazku są zatem odpowiednie jako środki nootropowe, antydepresyjne i anksjolityczne, oraz do leczenia objawów zaburzeń czynności mózgu, deficytów poznawczych, depresji, szczególnie depresji emocjonalnej, choroby Alzheimera, upośledzenia funkcji poznawczych o umiarkowanym nasileniu, schizofrenii lub deficytów poznawczych, na przykład u pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera, upośledzenie funkcji poznawczych o umiarkowanym nasileniu lub schizofrenię. [00] Ponadto stwierdzono, że środki według niniejszego wynalazku wykazują wyraźne właściwości przeciwpadaczkowe (wobec napadów nieświadomości) in vivo. [0016] Właściwości te można zademonstrować u szczególnego gatunku szczurów na podstawie wyraźnego hamowania spontanicznych wyładowań iglica-fala w zwierzęcym modelu napadów nieświadomości opisanym przez Vergnesa i wsp., Neurosci. Lett. 33, 97-1 (1982). Środki według niniejszego wynalazku są zatem odpowiednie jako składniki czynne w lekach przeciwpadaczkowych do leczenia padaczek typu petit mal (małe napady padaczkowe), zarówno spontanicznych napadów nieświadomości, takich jak spontaniczne napady nieświadomości u dzieci i młodzieży, jak i atypowych napadów nieświadomości, takich jak napady nieświadomości powiązane z zespołem Lennox- Gastauta, a także napadów nieświadomości występujących jako niepożądane działanie uboczne spowodowane leczeniem typowymi środkami przeciwpadaczkowymi dla ataków uogólnionych (grand mal), takimi jak fenytoina, karbamazepina lub Vigabatrin i środkami przeciwpadaczkowymi mającymi taki sam lub podobny profil aktywności. [0017] Z powodu wymienionych wyżej wskazań odpowiednie dawki będą zależały, na przykład, od zastosowanego związku, gospodarza, sposobu podawania oraz rodzaju i nasilenia leczonego stanu. Jednakże wskazuje się, że zasadniczo satysfakcjonujące wyniki u zwierząt otrzymuje się dla dawek dziennych od około 0,1 do około 0 mg/kg masy ciała zwierzęcia. U większych ssaków, na przykład u ludzi, zalecana dawka dzienna mieści się w przedziale od około do około 00 mg środka według wynalazku, podawanego wygodnie, na przykład, w dawkach podzielonych do czterech razy dziennie lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu. [0018] Środek według wynalazku może być podawany dowolną typową drogą, w szczególności dojelitowo, korzystnie doustnie, na przykład w postaci tabletek lub kapsułek, lub pozajelitowo, na przykład w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwań.
30 3 [0019] W związku z powyższym przedmiotem niniejszego wynalazku jest także środek według wynalazku do stosowania w charakterze preparatu farmaceutycznego, na przykład do leczenia zaburzeń czynności mózgu, depresji, stanów lękowych i padaczki. [00] Ponadto przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek według wynalazku w połączeniu z przynajmniej jednym nośnikiem farmaceutycznym lub rozcieńczalnikiem. Omawianą kompozycję można wytwarzać w typowy sposób. Jednostkowe postaci dawkowania zawierają, na przykład, od około 0, do około 0, korzystnie od 0, do około mg środka według wynalazku. [0021] Ponadto niniejszy wynalazek dostarcza zastosowania środka według wynalazku do wytarzania leku do leczenia dowolnego z wymienionych powyżej stanów, na przykład padaczki, zaburzeń czynności mózgu, depresji i stanów lękowych. [0022] W jeszcze kolejnym aspekcie niniejszy wynalazek