2 Uliniowienie wielu sekwencji Miara typu suma par (SP) Uliniowienie gwiazdowe dla SP... 24

Transkrypt

1 Spis treści 1 Podobieństwo dwóch sekwencji 1 11 Globalne uliniowienie 111 Metoda dynamicznego programowania 4 11 Odtwarzanie optymalnych uliniowań Odległość edycyjna 8 1 Lokalne uliniowienie Przerwy w uliniowieniach Dowolna wartość kary za przerwe Afiniczna funkcja kary za przerwe Porównywanie podobnych sekwencji 17 Uliniowienie wielu sekwencji 19 1 Miara typu suma par SP) 0 Uliniowienie gwiazdowe dla SP 4 1 Podobieństwo dwóch sekwencji Motywacje Odkrywanie podobieństw pomiedzy dwoma sekwencjami ma fundamentalne znaczenie w biologii molekularnej Jest to zwi azane z obserwacj a że wiele podobnych sekwencji ma podobne cechy funkcjonalne lub strukturalne odwrotna implikacja nie jest prawdziwa istniej a białka maj ace podobne cechy funkcjonalne i strukturalne, ktorych sekwencje aminokwasów s a zupełnie niepodobne) Na przykład, znane s a geney wystepuj ace u różnych gatunków np muszka owocowa i człowiek) maj ace zadziwiaj ace podobieństwo Białka kodowane przez te geny pełni a podobne funkcje i maj a podobny kształt 3D Geny u różnych gatunków mog a być podobne jeśli obydwa gatunki wywodz a sie ze wspólnego korzenia Wówczas geny praprzodka, w procesie ewolucji, mogły sie przekształcić w podobne, ale nie identyczne, geny osobników różnych odgałezień Przyjmuje sie, że wieksze podobieństwo pomiedzy genami genomami) różnych gatunków jest wskazówk a na to, że te gatunki znajduj a sie bliżej w drzewie ewolucji Ponieważ genomowy DNA danego gatunku jest cał a informacj a genetyczn a) o tym gatunku, zatem ewolucja jest zwi azana ze zmianami DNA Procesy zwi azane z tymi zmianami s a przedmiotem badań nowej dziedziny zwanej ewolucj a molekularn a Najprostsze zjawiska prowadz ace do zmian DNA to mutacje punktowe polegaj ace na zamianie jednego nukleotydu na inny, wypadnieciu b adź wstawieniu nowego nukleotydu Podobne zjawiska zachodz a na poziomie RNA 1

2 Zjawiska te s a wywołane błedami w kopiowaniu b adź zewnetrznymi warunkami np promieniowanie radioaktywne) W tej cześci wykładu bedziemy sie zajmować dwoma typami problemów Dane mamy dwa ci agi i, globalne uliniowienie porównujemy ze sob a i możemy wstawiać spacje do obydwu ci agów) tak, aby zmaksymalizować ich podobieństwo lokalne uliniowienie poszukujemy fragmentów ci agów i o maksymalnym podobieństwie do badanych fragmentów możemy wstawiać spacje) Troche notacji dotycz acej słów Niech oznacza skończony zbiór Przez bedziemy oznaczać zbiór wszystkich skończonych ci agów czyli słów) o elementach z Zbiór bedzie nazywany alfabetem a jego elementy literami Szczególnym słowem jest puste słowo, oznaczane Dla dowolnego słowa, przez bedziemy oznaczać długość tego słowa, czyli liczbe liter w nim wystepuj Dla słów, przez bedziemy oznaczać wynik dopisania z prawej strony do Dla, przez bedziemy oznaczać -t a litere słowa 11 Globalne uliniowienie Pojecie globalnego uliniowienia zostało wprowadzone w 1970 przez Needleman a i Wunsch a Opiera sie ono na pojeciu uliniowienia oraz funkcji podobieństwa Dane dwa słowa Bedziemy zakładać, że #$ jest specjalnym symbolem spacja) nie należ acym do 1 Globalne uliniowienie dla pary słów %& to każda taka para słów % & *)*+,-/ 10 *)*+,-/, która spełnia nastepuj ace trzy warunki: acych otrzymuje sie z przez usuniecie wszystkich symboli Podobnie otrzymuje sie z /3 Dla każdego nie s a jednocześnie równe, symbole 8 oraz Liczba możliwych uliniowań dla danych słów rośnie wykładniczo wraz z ich rozmiarem 1 Nazwy spacja b9edziemy używać dla zaznaczenia, że chodzi o miejsce po wypadni9etym nukleotydzie lub aminokwasie)

3 & Alfabety wystepuj ace w zastosowaniach w biologii to: + - dla porównywania sekwencji DNA); + - dla porównywania sekwencji RNA) oraz aminokwasy dla porównywania białek) Funkcja podobieństwa to pewna funkcja ) +,-/ 0 maj aca charakter kary/nagrody za odpowiadaj 4 ace sobie symbole W zastosowaniach zwykle przyjmuje sie, że dla o ile o ile 1 5 ) +,-, oraz )*+,-/ Nie istnieje jedna funkcja podobieństwa dobra dla wszystkich zastosowań W literaturze jest dużo prac na temat jak dobierać dla porównywania białek lub DNA, dla różnych zastosowań #, dla Przykład 111 Prostym przykładem funkcji podobieństwa jest zdefiniowane nastepuj aco: 1 oraz dla, $ gdy gdy Bedziemy tej funkcji używać w przykładach % definiu- Maj ac dan jemy podobieństwo tego uliniowienia jako a funkcje podobieństwa oraz uliniowienie *) 8 gdzie+ Uwaga: gdy+, to powyższa suma przyjmuje wartość 0,- Przykład 11 Weźmy, na przykład słowa,#, oraz Jedno możliwe uliniowienie to oraz Podobieństwo tego uliniowienia wynosi - - Natomiast dla uliniowienia / - oraz dostajemy podobieństwo -1 % 3

4 & ) ) & 6 Globalne podobieństwo dwóch ci agów to maksymalne podobieństwo uliniowienia, brane po wszystkich uliniowieniach: % ) % & + jest 8 uliniowieniem dla oraz+ / Globalne podobieństwo dwóch ci agów nazywa sie też wartości a optymalnego uliniowienia, a każde uliniowienie realizuj ace te wartość nazywa sie optymalnym uliniowieniem W ogólności dana para słow może mieć wiecej niż jedno optymalne uliniowienie 111 Metoda dynamicznego programowania Metoda ta posłuży nam do znalezienia szybkiego algorytmu obliczajecego wartość globalnego podobieństwa dla dowolnych dwóch słów Zadanie to bedziemy rozwi azywać dla dowolnej funkcji podobieństwa Główna idea tej metody polega na sukcesywnym obliczaniu poszukiwanej wartości, opieraj ac sie na wartościach obliczonych dla pewnych mniejszych podzadań Te pośrednie wartości s a przechowywane w tablicy Dla, niech oznacza podsłowo słowa składaj ace sie z pierwszych liter, czyli Podobnie dla Niech bedzie globalnym podobieństwem dla słów oraz Niech 3,+ 3 Jak obliczyć? Oczywiście mamy oraz Kluczowa obserwacja polega na zauważeniu, że aby policzyć oraz, wystarczy znać wartości, Twierdzenie 111 Dla oraz +, mamy: dla oraz 4

5 Dowód: Niech oznacza liczbe po prawej stronie równości w tezie& twier- a z, to podobieństwo tego uli- Jeśli, dzenia Niech & bedzie dowolnym uliniowieniem dla % Jeśli ostatni symbol w i w jest liter niowienia jest nie wieksze od 8 na przykład, ostatnim symbolem w jest, to ostatnim symbolem w musi być Zatem podobieństwo tego uliniowienia jest nie wieksze od 1 Podobnie postepujemy w przypadku, gdy ostatnim symbolem w jest Tak wiec udowodniliśmy, że Na odwrót, jeśli weźmiemy optymalne uliniowienie dla par kolejnych słów, ;, ;,, to dopisuj ac z prawej strony: w pierszym przypadku: 8 do oraz do ; w drugim przypadku: do oraz do ; w trzecim przypadku: do oraz do, otrzymamy w każdym przypadku uliniowanie dla słów % a zatem wartość podobieństwa tego uliniowania jest nie wieksz a od Zatem, bed ace maksimum z tych wartości, jest nie wieksze od, Poprawność poniższego algorytmu jest oparta na Twierdzeniu 111 Algorytm 111 Wejście: $, Wynik: 8 6 & % % & 5

6 Obliczmy czas działania Algorytmu 111 Pierwsza petla for wykonywuje kroków Druga petla wykanuje +6 kroków Natomiast trzecia petla ze wzgledu na zagnieżdżenie petli) wykonuje + kroków Zatem ł acznie program wykona + kroków Pamieć użyta przez ten program jest +, bo tyle miejsca zajmuje tablica Można łatwo poprawić użycie pamieci do + +, zapamietuj ac tylko cały porzedni wiersz b adź kolumne) w celu obliczenia nastepnego nowego wiersza kolumny) 11 Odtwarzanie optymalnych uliniowań Aby odtworzyć optymalne rozwi azanie, w miejscu w tablicy wystarczy umieścić informacje o miejscach, z których pochodzi obliczane maksimum Z Twierdzenia 111 wynika, że jest równe maksimum z nastepuj acych trzech wartości: 8, 8 6, jest równe Jeśli pierwszej z powyższych trzech wartości, to wpisujemy w miejscu symbol, drugiej z powyższych trzech wartości, to wpisujemy w miejscu symbol, trzeciej z powyższych trzech wartości, to wpisujemy w miejscu symbol Oczywiście może sie tak zdażyć, że w tablicy w jednym miejscu znajd a sie dwa a nawet trzy) symbole Dodatkowo w pozycjach wpisujemy symbol Natomiast w pozycjach, dla, dla,, wpisujemy Po wpisaniu strzałek we wszystkie miejsca tablicy optymalne uliniowienie otrzymuje sie przez wybranie dowolnej drogi z miejsca + do miejsca Przy czym przejście z miejsca do jest możliwe tylko wtedy, gdy w miejscu znajduje sie strzałka pokazuj aca na miejsce Na przykład, gdy pozycja zawiera strzałki oraz, to możemy przejść z tylko do lub do Na razie załóżmy, że taka droga istnieje 6

7 Maj ac wybran a tak a droge, uliniowienie odpowiadaj ace konstruujemy od prawej do lewej w nastepuj acy sposób Na pocz atku mamy dwa puste ci agi tworz ace sufiksy konstruowanego uliniowienia) oraz aktualn a pozycj a najbardziej praw a pozycj a jeszcze nie rozpatrywan a) w jest + W ogólności załóżmy, że s a już skonstruowanymi sufiksami uliniowienia oraz jest najbardziej praw a pozycj a w dot ad nie rozpatrywan a Jeśli *, to jest poszukiwanym uliniowieniem W przeciwnym przypadku, jeśli nastepn a pozycj a w jest to mamy nastepuj ace możliwości: oraz Wówczas do dopisujemy z lewej strony, a do dopisujemy z lewej strony 7 oraz Wówczas do dopisujemy z lewej strony, a do dopisujemy z lewej strony oraz Wówczas do dopisujemy z lewej strony, a do dopisujemy z lewej strony Otrzymujemy w ten sposób now a pare słów, a nastepn a pozycj a, któr a bedziemy rozważać w nastepnym kroku jest Twierdzenie 11 Jeśli jest drog a od użyciu strzałek, to uliniowienie wyznaczone przez te droge jest optymalne + do zbudowan a przy Dowód: Niech bedzie uliniowieniem wyznaczonym przez Dowodzimy nastepuj ac a, nieco ogólniejsz a własność Dla każdego, jeśli para stoi na -tym miejscu w, to wartość podobieństwa dla uliniowienia jest równa Oczywist a indukcje ze wzgledu na pozostawiamy czytelnikowi Zatem wartość podobieństwa dla wynosi +, czyli uliniowienie to jest optymalne Zauważmy, że z powyższego twierdzenia nie wynika czy taka droga od + do musi istnieć Również nie jest oczywiste czy każde optymalne uliniowienie dla możemy otrzymać t a metod a Twierdzenie 113 Dla każdego optymalnego uliniowienia dla słów & istnieje droga od + do, wyznaczona przy pomocy w/w reguł i taka, że % jest wyznaczone przez Przykład Znajdziemy - wszystkie optymalne uliniowienia dla słów oraz Używamy funkcji podobieństwa z Przykladu 111 Czyli taki ciag 9 par od do, że jeśli stoi bezpośrednio za to pozycja w tablicy musi zawierać strzałk 9e skierowana9 w stron9e 7

8 A T G C A T T G C Mamy wiec dwa optymalne uliniowienia o wartości : - # /, oraz - / % Zadanie 111 Wyznaczyć wszystkie optymalne uliniowienia dla słów z Przykładu 11 -/ Zadanie - 11, Obliczyć globalne podobieństwo słów, dla funkcji podobieństwa 5, gdy gdy Zadanie 113 Udowodnić Twierdzenie 113 Zadanie 114 Hirschberg) Algorytm znajduj acy optymalne uliniowienie, opisany w notatkach używa pamieci + Znaleźć algorytm znajduj acy optymalne uliniowienie, działaj acy w czasie + i w pamieci liniowej od rozmiaru słów 113 Odległość edycyjna Pojecie odległości edycyjnej pomiedzy słowami zostało zaproponowane przez Levensteina w 1966r Pojecie to jest oparte na minimalnej liczbie mutacji, które przeprowadzaj a jedno słowo w drugie Rozważamy cztery typy operacji na słowach: Wstawienie litery ; 8

9 + - Usuniecie litery ; Zamiana liter ; Pozostawienie litery nie zmienionej Niech - bedzie danym ci niech bed a dowolnymi słowami Zdefiniujemy relacje czytamy: przekształca na oraz oraz ; ; ; istniej istniej istniej oraz a a a 4 a ; agiem operacji na słowach oraz w ) przez indukcje ze wzgledu oraz oraz oraz oraz takie, że takie, że takie, że takie, że istniej oraz Niech oznacza liczbe wyst apień symboli w nie liczymy wyst apiń litery ) Odległość edycyjn a pomiedzy dwoma słowami aco: definiuje sie nastepuj ++ Twierdzenie 114 Dla dowolnych $ zachodzi, i), oraz & ii) % & % iii) % % Każda funkcja 0 aca warunki i)-iii) Twierdzenia 114 nazywa sie odległości a spełniaj Zadanie 115 Znaleźć algorytm, który oblicza, dla dowolnych słów w czasie # Zadanie 116 Określić funkcje podobieństwa / ) +,-/ 0 )*+,-/, tak aby dla dowolnych & $ zachodziło % % 9

10 Zadanie 117 Uogólnić definicje odległości edycyjnej, tak aby miała nastepuj ac a własność Dla dowolnej funkcji podobieństwa / *)*+,-/ 0 istnieje odległość edycyjna taka, że dla dowolnych, % & )*+,-/ Uwaga: uogólnienie powinno polegać na tym, że cena operacji oraz jest taka sama, ale może zależeć od litery wstawianej/usuwanej Natomiast cena może zależeć od liter zamienianych) Zadanie 118 Niech bedzie funkcj a podobieństwa z Przykładu 111 & bedzie dowoln a liczb a naturaln a i niech oznacza zbiór Niech + wszystkich słów długości + Definiujemy funkcje & & 0 nastepuj acym wzorem Czy jest odległości a? 1 Lokalne uliniowienie % % & W wielu zastosowaniach w biologii mamy do czynienia z sytuacj a, gdy sekwencje i nie s a podobne ale interesuje nas znalezienie par fragmentów po jenym z i ) wykazuj acych duże podobieństwo Chcemy znaleźć fragmenty sekwencji i tak, aby podobieństwo pomiedzy nimi było maksymalne, spośród wszystkich innych par fragmentów Problem poszukiwania takich fragmentów nazywa sie problemem lokalnego uliniowienia Typowe zastosowanie globalnego uliniowienia to porównywanie białek jako ci agów aminokwasów) z tej samej rodziny białek np globiny), chociaż niekoniecznie pochodz acych z organizmów tego samego gatunku Lokalne uliniowienie jest bardziej znacz ace dla porównywania białek z różnych rodzin, lub porównywania dużych fragmentów DNA pochodz acych z różnych organizmów Lokalne uliniowienia, w przypadku białek, pozwala odkryć powtarzaj ace sie ważne fragmenty motywy, domeny) maj ace istotny wpływ na funkcjonalność białka 3 Biolodzy uważaj a, że badanie lokalnego uliniowienia czesto daje biologicznie bardziej znacz ace wyniki niż badanie globalnego uliniowienia Załóżmy, że mamy pewn a ustalon a funkcje podobieństwa ) +,-/ 0 *)*+,-/ & $ Niech Lokalne uliniowienie dla jest to każde globalne uliniowienia dla pewnych podsłów słów & 3 Fragmenty te sa9 cz 9esto poprzedzielane długimi obszarami nie wykazujacymi 9 żadnego podobieństwa, których rola biologiczna nie jest tak istotna, np fragmenty zwane p9etlami, łacz 9 ace 9 ze soba9 domeny 10

11 Pod- Przykład 11 Niech oraz kreślone fragmenty oznaczaj jest lokalnym uliniowieniem dla a wybrane podsłowa wówczas % &, to taka para podsłów: Optymalne lokalne uliniowienie dla słów w oraz w, że jest wartości a maksymaln a spośród wszystkich wartości, gdzie przebiega wszystkie podsłowa słowa, przebiega wszystkie podsłowa słowa Bedziemy sie zajmować problemem znajdowania optymalnego lokalnego uliniowienia oraz wyznaczania jego wartości) Zauważmy, że dla każdego słowa, liczba podsłów w jest Zatem liczba możliwych par podsłów dla i jest Zatem, na pierwszy rzut oka może sie wydawać, że problem lokalnego uliniowienia jest algorytmicznie trudniejszy od problemu globalnego uliniowienia Zauważmy też, że ponieważ zawsze możemy wzi ać, to wartść optymalnego uliniowienia jest liczb a nieujemn a Po trzecie zauważmy, że o ile optymalne globalne uliniowienia można wyrazić używaj ac pojecia odległości edycyjnej zamiast podobieństwa), to dla optymalnego lokalnego uliniowienia trudniej jst podać tak a definicje, opieraj ac sie na pojeciu odległości bo zawsze wybieraj ac równe podsłowa, np, otrzymujemy odległość 0) Zastosujemy metode dynamicznego programowania, która pozwoli szybko obliczać i konstruować) optymalne lokalne uliniowienia Oczywiście potrzebne s a modyfikacje metody dla globalnego uliniowienia Niech, $ + Dla oraz +, niech bedzie wartości a maksymalnego globalnego uliniowienia pomiedzy pewnym sufiksem słowa oraz pewnym sufiksem słowa Oczywiście mamy, dla, + bo spacje wnosz a wartości ujemne) Twierdzenie 11 Wartość optymalnego lokalnego uliniowienia dla jest równa + +- gdzie jest zdefiniownane wyżej Dowód: Niech bedzie wartości a optymalnego lokalnego uliniowienia dla Oczywiście zachodzi dla wszystkich bo sufiksy w i w wyznaczaj a podsłowa w i ) Z drugiej strony, jeśli weźmiemy optymalne lokalne uliniowienie & dla słów i, to 11 i

12 można przedstawić jako sufiks dla pewnego ) oraz podobnie dla To dowodzi równości + +- Poniższe twierdzenie daje sposób szybkiego liczenia oraz + mamy % Twierdzenie 1 Dla % Dowód: Jest podobny do dowodu Twierdzenia 111 Twierdzenie 13 Metoda dynamicznego programowania oparta na Twierdzeniach 11 oraz 1 wyznacza wartość optymalnego lokalnego uliniowienia dla słów w czasie oraz w pamieci Dowód: Wynika natychmiast z Twierdzeń 11 oraz 1 Zadanie 11 Dopracować szczegóły pozwalaj ace odtworzyć optymalne lokalne uliniowienie dla dowolnej pary słów Zadanie 1 Czy lokalne uliniowienie z Przykładu 11 jest optymalne dla funkcji z Przykladu 111? Zadanie 13 Znaleźć optymalne lokalne uliniowienie dla słów oraz, przy funkcji podobieństwa z Przykładu Przerwy w uliniowieniach )*+,-/ nazwiemy każde niepuste podsłowo Przerw a w słowie +,- słowa, o maksymalnej długości Pojecie przerwy w sekwencji zostało wprowadzone jako wynik istnienia pewnych procesów biologicznych prowadz acych do wstawień/usunieć dłuższych fragmentów DNA): Zwykłe mutacje czesto maj a efekt wstawienia b adź usuniecia dłuższego fragmentu 1

13 & ) Translokacje DNA pomiedzy chromosomami Poślizg DNA DNA slippage) w trakcie replikacji pewne fragmenty s a powtarzane w kopii, gdy mechanizm replikacyjny zgubi aktualn a pozycje replikacji na matrycy) Tzw skacz ace geny powoduj a wstawienia DNA Wstawienia DNA mog a być też wynikiem działania retrowirusów Tak wiec, zaistnienie przerwy lub wstawienia dłuższego fragmentu) w wyniku jednostkowego procesu powinno być inaczej mierzone dla obliczania podobieństwa niż zwykłe dodawanie kar za każd a spacje z osobna Pojecie przerwy znajduje też oczywiste zastosowania gdy chcemy porównać genomowe DNA z komplementarnym DNA powstałym z genomowego DNA przez usuniecie intronów) W takiej sytuacji chcemy mieć małe kary za przerwy, dość duże kary za niedopasowane symbole i dodatnie wartości za pasuj ace symbole Ogólne sformułowanie zadania wygl ada nastepuj aco Niech bedzie funkcj a kary za przerwy, 4 tzn jest kar a za przerwe długości Niech *)*+,-/ 0 ) +,-/ bedzie funkcj a podobieństwa Ponieważ spacje teraz stanowi a cześć przerw, to oczywiście przyjmujemy, że 6 Niech & Uliniowienie % % dla definiujemy tak samo jak w Sekcji 11 Inaczej natomiast liczymy wartość podobieństwa dla takiego uliniowienia Jest to liczba gdzie + 6 przerwa ma długość *) %, jest liczb a przerw w i w oraz -ta Przykład 131 Przyjmijmy oraz dla, Natomiast funkcja kary za przerwy jest stała i przyjmuje wartość 5, dla Wówczas uliniowienie ma wartość podobieństwa bo mamy cztery przerwy w powyższym uliniowieniu) % 4 Przez oznaczamy zbiór liczb naturalnych dodatnich 13

14 131 Dowolna wartość kary za przerwe Najpierw zajmiemy sie algorytmem wyznaczania optymalnego globalnego uliniowienia, gdy nie mamy żadnych dodatkowych założeń o funkcji Zauważmy, że w ogólności, przy założeniu, że co najmniej jedno ze słów jest niepuste, mamy trzy rodzaje uliniowień : 1 3 kończy sie przerw a kończy sie przerw a i kończ a sie liter a Uliniowienie z Przykładu 131 jest rodzaju Niech oraz + Niech, Wprowadzimy nastepuj ace oznaczenia: oznacza maksymaln a wartości a uliniowienia rodzaju 1 dla oraz, wówczas musi być oznacza maksymaln a wartości oraz, wówczas musi być oznacza maksymaln a wartości a uliniowienia rodzaju 3 dla oraz, wówczas musi być oraz oznacza wartość optymalnego globalnego uliniowienia dla oraz Przyjmujemy nastepuj ace wartości pocz atkowe dla Ponadto, dla ułtwienia rachunków przyjmujemy, że dla + a uliniowienia rodzaju dla ):, 5 należy traktować jako bardzo mał a liczbe rzeczywist a, tzn + gdzie Rekurencyjne zależności pomiedzy powyższymi wartościami opisuje nastepuj ace twierdzenie Twierdzenie 131 Niech oraz + Wówczas 14 -

15 & ) 4 ; 4 ; 4 ; % Dowód: Powód, dla którego w drugim równaniu stoi zamiast jest taki, że rozważamy maksymalne globalne uliniowienia pomiedzy oraz nie bed ace rodzaju 1 aby nie dzielić przerwy na dwie cześci) Zadanie 131 Czy Twierdzenie 131 pozostanie prawdziwe gdy przyjmiemy nastepuj ace równania rekurencyjne? 4 ; ; ; % Twierdzenie 13 Jeśli oraz uliniowienia dla & z dowoln a funkcj w czasie + + +, to wartość optymalnego a kary za przerwy) można obliczyć Dowód: Aby wyznaczyć cał *) a -t a kolumne w musimy odwiedzić pozycji w oraz Zatem do wyznaczenia całej tablicy potrzebujemy + kroków Podobnie, aby wyznaczyć cały -ty wiersz w musimy odwiedzić + pozycji w oraz Zatem do wyznaczenia całej tablicy potrzebujemy + kroków Ł acznie, dostajemy wynik w czasie Afiniczna funkcja kary za przerwe Funkcja kary jest afiniczna, 5 gdy istniej $ a takie stałe, że, dla Oczywiście jeśli każd a spacje karzemy tak 5 Jest to nazwa zwyczajowo przyj9eta w obliczeniowej biologii 15

16 samo, to odpowiada to funkcji kary Inny szczególny i ważny przypadek afinicznej funkcji to tzw stała kara:, dla Pokażemy, że uogólnienie funkcji kary za przerwy co miało miejsce w Sekcji 1) na ogólny przypadek nie prowadzi do zwiekszenia złożoności czasowej Zauważmy, że przyjecie afinicznej funkcji kary oznacza, że pierwsza spacja w przerwie tzw otwarcie przerwy) kosztuje, a każda nastepna spacja kosztuje Obserwacja ta bedzie pomocna przy wyznaczaniu postaci równań pozwalaj acych wyznaczać wartość optymalnego uliniowienia Poniżej używamy oznaczeń z Sekcji 131 Twierdzenie 133 Niech oraz Wówczas 4 ; 4 ; % ; Dowód: Równanie opisuj ace przedstawia dwie możliwości: kiedy ostatnia spacja w uliniowieniu rodzaju 1) jest kontynuacj a przerwy wówczas ta wartość jest równa kiedy ostatnia spacja w uliniowieniu rozpoczyna przerwe Wówczas mamy dwa przypadki dotycz ace krótszego uliniowienia: jest to uliniowienia rodzaju Wówczas wartość jest jest to uliniowienie rodzaju 3 Wówczas wartość jest 4 Oczywiście wybieramy najwieksz a w w/w wartości Dyskusja pozostałych równań wygl ada podobnie Poniższe twierdzenie mówi, że koszt obliczania uliniowienia z afiniczn a funkcj a kary jest stosunkowo niski Z tego wzgledu takie funkcje kary s a powszechnie stosowane w biologii Twierdzenie 134 Jeśli oraz +, to wartość optymalnego uliniowienia dla, z afiniczn a funkcj a kary za przerwy, można obliczyć w czasie + Dowód: Wynika natychmiast z Twierdzenia

17 14 Porównywanie podobnych sekwencji Teraz zajmiemy sie problemem znalezienia globalnego podobieństwa dwóch słów, maj ac dodatkow a informacje, że słowa te nie różni a sie zbytnio Taki problem może pojawić sie w pewnych zastosowaniach biologicznych: Umiejscowianie genów, których mutacje s a odpowiedzialne za pewne choroby o podłożu genetycznym porównuje sie odpowiadaj ace sobie geny osobników chorych i zdrowych wówczas porównywane sekwencje s a bardzo podobne) W procesie sekwencjonowania dużych genomów zwykle, dla poprawienia pewności prawidłowości odczytanej sekwencji, zleca sie sekwencjonowanie tego samego chromosomu kilku różnym laboratoriom Nastepnie porównuje sie wynikowe sekwencje, które oczywiście s a bardzo podobne Tworzenie nieredundantnych baz danych dla białek pochodz acych od bakterii Redukcja rozmiaru takiej bazy danych ma oczywisty wpływ na poprawe szybkości wyszukiwania, b adź też na lepsze oszacownaie statystycznej istotności znalezionych wyników poszukiwań Usuwanie redundancji polega na znajdowaniu bardzo podobnych sekwecji i ł aczeniu ich w klasy podobieństw, lub nawet usuwaniu z bazy danych Bedziemy sie zajmować globalnym uliniowieniem Przyjmijmy, że słowa maj a te sam a długość + Przyjmijmy, że funkcja podobieństwa ma te ceche, że kara za spacje nie jest dużo wieksza niż kara za niedopasowanie & liter Wówczas jeśli droga wyznaczaj aca optymalne uliniowienie dla leży w pobliżu przek atnej tablicy wyznaczonej przez algorytm optymalnego uliniowienia, to możemy uznać, że i s a podobne Zajmiemy sie nastepuj acym problemem: dane s a słowa o tej samej długości oraz Szukamy optymalnego globalnego uliniowienia oraz wartości ich podobieństwa), przy dodatkowym założeniu, że droga w wyznaczaj aca to uliniowienie nie wykracza poza pas wokół przek atnej tablicy 6 Oczywiście w zadaniu tym chodzi o to by zminimalizować czas Poniższy algorytm rozwi azuje to zadanie w czasie +, co jest dużym zyskiem wobec ogólnej metody działaj acej w czasie + oczywiście, gdy jest dużo mniejsze od+ ) Działanie poniższego algorytmu polega na tym, że wypełnia on, stosuj ac te same reguły co ogólny algorytm programowania dynamicznego, jedynie pas wokół przek atnej Oczywiście nie bierze on pod uwage wartości, które w znajduj a sie poza pasem Jeśli optymalne uliniowienie znajduje sie w tym pasie, to algorytm go znajdzie wystarczy 6 Czyli należy do takiej drogi, gdy 17

18 + - zapamietywać w tablicy strzałki pokazuj ace sk ad wzieła sie wartość w aktualnej pozycji w tablicy Ponieważ rozmiar tego pasa jest +, to taki jest czas działania tego algorytmu Algorytm ten można bez trudu uogólnić dla słów o długościach +, pod warunkiem, że + bo tylko wtedy + należy do pasa ) Zadanie 141 Znaleźć algorytm, który dla danego oraz słów &, takich że #, #, znajduje optymalne uliniowienie a nie tylko wartość jego podobieństwa) dla leż ace w pasie, w czasie +, / Algorytm 141 Wejście: słowa Wynik: wartość najlepszego globalnego uliniowienia dla w pasie wokół głównej przek atnej w + 3 ), należy do pasa % należy do pasa + +, leż acego Zauważmy, że jeśli optymalne globalne uliniowienie dla nie leży w pasie, to Algorytm 141 znajdzie uliniowienie % w w/w pasie), którego wartość podobieństwa jest mniejsza od Jeśli nie znamy wartości, to możemy iterować Algorytm 141, aproksymuj ac wartość optymalnego uliniowienia: zaczynamy dla 5, niech bedzie wartości a zwrócon a przez algorytm Nastepnie podwajamy i ponownie wykonujemy algorytm, itd Niech bedzie wartości a zwracan a przez algorytm dla Oczywiście mamy $ 18

19 % Jeśli dla pewnego mamy, to na pewno nie jest wartości a optymaln a Jeśli jednak *, to nie możemy stwierdzić czy jest wartości a optymaln a, o czym świadczy poniższy przykład 7 Przykład 141 Niech, Jako funkcje podobieństwa weźmiemy, dla ) oraz 1 #, gdzie + &- Wartość uliniowienia bez spacji jest równa -5 jest to sytuacja odpowiadaj aca ) Dla oraz dla, stosuj ac Algorytm 141, dostajemy wartość -5 Natomiast optymalne uliniowienie, mieszcz ace sie w pasie dla, ma wartość - Uliniowienie to podajemy poniżej Zadanie 14 Zbudować tablice dla 5 z Przykładu 141 Nastepuj ace zadanie pokazuje, że odległość edycyjn a możemy obliczać szybciej niż by to wynikało z ogólnego algorytmu opartego na dynamicznym programowaniu por Zadanie 115) Metoda dynamicznego progra- aca działa w czasie + Znaleźć algorytm +, który odpowiada, że albo % Zadanie 143 Niech mowania obliczaj działaj acy w czasie wtedy nie oblicza odległości &, lub oblicza %&, o ile ta odległość jest nie wieksza od Uliniowienie wielu sekwencji Znajdowanie optymalnego uliniowienia dla wielu sekwencji jest bardzo ważne ze wzgledu na liczne zastosowania w biolologii: Znajdowanie i reprezentowanie konserwowanych regionów w DNA i białkach Reprezentowanie rodzin białek Odtwarzanie ewolucyjnej historii 7 Wbrew temu co twierdza9 na str 68 autorzy podr 9ecznika Introduction to Computational Molecular Biology Meidanes, Setubal) i 19

20 1 Miara typu suma par SP) Uliniowienie wielu sekwencji definiuje sie podobnie do przypadku dwóch sekwencji tzn wyrównuje sie długości sekwencji przez wstawienie spacji, przy dodatkowym warunku, że w żadnej kolumnie nie mog a sie znajdować same spacje) Bedziemy sie zajmować wersj a optymalizacji problemu uliniowienia polegaj ac a na minimalizacji wartości uliniowienia, zamiast maksymalizacji, tak jak to było definiowane dla podobieństwa Ustalmy alfabet i niech ) +,- bedzie dowoln a funkcj a podobieństwa Weźmy dowolne słów & i niech bedzie ich uliniowieniem Przypomnijmy,że wartość uliniowienia dwóch słów oraz jest równa ) % gdzie, Zauważmy, że obecnie, dla pewnego, możliwe jest 7 Przyjmijmy, że wartość podobieństwa dla spacji wynosi 0, tzn 6 Miar a podobieństwa jak a sie teraz bedziemy zajmować jest tzw miara sumy par Pojecie to zostało zaproponowane przez Carillo i Lipmana w 1988r Dla danego uliniowienia bierzemy sume wartości podobieństwa po wszystkich różnych parach: % % % Niech oznacza minimum sum, brane po wszystkich uliniowieniach % ci agu słów & Wartość % & bedziemy nazywać SP-wartości a dla ci agu Zauważmy, że naturalnym uogólnieniem funkcji z działu poświeconemu & podobieństwu dwóch sekwencji jest oznaczaj ace maksimum sum %, brane po wszystkich uliniowieniach Mamy prosty zwi azek pomiedzy tymi dwoma funkcjami % gdzie jest określona dla funkcji podobieństwa, a jest określona dla funkcji podobieństwa # tzn wartość z przeciwnym znakiem) Pokażemy, że problem obliczania SP-wartości dla dowolnych ci agów słów jest trudny obliczeniowo Niech 3+ - Na alfabecie określamy funkcje podobieństwa nastepuj ac a tabelk a 0

21 0 1 a b a b Niech SP bedzie nastepuj acym problemem decyzyjnym: dany ci ag słów % oraz liczba Czy zachodzi, gdzie jest określone dla w/w funkcji podobieństwa? Dowód poniższego twierdzenia jest zmieniony w stosunku do wersji oryginalnej, która zawiera bł ad redukcja przedstawiona w dowodzie jest niepoprawna) Twierdzenie 11 Wang, Jiang 1994)) Problem SP jest NP-zupełny ) Dowód: Oczywiście SP należy do klasy NP: wystarczy zgadn ać uliniowienie dla danego ci agu słów & długość każdego słowa w takim uliniowieniu jest nie wieksza od ) Dla dowodu NP-trudności problemu SP pokażemy redukcje problemu najkrótszego wspólnego superci agu NWS) do problemu SP Problem NWS definiuje sie nastepuj aco: dany ci ag słów + - oraz Czy istnieje słowo + - takie, że / oraz każde jest podci agiem słowa, tzn istnieje rosn acy ci ag & gdzie + ) takie, że dla + mamy 1 W tej sytuacji mówimy też, że jest superci agiem Niech + - oraz bed a danymi wejściowymi dla *) problemu NWS Bez zmniejszenia ogólności możemy przyj ać, że,, dla Niech Pokażemy, że & maj a wspólny % superci ag o długości co najwyżej istnieje4 takie, że Zanim przejdziemy do dowodu powyższej równoważności zauważmy, że dla dowolnego uliniowienia pochodz gdzie jest dowolne) mamy oraz % & acego od 1) ) Równość 1) dowodzimy przez rutynow a indukcje ze wzgledu na W dowodzie wykorzystujemy użyteczn a obserwacje: 1

22 dla Równosć ) wynika natychmiast z definicji funkcji Zajmiemy sie teraz dowodem równoważności Najpierw : niech + - bedzie superci agiem dla & takim, że, Możemy przyj ać, że Niech bedzie liczb a zer w Zbudujemy uliniowienie dla ci agu słów Każde słowo uliniowienia bedzie miało długość Niech & bedzie ci agiem indeksów wyznaczaj acych pozycje liter z Wówczas dla, Słowa i jeśli w pozostałych przypadkach definiujemy nastepuj aco jeśli jeśli 5 jeśli jeśli w słowie Zauważmy, że w opisanym uliniowieniu w każdej kolumnie zawieraj acej stoj a tylko spacje lub 0 Podobnie w każdej kolumnie zawieraj acej stoj a tylko spacje lub 1 Zatem każde i każde wnosz a przez porównywanie z wartość Ponadto każda spacja z lub wnosi wartość & bed ac a liczb a symboli z nie liczymy spacji) stoj acych w tej kolumnie Ponieważ i nie stoj a w jednej kolumnie oraz dwie spacje z i nie stoj a w jednej kolumnie, to ł acznie spacje & z i wnosz a do wartości uliniowienia liczbe wszystkich symboli z, czyli Zatem *) 4 Tak wiec, stosuj ac 1) i ), wnioskujemy, że wartość tego uliniowienia wynosi Dla dowodu implikacji weźmy dowolne uliniowienie & pochodz ace od słów dla pewnego ) Załóżmy, że w tym uliniowieniu symbole oraz stoj a w jednej kolumnie Niech bedzie liczb a wyst apień 0 w tej kolumnie Podobnie, niech *) bedzie liczb a wyst apień 1 Wówczas wkład w sume 4 pochodz acy z kolumny, w której znajduje sie wynosi Zmieńmy teraz uliniowienie, zastepuj ac te kolumne dwiema kolumnami: jedna zawiera oraz wszystkie wyst apienia 0 z kolumny w

23 pozostałych miejscach stoj a spacje), druga kolumna zawiera oraz wszystkie wyst apienia 1 pochodz ace z kolumny w pozostałych miejscach stoj a spacje) Wówczas wkład tych dwóch kolumn wynosi za pierwsz a kolumne) oraz za drug a kolumne) Zatem wartość uliniowienia sie nie zmieniła Tak wiec, bez zmniejszenia ogólności możemy przyj ać, że uliniowienie nie zawiera kolumny, w której jednocześnie wystepuje oraz Dowód implikacji *) jest oparty na nastepuj acej obserwacji 4& 3) Ponadto, równość w 3) zachodzi nie stoi w jednej kolumnie z 1, nie stoi w jednej kolumnie z 0 oraz w i nie znajduj a sie dwie spacje w jednej kolumnie Rozważmy jedn a kolumne uliniowienia Niech oraz oznaczaj a liczbe wyst apień 0, odpowiednio 1, w tej kolumnie Jeśli symbole stoj ace w s a oraz, to wkład takiej kolumny w wartość sumy w 3) wynosi Podobnie, jeśli symbole stoj ace w s a oraz wówczas wkład wynosi Jeśli natomiast w znajduj a sie dwie spacje, to wkład takiej kolumny wynosi Tak wiec ł acznie wkład w wartość sumy 3) wynosi co najmniej To dowodzi 3) Z powyższej analizy wynika 8, że w 3) zachodzi równość liczba jedynek stoj acych w jednej kolumnie z jest zero, liczba zer stoj acych w jednej kolumnie z jest zero oraz nie ma symboli różnych od spacji) w kolumnie zawieraj acej dwie spacje z To dowodzi uwagi znajduj acej sie bezpośrednio po 3) Zatem jeśli jest uliniowieniem o wartości nie wiekszej niż, to z 1) i ) wynika, że *) 4& Zatem z 3) i z uwagi znajduj acej sie bezpośrednio po 3) wynika, że poniższa definicja słowa jest poprawna gdy gdy Długość słowa jest równa oraz każde dowód twierdzenia jest podci agiem 8 Przypomnijmy, że zakładamy że oraz nie znjaduja9 si9e w jednej kolumnie To kończy 3

24 % Stosuj % ac metode dynamicznego programowania możemy obliczyć wartość dokładnie Niestety czas potrzebny do wykonania obliczeń zależy wykładniczo od liczby słów Twierdzenie% 1 Stosuj ac metode dynamicznego programowania możemy obliczyć w czasie +, gdzie + spełnia warunek +, dla Zadanie 11 Udowodnić Twierdzenie 1 Uliniowienie gwiazdowe dla SP Drzewo jest to spójny graf nie zorientowany) bez petli Bedziemy rozpatrywać skończone drzewa, których wierzchołki s a etykietowane słowami nad pewnym alfabetem Powiemy, że dwa wierzchołki s a s asiaduj ace, gdy s a one poł aczone krawedzi a Niech bedzie drzewem o wierzchołkach, którego wierzchołki s a etykietowane słowami Niech bedzie pewnym uliniowieniem dla Niech bedzie % pewn a funkcj a podobieństwa Funkcja ta wyznacza podobieństwo liczone według miary & SP Powiemy, że uliniowienie jest zgodne z, gdy dla każdej pary s asiaduj acych wierzchołków, jeśli oraz s a etykietami tych wierzchołków, to & % Przykład 1 Rozważmy uliniowienie oraz drzewo : A X X - Z A X B - Z A - X - Z A Y - - Z A Y X Y Z AXBZ AXXZ AYZ AYXYZ AXBZ Powyższe uliniowienie jest zgodne z przy nastepuj acej funkcji podobieństwa gdy gdy 4

25 ) ) + agu słów i dla każdego drzewa a etykietowane słowami istnieje ulinio- Twierdzenie 1 Dla każdego ci, którego wierzchołki s wienie zgodne z Dowód: Indukcja ze wzgledu na Dla 5 twierdzenie & jest oczywi- ste Załóżmy, że twierdzenie zachodzi dla i niech bedzie dowolnym ci agiem słów oraz niech bedzie dowolnym drzewem o wierzchołkach, etykietowanych słowami Bez zmniejszenia ogólności możemy przyj ać, że jest etykiet a pewnego liścia tzn wierzchołka, z którego wychodzi dokładnie jedna krawedź) Niech, zgodne z Niech bedzie drzewem bez liścia Na mocy założenia indukcyjnego znajdujemy uliniowienie bedzie etykiet a wierzchołka s asiaduj acego z Niech bedzie optymalnym uliniowieniem dla & Niech powstaje z & przez wstawienie spacji w taki sam sposób jak powstaje z Wówczas jest uliniowieniem zgodnym z Uwaga: w powyższym dowodzie w istotny sposób korzystaliśmy z założenia, że 6 Zauważmy, że jeśli + oznacza czas potrzebny do znalezienia uliniowienia zgodnego z danym drzewem dla słów, każde o długości + ), to mamy zależność Zatem czas potrzebny na znalezienie takiego uliniowienia wynosi Niech bedzie dowolnym ci agiem słów Słowo + - nazwiemy centrum ci agu &, gdy % jest minimaln a wartości a spośród wszystkich sum &, gdzie Niech bedzie centrum ci agu Gwiazd a z centrum ) dla nazwiemy drzewo o wierzchołkach, takie że dla istnieje dokładnie jedna krawedź ł acz aca z oraz nie ma innych krawedzi Dla +, -, etykiet a wierzchołka jest Twierdzenie Niech funkcja podobieństwa spełnia warunki odległości Niech bedzie centrum ci agu i niech bedzie uliniowieniem zgodnym z gwiazd a Wówczas % Dowód: Na mocy warunku trójk ata mamy 5 6 % 4)

26 ) Ze zgodności uliniowienia % z wynika, że dla Ponieważ jest odległości a to powyższa & równość zachodzi również dla Dla każdego, wyrażenie wystepuje w sumie 4) dokładnie razy Zatem mamy *) Niech sensie miary SP) Wówczas mamy % & *) % 5) bedzie optymalnym uliniowieniem dla w % & 6) Ostatnia z powyższych równości wynika z faktu, że zbiór wszystkich par rozbija % sie& na rozł aczne zbiory par spełniaj acych:,, Ponadto, bo jest odległości a Opieraj ac sie na definicji centrum mamy % & Zatem z 6) otrzymujemy Z 5) i z powyższej nierówności otzrymujemy To kończy dowód % & % Zauważmy, że Twierdzenie sugeruje nastepuj acy algorytm aproksymacyjny Dane słowa 6

27 Znajdujemy centrum [Ten krok zajmuje Znajdujemy uliniowienie krok zajmuje czasu] % & 3 Jako wynik algorytmu podajemy Mamy wiec + czasu] & można znaleźć w cza- Twierdzenie 3 Wynik uliniowienia dla sie % od wartości optymalnej Wynik ten jest co najwyżej czasu] zgodne z gwiazd a [Ten [Ten krok zajmuje razy gorszy wiekszy) 7