Co nowego w diagnostyce i leczeniu nowotworów urotelialnych górnych dróg moczowych Stan na rok 2011

Transkrypt

1 Co nowego w diagnostyce i leczeniu nowotworów urotelialnych górnych dróg moczowych Stan na rok 2011 IV Pomorskie Spotkanie Uro-Onkologiczne Jastrzębia Góra 2011 Andrzej Borkowski Warszawski Uniwersytet Medyczny

2 Dotychczasowe doświadczenia Etienne Mazeman Kongres AFU 1972 Raport Kongresu przygotowany na podstawie ankiety rozsyłanej do członków AFU 1096 chorych: 33 zabiegi paliatywne, 151 zabiegów zachowawczych, 912 nefrektomii z pozostawieniem różnej długości kikutów moczowodów, lub klasyczne nefroureterektomie

3 Dotychczasowe doświadczenie Raport AFU: Wieloogniskowość 33% Wznowy zawsze dystalnie 31% chorych 40% w ciągu roku, 80% w ciągu 3 lat 25% wznów-wyższe G i T Im dłuższy kikut, tym częstsze wznowy; 48% po nefrektomii, 19% po nefroureterektomii Wznowy po stronie przeciwnej 2.5 %

4 Czynniki prognostyczne PODSTAWOWE Stadium zaawansowania: 5-letnie przeżycie <50% dla T2/T3, <10% dla T4 Stopień zróżnicowania: czym wyższy tym łatwiejsze naciekanie, wyższy odsetek współistniejącego CIS POZOSTAŁE Wiek: wpływ niekorzystny Lokalizacja: po uwzględnieniu T i G nie jest obecnie uważana za czynnik prognostyczny (niektóre publikacje ciągle uzasadniają iż lokalizacja w moczowodzie bardziej niebezpieczna) Lymphovascular invasion, martwica guza, lity charakter guza, współistniejące CIS - niekorzystne czynniki prognostyczne

5 Campbell 9 edycja (2007)

6 Dlaczego przed erą endourologii nefroureterektomia była standardem? techniki obrazowania nie stwarzały pewności iż guz jest pojedyńczy badania doraźne śródoperacyjne - dokładność do 80% cytologia i techniki obrazowania nie zapewniały dostatecznie szybkiego wykrycia wznowy Opóżnienie w rozpoznaniu drugiego ogniska lub wznowy mogło być przyczyną progresji i utraty szansy na wyleczenie

7 Dlaczego przed erą endourologii nefroureterektomia była standardem? Nefroureterktomia rozwiązywała problemy: * nierozpoznanej wieloogniskowości *braku dokładności w określaniu G i T *obawy przed przeoczeniem nawrotów = Wobec rzadkości (2.5%) wznów po stronie przeciwnej badania kontrolne ograniczały się do cystoskopii

8 Operacje zachowawcze wykonywano z konieczności jedyna nerka (anatomicznie lub czynnościowo) synchroniczne nowotwory obustronne niewydolność nerek Operacje zachowawcze z wyboru ograniczały się do UCN przy guzach dolnego odcinka moczowodu

9 Nawet w sytuacjach z konieczności = Operacja zachowawcza versus nephroureterectomia + dializy

10 W leczeniu zachowawczym stosowanym z konieczności obserwowano długie okresy bez wznowy, a nawet wyleczenie = Czas do progresji, śmiertelność spowodowana nowotworem: zależne głównie od T i G znacznie mniej zależne od rodzaju leczenia = Operacje zachowawcze przy niskim G i T powinny być częstsze (zwłaszcza w dolnym odcinku moczowodu, resekcja częściowa -wyniki takie same jak po nefroureterektomii) Leitenberg i wsp. EurUrol 1996; 29: 272

11 Wprowadzenie i rozpowszechnienie metod endourlologicznych teoretycznie może poszerzyć zakres wskazań do operacji zachowawczych

12 Leczenie UUTT - kontrowersje = Nefoureterektomia ciągle standardem - dla wielu = Nefroureterectomia dla pojedyńczego powierzchownego UUTT overtreatment Jak cystektomia przy powierzchownym nowotworze pęcherza - dla innych = UUTT - zawsze leczyć endoskopowo - kiedykowiek jest to możliwe???