dostarcza sposobu leczenia dowolnego z wymienionych powyżej stanów, na przykład padaczki, na przykład padaczki typu petit mal, zaburzeń czynności mózgu, depresji i stanów lękowych, u pacjenta wymagającego takiego leczenia, obejmujący podawanie temu pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości środka według niniejszego wynalazku. [0023] Poniższe przykłady służą ilustracji niniejszego wynalazku. Przykład odniesienia: Kwas {3-[(6-metoksy-3-pirydylometylo)-amino]-2-(S)- hydroksy-propylo}-(cykloheksylometylo)-]fosfinowy [0024] Roztwór, g (40,3 mmol) {3-[(6-metoksy-3-pirydylometylo)-amino]-2- (S)-hydroksypropylo}-(cykloheksylometylo)-fosfinianu etylu w 1 litrze etanolu traktuje się 806 ml 0,1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszając przez godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej etanol odparowuje się pod próżnią. Po dodaniu 800 ml 0,1M wodnego roztworu kwasu solnego poddaje się ekstrakcji jednokrotnie 0 ml dichlorometanu i dwukrotnie 0 ml eteru dietylowego za każdym razem. Roztwór wodny odparowuje się do sucha pod próżnią i rozpuszcza w gorącym n-propanolu, po czym przesącza w celu oddzielenia chlorku sodu i ponownie odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i traktuje roztworem gazowego kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym aż do ph=1. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymany monochlorowodorek kwasu {3-[(6-metoksy-3- pirydylometylo)-amino]-2-(s)-hydroksy-propylo}-(cykloheksylometylo)-fosfinowego rekrystalizuje się z izopropanolu dodając kroplami aceton. T.top. 189-191 C. 7,9 ( mmol) powyższego chlorowodorku rozpuszcza się w 60 ml metanolu i dodaje powoli 300 ml tlenku propylenu intensywnie mieszając. Zawiesinę miesza się w
6 temperaturze pokojowej przez 24 godziny i produkt odsącza otrzymując po wysuszeniu kwas {3-[(6-metoksy-3-pirydylometylo)-amino]-2-(S)-hydroksy-propylo}- (cykloheksylometylo)-fosfinowy o t.top. 192-19 C. 1 HNMR (360 MHz, D 2 O) δ 8,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7 i 2 Hz, 1H), 30 3 6,93 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,30-4,13 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3, i 3,4 (ABX, J = i 12 oraz 6 Hz, 2H), 1,90-1,67 (m, 4H, P-CH 2 ), 1,67-1,0 (m, 4H), 1,0-1,37 (m, 2H), 1,29-0,90 (m, H). [α] D = -9,8 (c= 1,04 w metanolu), [α] 36 = -27,8 (c= 1,04 w metanolu). Znalezione C, 7,1; H, 8,3; N, 7,7; P, 8,7% C 17 H 29 N 2 O 4 P wymaga: C, 7,29; H, 8,; N 7,86; P 8,69% [00] Materiały wyjściowe sporządza się w następujący sposób: [0026] Roztwór 18,4 g (6 mmol) (3-chloro-2-(R)- hydroksypropylo)(cykloheksylometylo)fosfinianu etylu, otrzymanego według metody W. Froestla i wsp., J. Med. Chem. 38, 3313 (199) w 90 ml bezwodnego etanolu w atmosferze argonu traktuje się roztworem 9 g (6 mmol) 6-metoksy-pirydylo-3-metanoaminy otrzymanej według metody H. S. Forresta i J. Waltera, J. Chem. Soc. 1948, 1939 w 90 ml suchego etanolu. Po wkropleniu 8,4 g (6 mmol) diizopropyloetyloaminy z mieszaniem roztwór ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dni, schładza się do temperatury pokojowej i odparowuje rozpuszczalnik. Oleistą pozostałość rozdziela się między dichlorometan i wodę, warstwę organiczną oddziela, suszy nad siarczanem(vi) sodu i przesącza. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią otrzymując jasnożółty olej. Po oczyszczeniu metodą chromatograficzną na 1 kg żelu krzemionkowego przy użyciu początkowo dichlorometanu, a następnie kolejno mieszanin dichlorometan/metanol 49:1, 19:1 i 9:1 otrzymuje się {3-[(6-metoksy-3-pirydylometylo)-amino]-2-(S)-hydroksypropylo}(cykloheksylometylo)-fosfinian etylu w postaci oleistej mieszaniny 1:1 diastereoizomerów. 1 HNMR (00 MHz, CDCl 3 ) δ 8,0 (d, J = 2 Hz, 2 x 1H), 7,4 (dd, J = 7 i 2 Hz, 2 x 1H), 6,70 (d, J = 7 Hz, 2 x 1H), 4,19-4, (m, 1H, jeden z diastereoizomerów CHOH), 4,-3,99 (m, 1H, jeden z diastereoizomerów CHOH i 2 x 2H, ArCH 2 N), 3,92 (s, 2 x 3H), 3,72 (q, J = 7 Hz, 2 x 2H), 2,73-2,66 (m, 2 x 1H), 2,63-2, (m, 2 x 1H), 1,98-1,79 (m, 2 x 4H), 1,79-1,7 (m, 2 x H), 1,30 (t, J = 7 Hz, 2 x 3H), 1,28-1,21 (m, 2 x 2H), 1,17-1,07 (m, 2 x 1H), 1,07-0,9 (m, 2 x 2H). MS m/e 38 (M + H) + dla C 19 H 34 N 2 O 4 P (38,44). Przykład 1: Kwas {2-(S)-hydroksy-3-[6-okso-1,6-dihydro-pirydyn-3-ylometylo)- amino]-propylo}-(cykloheksylometylo)-fosfinowy
7 [0027] Roztwór 4,6 g (12,9 mmol) związku z przykładu odniesienia w 0 ml 2M kwasu chlorowodorowego ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszając przez godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór poddaje się dwukrotnie ekstrakcji 0 ml eteru dietylowego za każdym razem, jednokrotnie 0 ml dichlorometanu i odparowuje się do sucha pod próżnią. Po rekrystalizacji z metanolu z wkraplaniem eteru dietylowego i drugiej rekrystalizacji z metanolu otrzymuje się chlorowodorek kwasu {2-(S)-hydroksy-3-[(6-okso-1,6-dihydro-pirydyn-3-ylometylo)- amino]propylo}-(cykloheksylometylo)-fosfinowego, t.top. 224-2 C. 1 HNMR (00 MHz, D 2 O) δ 7,77 (dd, J = 7 i 2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,33-4, (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,27 i 3,08 (ABX, J = i 12 oraz 6 Hz, 2H), 2,06-1,97 (m, 1H, P-CH 2 ), 1,9-1,86 (m, 1H, P-CH 2 ), 1,81-1,73 (m, 2H), 1,73-1,4 (m, 6H), 1,34-1,18 (m, 2H), 1,18-1,1,7 (m, 1H), 1,07-0,96 (m, 2H). [α]d =-,6 (c= 0,38 w metanolu), [α] 36 = -29,1 (c= 0,38 w metanolu). MS m/e 341,3 (M - H) + dla C 16 H 26 N 2 O 4 P (341,37). Znalezione C, 0,3; H, 7,; Cl, 9,2; N, 7,6; P, 8,2; H 2 O, 1,28% C 16 H 27 N 2 O 4 P. HCl. 0,27 H 2 O wymaga: C, 0,08; H, 7,0; Cl, 9,24; N 7,30; P 8,07; H 2 O 1,27% Novartis AG, Szwajcaria Pełnomocnik:
8 Z-6894/ EP 1 687 319 Zastrzeżenia patentowe 1. Kwas {2-(S)-hydroksy-3-[(6-okso-1,6-dihydro-pirydyn-3-ylometylo)-amino]- propylo}-(cykloheksylometylo)-fosfinowy w postaci wolnej zasady lub soli. 2. Związek według zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do zastosowania jako środek farmaceutyczny. 3. Związek według zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do leczenia zaburzeń czynności mózgu, depresji, stanów lękowych lub padaczki. 4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek określony w zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w połączeniu z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek określony w zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w połączeniu z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem do leczenia zaburzeń czynności mózgu, depresji, stanów lękowych lub padaczki. 6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia padaczki, zaburzeń czynności mózgu, deficytów poznawczych, depresji, schizofrenii lub stanów lękowych. Novartis AG, Szwajcaria Pełnomocnik: