(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2011/02 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/165 ( ) A61P 29/00 ( ) A61P 1/00 ( ) A61P 1/04 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Pochodne karbonyloaminowe użyteczne do leczenia choroby zapalnej jelit (30) Pierwszeństwo: DK US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2010/23 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/06 (73) Uprawniony z patentu: NeuroSearch A/S, Ballerup, DK (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 LARS SIIM MADSEN, Ballerup, DK PALLE CHRISTOPHERSEN, Ballerup, DK (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Tadeusz Rejman KANCELARIA PATENTOWA REJMAN S.C. ul. Hubska 96/100 lok Wrocław Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy stosowania szczególnej pochodnej karbonyloaminowej do leczenia lub złagodzenia choroby zapalnej jelit. STAN TECHNIKI [0002] Choroby zapalne charakteryzują się swoimi ogólnoustrojowymi objawami. Zapalenie jest odpowiedzią organizmu na uraz, infekcję lub cząsteczki postrzegane przez układ odpornościowy za obce. Klinicznie zapalenie charakteryzuje się bólem, zaczerwienieniem, gorącem, obrzękiem i zmienionymi czynnościami zaatakowanej chorobą tkanki. Chociaż zdolność do zwiększania odpowiedzi zapalnej jest niezbędna do przeżycia to zdolność do kontrolowania zapalenia jest także potrzebna dla zdrowia. [0003] Przykłady przewlekłych ogólnoustrojowych chorób zapalnych obejmują chorobę zapalną jelit (IBD), reumatoidalne zapalenie stawów (RA) i stwardnienie rozsiane (MS). [0004] Choroba zapalna jelit (IBD) jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną atakującą przewód pokarmowy z objawami bólu brzucha, wymiotowaniem, biegunką, krwawymi stolcami i utratą wagi. IBD występuje w dwóch głównych postaciach, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UC) i choroby Crohna (CD). UC obejmuje wyłącznie jelito grube i odbytnicę, podczas gdy CD może obejmować cały przewód pokarmowy. Histologicznie UC charakteryzuje się rozległym zapaleniem śluzówki w przeciwieństwie do CD, gdzie głębokie punktowe schorzenia obejmują wszystkie warstwy ściany jelita. Początkowa faza IBD jest obecnie leczona medycznie steroidami, takimi jak budesonid lub aminosalicylanami takimi jak sulfasalazyna lub głównymi immunosupresantami, takimi jak azatiopryna, 1

3 podczas gdy późniejsza faza ostrych przypadków wymaga operacji, często w postaci kolostomii. Ostatnio, z pewnym sukcesem zostały także zastosowane klinicznie przeciwciała przeciwko TNF-α. [0005] WO 00/50026 opisuje antagonistów kanału Gardos (tj. kanały K aktywowane Ca 2+ ), którzy hamują kanał Gardos erytrocytów, zmniejszają dehydratację erytrocytów sierpowatych i/lub opóźniają występowanie sierpowacenia lub zniekształcenia erytrocytów. Jednakże, wpływ takich związków w stosunku do stanów zapalnych nie jest zgłaszany. [0006] WO 01/27070 opisuje użycie pochodnych karbonyloaminowych do leczenia zaburzeń CNS odnoszących się do antagonistów i/lub agonistów metabotropowego receptora glutaminianu. Jednakże, wpływ takich związków w stosunku do stanów zapalnych nie jest zgłaszany. [0007] WO 03/ opisuje szczególną grupę pochodnych karbonyloaminowych do leczenia lub złagodzenia chorób lub stanów odnoszących się do regulacji immunologicznej. Jednakże, wpływ takich związków w stosunku do stanów zapalnych nie jest zgłaszany. [0008] WO 03/ opisuje pewne pochodne karbonyloaminowe użyteczne jako modulatory kanału potasowego. Jednakże, wpływ takich związków w stosunku do stanów zapalnych nie jest zgłaszany. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0009] Niniejszy wynalazek odnosi się do stosowania szczególnej pochodnej karbonyloaminowej do leczenia lub złagodzenia choroby zapalnej jelit (IBD). SZCZEGÓŁOWE UJAWNIENIE WYNALAZKU [0010] Pochodną karbonyloaminową do stosowania zgodnie z wynalazkiem jest 2,2-Bis-(4-fluoro-fenylo)-3-metylo-butyramid lub jego farmaceutycznie 2

4 dopuszczalna sól addycyjna, której związek okazał się szczególnie użyteczny do zwalczania choroby zapalnej jelit (IBD). Farmaceutycznie dopuszczalne sole [0011] Pochodna karbonyloaminowa do stosowania zgodnie z wynalazkiem może być dostarczona w jakiejkolwiek postaci odpowiedniej do zamierzonego podawania. Odpowiednie postacie obejmują farmaceutycznie (tj. fizjologicznie) dopuszczalne sole lub postacie pre- lub proleków pochodnej karbonyloaminowej do stosowania zgodnie z wynalazkiem. [0012] Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych obejmują bez ograniczeń nietoksyczne nieorganiczne i organiczne kwaśne sole addycyjne takie jak octan otrzymywany z kwasu octowego, nikotynian otrzymywany z kwasu nikotynowego, askorbinian otrzymywany z kwasu askorbinowego, benzenosulfonian otrzymywany z kwasu benzenosulfonowego, benzoesan otrzymywany z kwasu benzoesowego, cynamonian otrzymywany z kwasu cynamonowego, cytrynian otrzymywany z kwasu cytrynowego, embonian otrzymywany z kwasu embonowego, enantan otrzymywany z kwasu enantowego, mrówczan otrzymywany z kwasu mrówkowego, fumaran otrzymywany z kwasu fumarowego, glutaminian otrzymywany z kwasu glutaminowego, glikolan otrzymywany z kwasu glikolowego, chlorowodorek otrzymywany z kwasu chlorowodorowego, bromowodorek otrzymywany z kwasu bromowodorowego, mleczan otrzymywany z kwasu mlekowego, maleinian otrzymywany z kwasu maleinowego, malonian otrzymywany z kwasu malonowego, migdalan otrzymywany z kwasu migdałowego, metanosulfonian otrzymywany z kwasu metanosulfonowego, naftaleno-2-sulfonian otrzymywany z kwasu naftaleno-2- sulfonowego, azotan otrzymywany z kwasu azotowego, nadchloran otrzymywany z kwasu nadchlorowego, fosforan otrzymywany z kwasu fosforowego, ftalan otrzymywany z kwasu ftalowego, salicylan otrzymywany z 3

5 kwasu salicylowego, sorbat otrzymywany z kwasu sorbitowego, stearynian otrzymywany z kwasu stearynowego, bursztynian otrzymywany z kwasu bursztynowego, siarczan otrzymywany z kwasu siarkowego, winian otrzymywany z kwasu winowego, tolueno-p-sulfonian otrzymywany z kwasu tolueno-p-sulfonowego, itp. Takie sole mogą być wytwarzane procedurami dobrze znanymi i opisanymi w tej dziedzinie. [0013] Inne kwasy takie jak kwas szczawiowy, które mogą nie być uważane za farmaceutycznie dopuszczalne, mogą być użyteczne w przygotowaniu soli użytecznych jako półproduktów w otrzymywaniu pochodnej karbonyloaminowej do stosowania zgodnie z wynalazkiem i jej farmaceutycznie dopuszczalnej kwaśnej soli addycyjnej. [0014] Sole metali pochodnej karbonyloaminowej do stosowania zgodnie z wynalazkiem obejmują sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa, pochodnej karbonyloaminowej do stosowania zgodnie z wynalazkiem zawierającej grupę karboksylową. Metody sporządzania [0015] Pochodna karbonyloaminowa do stosowania zgodnie z wynalazkiem może być przygotowana metodami konwencjonalnymi dla syntezy chemicznej, tj. tymi opisanymi w WO 03/ PRZYKŁADY [0016] Wynalazek jest dalej przedstawiony w odniesieniu do następujących przykładów, które nie są zamierzone, aby stanowić w jakikolwiek sposób ograniczenie zakresu wynalazku jak zastrzeżono. 4

6 Przykład 1 Hamowanie indukowanego kwasem 2,4-dinitrobenzenosulfonowym (DNBS) zapalenia dystalnej części jelita grubego u szczurów [0017] Związek A, tj. 2,2-Bis-(4-fluoro-fenylo)-3-metylo-butyramid, opublikowany jako związek19 WO 03/059873, i uzyskany zasadniczo jak opisano w WO 03/059873, oceniono jako umożliwiający zahamowanie zapalenia dystalnej części jelita grubego u szczurów indukowanego kwasem 2,4-dinitrobenzenosulfonowym (DNBS), który jest modelem choroby zapalnej jelit. [0018] Związek testowy został rozpuszczony w mieszaninie Kremoforu EL, PEG400 i wody destylowanej (10:10:80). Substancję testową podano doustnie (PO) dwa razy dziennie przez 7 kolejnych dni. Zastosowana wielkość dawki wynosiła 10 ml/kg dla PO. [0019] Dla przetestowania związku A użyto grup 10 szczurów płci męskiej rasy Wistar (BioLasco Taiwan) ważących 200 ± 10 g. [0020] Zwierzęta były poddane postowi przez 24 godziny zanim indukowano zapalenie dystalnej części jelita grubego przez wkroplenie wewnątrz jelita grubego DNBS (kwasu 2,4-dinitrobenzenosulfonowego, 30 mg w 0.5 ml 30% etanol/0.9% NaCl) cewnikiem długości 10 cm, a następnie łagodne wstrzyknięcie powietrza ( 2 ml) przez cewnik aby zagwarantować, że roztwór pozostał w jelicie grubym. Substancję testową podawano doustnie dwa razy dziennie przez 7 kolejnych dni. Pierwszą dawkę podano 1 dzień przed wkropleniem DNBS. Pozytywny standard, sulfasalazynę w dawce 300 mg/kg, podano 24 godziny i 2 godziny przed wkropleniem DNBS, a potem raz dziennie przez 5 kolejnych dni. Jedną normalną grupę kontrolną leczono bez prowokacji DNBS. Zwierzęta były poświęcane przez 12 godzin (dawkowanie 2 5