13 UUTT - leczenie przeskórne Od niedawna stosowane - pierwsze opracowania 1986 Nawet w ośrodkach z dużym doświadczeniem nie więcej niż 10% głównie z konieczności

14 Campbell 9 edycja (2007)

15 Ureterorenoskopowe leczenie UUTT - wnioski często URS jedynie diagnostyczna - zabieg kończy się nefroureterektomią leczenie URS nowotworów miedniczki - rzadko Przy niskich G i T nawroty mogą być ponownie leczone URS

16

17

18

19 Campbell 9 edycja (2007)

20

21 Czy BCG i chemioterapia mogą poszerzyć zakres wskazań do endoskopowego leczenia UUTT Adjuvant topic treatment Instillation therapy

22 głównie BCG i Mitomycyna C Małe retospektywne serie bez grupy kontrolnej Thiothepa: Elliot 96, Patel 96 Mitomycyna: Eastham 93, Weston 93, Martinez-Pineiro 96, Kelly 97 BCG: Smith 87, Studer 89, Easthman 93, Sharpe 93, Hayashida 94, Jarret 95, Planke 95, Patel 96, Palou 2004, Rastinehad 2009 Różne drogi podawania: przez nefrostomię, cewnik moczowodowy, przez cewnik pęcherzowy przy obecności cewnika podwójne J, do pętli Brickera etc.

23 BCG terapia i chemioterapia - mogą być bezpiecznie stosowane w UUTT Warunki: leczenia nie wolno zaczynać przed ustąpieniem krwiomoczu swobodny odpływ moczu z nerki musi być potwierdzony pielografią niskie ciśnienie w czasie infuzji - dla uniknięcia odpływu miedniczkowo-żylnego i miedniczkowo-limfatycznego

24 BCG i chemioterapia - zastrzeżenia Nie ustalono optymalnego leku, dawki, schematu leczenia ani sposobu podawania Dawki arbitralnie przeniesione ze schematów leczenia guzów pęcherza Czas trwania odpowiedzi nieznany - krótkie czasy obserwacji Konieczność prospektywnych randomizowanych doświadczeń klinicznych

25 BCG i chemioterapia - wyniki Martinez- Pineiro nawroty u 20% chorych po BCG i Mitomycynie C u 40% po samym zabiegu Sharpe /11 chorych z podejrzeniem Ca in situ górnych dróg moczowych - normalizacja cytologii podczas 36 miesięcy obserwacji Studer Leczenie skuteczne u 6 / 8 chorych Ca in situ ( conajmniej 12 mies) Orihuela Wznowy u 16.6% chorych po BCG u 86% po samym zabiegu Zeren (grupa Smitha) BCG terapia bez wpływu na przeżycie

26 Yasushi H ett al. Urology 2004; 63: BCG terapia w CIS górnych dróg moczowych jest bezpieczna - Wyniki wczesne doskonałe, odległe niezadowalające - Opóźnia progresje i może zapewnić kontrolę miejscową - Musi być traktowana jako leczenie eksperymentalne

27 Remzi M. EUT Congress News 21.March 2011

28 Instillation therapy Chociaż doświadczenie pojedynczych autorów wydają się zachęcające, żadne z badań nie udowodniło statystycznie poprawy w zakresie DSS czy reccurence rate Nie jest to ciągle leczenie rutynowe

29 Przyczyny Mała liczba chorych aby wykazać statystyczną znamienność biologia guzów UUT, być może odmienna od guzów pęcherza Odmiennie niż w pęcherzu nieskuteczne sposoby instilacji: za krótki czas? niewystarczające stężenie leku?

30 Po leczeniu zachowawczym częste wznowy (kwestia czasu) = Leczenie miejscowe być może opóźnia wczesne nawroty, ale nie rozwiązuje problemu

31 Głównym problemem leczenia endoskopowego UUTT jest odpowiednio wczesne rozpoznanie wznowy lub/i progresji jak dotychczas konieczność długotrwałych inwazyjnych badań kontrolnych (URS) uciążliwe dla chorego i lekarza

32 Czy w roku 2011 możemy bezpiecznie prowadzić obserwacje chorych po zabiegu (follow-up) w oparciu o badania nieinwazyjne?

33 Markery molekularne Microsatellite instabilities (MSIs) Hypoxia-inducible factor (HIF)-1 α E cadherin Aktywność telomerazy Ploidia Testy BTA, NMP22 EUA Guidelines 2011 Eur.Uurol 2011; 59: Żaden nie spełnia statystycznych i klinicznych kryteriów które by uzasadniały ich wprowadzenie do codziennej praktyki

34 Diagnostyka obrazowa UUTT Konwencjonalna CT nieskuteczna MDCTU (MultiDetector Computed Tomographic Urography) rosnąca rola MDCTU gold standard - zastąpiła UIV w diagnostyce UUTT EAU guidelines 2011

35 Tomografia wielorzędowa Promienie X padają jednocześnie na kilka rzędów detektorów (co najmniej cztery) Zalety: Bardzo krótki czas badania Możliwość badania dużych objętości przy użyciu bardzo cienkich warstw (0,25 1,25 mm) Wysokiej jakości rekonstrukcje wtórne Optymalne wykorzystanie środka cieniującego

36 Spiralna tomografia komputerowa

37 Gantry (okole) Lampa rentgenowska Kolimator Generator wysokiego napięcia Układ detektorów Komputer Stół Konsola Urządzenia dodatkowe Budowa tomografu

38 Multidetector Computed Tomographic Urography MDCTU technika w UUTT 4, 16,32,64 rzędowa spiralna CT 4-fazy badania: 1.bez kontrastu (unenhanced), 2.tętnicza (arterial), 3.miąższowa (nephrographic) i 4.wydzielnicza (excretory) Automatyczny system kontroli ekspozycji dla ograniczenia dawki promieniowania (nawet 75%) Obejmuje dla dla każdej fazy obszar zawarty między górnym biegunem nerki a spojeniem 120 ml środka cieniującego (3 ml na sek) Scany przed, 25, 100 sek i 7 8 minut po podaniu środka cieniującego

39 Multidetector Computed Tomographic Urography MDCTU Obrót przez 0.5 sekundy, przekroje co 5 mm 3 dodatkowe zestawy scanów: co 1 mm dla fazy miąższowej i tętniczej i co 2 mm dla fazy wydalniczej Scany nakładające się w 50% (overlaping) Workstation do uzyskania obrazów 3D Dodatkowe przekroje, skośne podłużne (coronal, bilateral coronal oblique obrazy największego wysycenia: maximal intensity projection versus average intensity projections Standard soft tissue windowing wide window setting Wang L-J et al. J.Urol 2010; 183: Caoili EM et al. AJR 2005; 184:

40

41 Urothelial carcinoma of the upper tract in a 65-year-old woman. Silverman S G et al. Radiology 2009;250: by Radiological Society of North America

42 Fig year-old man with unstaged papillary transitional cell carcinoma of right collecting system. A, Contrast-enhanced axial MDCT scan shows upper pole infundibular urothelial wall thickening (arrows) that represents cancer. B, Lesion (arrow) is less well depicted on average-intensity-projection image.

43 Fig year-old man after right nephrectomy for transitional cell carcinoma with unstaged papillary carcinoma of left collecting system. A, Excretory phase axial MDCT scan viewed with wide window setting shows two small ( 5 mm) masses in left intrarenal collecting system (arrows). Lesions were not seen when standard soft-tissue window setting was used. B, Volume-rendered image is unremarkable and also does not show tumor.

44

45

46 Porównanie urografii z MDCTU Caoili EM et al. AJR 2005; 184: chorych - 27 guzów MDCTU : 18 guzów wykrytych prospektywnie, 24 retrospektywnie (89%) - w tym 14 jako okrężne pogrubienie ściany Guzy wykryte retrospektywnie dopiero po użyciu axial images and wide window technique 5 chorych (6 guzów)miało MDCTU i UIV: MDCTU wykryto wszystkie guzy UIV tylko 3 - nie wykryto guzów prezentujących się jako pogrubienie ściany

