(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (54) Tytuł wynalazku: (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2008/41 EP B1 Aminokwasowe pochodne prekursory leków związku propofolu i ich zastosowanie (30) Pierwszeństwo: US P (13) T3 (51) Int. Cl. C07C237/12 C07K5/062 C07C323/60 C07K5/068 C07K5/072 C07K5/078 C07D233/54 C07C237/20 A61P25/00 A61P25/06 A61K31/16 A61K38/05 A61P25/28 A61P25/08 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2007/19 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 04/2009 (73) Uprawniony z patentu: XenoPort, Inc., Santa Clara, US (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 XU Feng, Palo Alto, US GALLOP Mark A., Santa Clara, US SASIKUMAR Vivek, San Francisco, US (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Rogozińska Alicja Warszawa skr. poczt. 335 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 EP B1 9190/08 Aminokwasowe pochodne prekursory leków związku propofolu i ich zastosowanie Opis 1.Dziedzina techniki [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy prekursorów leku propofolu, sposobów wytwarzania prekursorów leku propofolu, farmaceutycznych kompozycji prekursorów leku propofolu i sposobów zastosowania prekursorów propofolu i farmaceutycznych kompozycji tychże w leczeniu lub zapobieganiu chorobom lub niedomaganiom takim jak migrenowe bóle głowy, mdłości i wymioty także pooperacyjne lub po chemioterapii. 2.Stan techniki [0002] Propofol 2,6-diizopropylofenol), (1) jest fenolem o niskiej masie cząsteczkowej, który jest szeroko używany jako dożylny środek uspokajająconasenny w wywoływaniu i prowadzeniu znieczuleń i/lub uspokajaniu ssaków. Zalety propofolu jako środka znieczulającego zawierają szybkie znieczulenie,szybkie usuwanie i minimalne efekty uboczne (Langley et al., Drugs 1988, 35, ). Propofol może przenosić efekty nasenne przez oddziaływanie z kompleksem receptora GABA A hetero- oligomerycznym zamykanym ligandami kanałem jonu chlorkowego (Peduto et al., Anesthesiology 1991, 75, ). [0003] Propofol jest szybko metabolizowany przez ssaki będąc eliminowanym głównie jako glukuronowane i siarczanowe połączenia propofolu i 4- hydroksypropofolu(langley et al., Drugs 1988, 35, ). Szykość eliminacji propofolu przewyższa szybkość przepływu krwi przez wątrobę, co wskazuje na udział tkanek zewnątrzhepatycznych w całkowitym metabolizmie leku.ludzka śluzówka jelit glukuronuje propofol in vitro i badanie doustnego podania szczurom wskazuje, że w przybliżeniu 90% podanego leku ulega metabolizmowi pierwszego przejścia z ekstrakcją przez śluzówkę jelit jako główną eliminację przedukładową(raoof et al., Pharm. Res. 1996, 13, ). Z powodu istotnego metabolizmu pierwszego przejścia, propofol jest podawany w zastrzyku lub jako wlew dożylny i doustna droga podania nie była brana pod uwagę jako terapeutycznie skuteczna. [0004] Propofol posiada szeroki zakres biologicznych i medycznych zastosowań,które są znane w dawkach poniżej znieczulających i zawierają leczenie i/lub zapobieganie migrenowym bólom głowy (Krusz et al., Headache 2000, 40, ; Krusz, International Publication No. WO 00/54588). Propofol stosowany do podtrzymywania znieczulenia,powoduje zmniejszenie występowania pooperacyjnych nudności i wymiotów (PONV) w porównaniu z powszechnymi wziewnymi

3 2 anestetykami i wiele kontrolowanych badań klinicznych wskazuje na przeciwwymiotne działanie propofolu (Tramer et al., Br. J. Anaesth. 1997, 78, ;Brooker et al., Anaesth. Intensive Care 1998, 26, ; Gan et al., Anesthesiology 1997, 87, ).Propofol także wykazywał działanie przeciwwymiotne, gdy był używany ze związkami chemoterapeutycznymi (Phelps et al., Ann. Pharmacother. 1996, 30, ; Borgeat et al., Oncology 1993, 50, ; Borgeat et al., Can. J. Anaesth. 1994, 41, ; Tomioka et al., Anesth. Analg. 1999, 89, ). Nudności i/lub wymioty wywołane różnymi lekami chemoterapeutycznymi (n.p.cisplatyna,cyklofosfamid,5-fluorouracyl,methotrexate,leki antracyklinowe, itd.) były kontrolowane przez infuzję małych dawek propofolu w napadach i profilaktyce wraz z konwencjonalnymi lekami przeciwwymiotnymi (n.p. antagoniści serotoniny i kortykosterydy). [0005] Propofol był także używany w leczeniu pacjentów w napadowych stanach epilepsji (Brown et al., Pharmacother.1998, 32, ; Kuisma et al., Epilepsia 1995, 36, ; Walder et al., Neurology 2002, 58, ;Sutherland et al., Anaesth. Intensive Care 1994, 22, ).Ponadto,przeciwkonwulsyjne działania propofolu były także zademonstrowane w dawkach poniżej znieczulających na szczurach (Holtkamp et al., Ann. Neurol. 