7 razy dziennie) lub przez 24 godziny (grupa leczona sulfasalazyną) po ostatecznym dziennym dawkowaniu i jelito grube usuwano i ważono. [0021] Podczas doświadczenia, krew utajona w kale i zwarty stolec były monitorowane codziennie. Ponadto, kiedy otworzono jamę brzuszną przed usunięciem jelita grubego, zaobserwowano przyleganie pomiędzy jelitem grubym i innymi organami. Także, zarejestrowano obecność owrzodzenia jelita grubego po usunięciu i zważeniu każdego jelita grubego (makroskopowy stopień uszkodzenia). Następnie każdą próbkę jelita grubego podzielono wzdłuż na dwie części, jedną część utrwalono w ciekłym azocie. [0022] Stosunek masy jelita grubego do masy ciała obliczono zgodnie ze wzorem: (A) Stosunek masy jelita grubego do masy ciała (masa jelita grubego/100 g B. W.) dla każdego szczura w poszczególnych grupach leczenia (czyste medium, medium + DNBS, substancja testowa + DNBS i czynnik pozytywnego odniesienia + DNBS) Waga(g) rozciętego jelita grubego x 100 masa ciała (g) 8 dnia (B) Wzrost netto masy jelita grubego T/100 g B. W. Dla "medium + DNBS": [(medium + DNBS) (czyste medium)] oznacza wartość stosunku masy jelita grubego do masy ciała Dla "substancji testowej + DNBS": [(substancja testowa + DNBS) (czyste medium)] oznacza wartość stosunku masy jelita grubego do masy ciała. (C) Procentowy spadek masy jelita grubego /100 g B. Wt. 6

8 [Medium+DNBS)-(Substancja testowa+dnbs)wzrost netto masy ciała jelita grubego/100g B Wt. X 100% (Nośnik + DNBS) wzrost netto masy jelita grubego/100g B. Wt. [0023] 30 procentowe lub większe ( 30%) zmniejszenie stosunku masy jelita grubego do masy ciała dotyczące grupy traktowanej medium zostało uznane za znaczące działanie przeciwzapalne. Związek A w dawce 0.3, 1 i 3 mg/kg powodował znaczące zahamowanie ( 30% zahamowania) zapalenia dystalnej części jelita grubego indukowanego DNBS dotyczącego grupy medium. [0024] Sulfasalazyna, pozytywny wzorzec, ujawniła istotne zahamowanie zapalenia dystalnej części jelita grubego indukowanego DNBS (52%) następujące po dziennym dawkowaniu 300 mg/kg PO przez 7 kolejnych dni. [0025] Wyniki podsumowano w tabeli poniżej Leczenie Droga Dawka % zahamowania Liczba dotyczące medium szczurów Medium PO 10 ml/kg, bid x Sulfasalazyna PO 300 mg/kg x 7 (52)* 10 Związek A PO 0.3 mg/kg, bid x 7 (33)* 10 PO 1 mg/kg, bid x 7 (54)* 10 PO 3 mg/kg, bid x 7 (61)* 10 [0026] Wyniki oceniono na dwa sposoby: (1) Zgodnie z ustalonymi wewnątrz kryteriami, 30 procentowe lub większe ( 30%) zahamowanie zapalenia dystalnej części jelita grubego indukowanego DNBS dotyczące grupy medium ( w nawiasie). (2) *P<0.05 vs. medium kontrolne, ANOVA poprzedzająca test Dunnett'a. 7

9 [0027] Wnioskuje się, że Związek A w dawkach 0.3, 1 i 3 mg/kg PO spowodował istotne zahamowanie zapalenia dystalnej części jelita grubego u szczurów indukowanego DNBS. [0028] Dodatkowo, Związek A był związany z polepszoną zwartością stolca, krwią utajoną w kale i uszkodzeniem makroskopowym (adhezja i wrzody w niektórych przypadkach) w jelicie grubym. 8

10 Zastrzeżenia 1. Zastosowanie 2,2-Bis-(4-fluoro-fenylo)-3-metylo-butyramidu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia choroby zapalnej jelit. 1