47 Porównanie urografii z MDCTU Wang L-J et al. J.Urol 2010; 183: Analiza retrospektywna 2 niezależnych radiologów nie znających wyników innych badań obrazowych ani danych klinicznych 60 chorych z krwiomoczem 24 guzy UUTT U każdego chorego wykonywano urografię klasyczną (U.I.V.) i urografię CT ( MDCTU ) Czułość, swoistość i dokładność U.I.V: 0.750, 0.860, MDCTU: 0.958, 1.000, 0.966

48 Cytologia w UUTT Ważne ustalenie miejsca dodatniej cytologii. Wykluczyć pęcherz, rola cewnikowania moczowodów. Czułość : 20%, 45%, 75% odpowiednio dla G1, G2, G3 Czułość : próbka moczu (voiding urine) < płukanie (washing) < szczoteczka (brushing) Szczoteczka możliwość powikłań : krwawienie, perforacje! Środki cieniujące do pielografii mają wpływ na cytologię (may worsen cytologic abnormalities) badania cytologiczne przed radiologicznymi!

49 FISH Fluorescence In Situ Hybridisation

50 UroYysion test wykrywający zmiany chromosomalne: loss of p16, aneuploidię 3, aberacje 7 i 17 2 grupy: - Low risk tumors: loss p16 i/lub aneuploidia 3 - High risk tumors: aberracje 7 i 17

51 Voided Urine FISH Johannes JR et al. JUrol 2010; 184:

52 Voided Urine FISH Johannes JR et al. JUrol 2010; 184: W serii Akkada, Marin-Aguilery i Lodde a ponad 75 % chorych miało nefroureterektomię Cytologia i FISH różne dla guzów o dużej masie i wysokim stopniu zróżnicowania (kwalifikowanych do nefroureterektomii) i niedużych guzów o niskim stopniu zróznicowania kwalifikowanych do leczenia endoskopowego

53 Voided Urine FISH Johannes JR et al. JUrol 2010; 184: % czułość voided urine wzrastała do 65% dla popłuczyn. Nieinawzyjny test w badaniach kontrolnych jest potrzebny zarówno lekarzowi jak i choremu FISH z voided urine zwłaszcza w przypadku małych guzów leczonych endoskopowo nie ma odpowiedniej czułości jest więc niewiarygodny

54 FISH największe doświadczenie Washing urine Mian CH et al. Eur Urol 2010; 58:

55 FISH największe doświadczenie Washing urine Mian CH et al. Eur Urol 2010; 58: % negatywna wartość przepowiadająca znaczyła, że jeżeli test FISH był ujemny i wszystkie inne badania były ujemne można było wykluczyć UUTT U 30% chorych używając testu FISH udało się ostatecznie ustalić rozpoznanie ciągle niepewne przy użyciu innych metod diagnostycznych

56 FISH największe doświadczenie Washing urine Mian CH et al. Eur Urol 2010; 58: chorych z podejrzeniem UUTT, 21 potwierdzonych guzów Przygotowanie (pretreatment) roztwór zawierający metanol i pepsynę (ich zdaniem lepszy od Carbovax i Carnoy s solution), a następnie hybrydyzacja kilkunastogodzinna z UroYsion test UroVysion FISH test (Abbott Molecular ) wykazano jego wysoką czułość i swoistość w próbkach moczu które były ujemne lub nierozstrzygające w badaniu cytologicznym. ImmunoCyt/uCyt test (Scimedex Corp) stworzony dla użycia w próbkach moczu (voided urine) nie w popłuczynach lub komórkach po użyciu szczoteczki (brushing or washing)

57 Fluorescence In Situ Hybridisation FISH EUA Guidelines 2011 (Eur.Urol. 2011; 59: ) FISH zyskuje popularność, ale wyniki są ciągle niedojrzałe (preliminary) Czułość FISH w rozpoznawaniu UUTT równa czułości rozpoznawania guzów pęcherza Ograniczenia: duży odsetek nawrotowych guzów niskiego stopnia (low grade) wśród chorych leczonych zachowawczo i metodami minimalnie inwazyjnymi zmniejsza wartość FISH w badaniach kontrolnych (surveillance)

58 Gdzie jesteśmy w 2011 Olbrzymi postęp w nieinwazyjnych badaniach, głównie MDCTU i FISH U większości chorych badania inwazyjne: URS, lub inwazyjna FISH (washing brushing) jeszcze nie do zastąpienia

59