2001, 49, ;Hasan et al., Pharmacol. Toxicol. 1994, 74, 50-53). [0006] Propofol był także używany jako przeciwutleniacz (Murphy et al., Br. J. Anaesth. 1992, 68, ; Sagara et al., J. Neurochem. 1999, 73, ; Young et al., Eur. J. Anaesthesiol. 1997, 14, ; Wang et al. Eur. J.Pharmacol. 2002, 452, ). Propofol w dawkach typowo stosowanych do znieczuleń chirurgicznych daje zauważalne efekty przeciwutleniające u ludzi (De la Cruz et al., Anesth. Analg. 1999, 89, ).Patogeneza lub postępujące zniszczenia w różnych chorobach neurodegeneratywnych zachodzą z udziałem reaktywnych związków tlenu i odpowiednio mogą być leczone lub można im zapobiegać przy pomocy antyutleniaczy (Simonian et al., Pharmacol. Toxicol. 1996, 36, ).Przykłady specyficznych chorób neurodegeneratywnych,które mogą być leczone lub można im zapobiegać przy pomocy antyutleniaczy zawierają,lecz nie są ograniczone do choroby Friedricha,choroby Parkinsona,choroby Alzheimera,choroby Huntingtona,stwardnienia bocznego zanikowego ALS,stwardnienia rozsianego ( MS ),chorób zapalnych i chorób powodowanych przez nośniki zapalne takie jak TNF i IL-1. [0007] Poważnym problemem recepturowym i ze stosowaniem propofolu jest jego niska rozpuszczalność w wodzie.odpowiednio, propofolol musi być wprowadzany do receptur z użyciem substancji solubilizujących lub emulgatorów (Briggs et al., Anaesthesia 1982, 37, ).Na przykład w istniejącym produkcie handlowym (Diprivan,Astra-Zeneca) emulsja olej w wodzie (emulgatorem jest mieszanka zawierająca lecytynę Intralipid )jest użyta do wprowadzenia propofolu(picard et al., Anesth. Analg. 2000, 90, ).Niestety emulsja olej w wodzie powoduje dyskomfort i ból w miejscu injekcji. [0008] Jednym z rozwiązań problemu niskiej rozpuszczalności propofolu,który pozwala uniknąć stosowania solubilizatorów lub emulgatorów i bólu w miejscu wstrzyknięcia,jest rozpuszczalny,trwały prekursor propofolu,który jest przekształcany w propofol In vivo (Hendler et al., International Publication No. WO 99/58555; Morimoto et al., International Publication No. WO 00/48572; Hendler et al., United States Patent No. 6,254,853; Stella et al., United States Patent Application No.US2001/ ; Hendler, United States Patent No. 6,362,234; Hendler,

4 3 International Publication No. WO 02/13810;Sagara et al., J. Neurochem. 1999, 73, ; Banaszczyk et al., Anesth. Analg. 2002, 95, ; Trapani et a/., Int. J. Pharm. 1998, 175, ; Trapani et al., J. Med Chem. 1998, 41, ; Anderson et al., J. Med. Chem.2001, 44, ; Pop et al., Med. Chem. Res. 1992, 2, 16-21). Poważnym problemem tych istniejących prekursorów propofolu jest ich wysoka trwałość in vivo.ta trwałość stanowi przeszkodę w uwalnianiu terapeutycznie znaczących stężeń propofolu,szczególnie jeśli prekursor jest podany doustnie. [0009] Zatem istnieje potrzeba prekursorów propofolu,które byłyby wystarczająco labilne w warunkach fizjologicznych,by dostarczać terapeutycznie skuteczne stężenia propofolu,szczególnie,gdy prekursor jest podany doustnie. 3. Streszczenie [0010] Ujawnione niniejszym są prekursory propofolu, sposoby wytwarzania prekursorów propofolu, kompozycje farmaceutyczne prekursorów propofolu i sposoby zastosowania prekursorów propofolu w leczeniu lub zapobieganiu chorobom lub niedomaganiom takim jak migrenowe bóle głowy, niedomagania neurodenegeneratywne, mdłości i wymioty pooperacyjne lub po chemioterapii. W jednym z rozwiązań prekursory propofolu i ich kompozycje farmaceutyczne są podawane doustnie. W innym prekursory propofolu przemieszczają się w poprzek śluzówki układu pokarmowego przez oddziaływanie z białkami transportującymi występującymi w enterocytach wyściełających układ pokarmowy. [0011] W pierwszym wariancie dany jest związek o wzorze strukturalnym (I) : lub farmaceutycznie dopuszczalna sól, wodzian, solwat lub jego N-tlenek, gdzie: R 1 jest wybrany z grup składających sie z wodoru, [R 5 NH(CHR 4 ) p C(O)]-, R 6 -, R 6 C(O)- i R 6 OC(O)-; R 2 stanowi -OR 7 lub -[NR 8 (CHR 9 ) q C(O)OR 7 ]; p i q są niezależnie 1 lub 2; każde R 4 jest niezależnie wybrane z grupy zawierającej wodór, alkil, podstawiony alkil, alkoksyl, podstawiony alkoksyl, acyl, podstawiony acyl, alkoksykarbonyl, podstawiony alkoksykarbonyl, aryl, podstawiony aryl, aryloalkil, podstawiony aryloalkil, karbamoil, podstawiony karbamoil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloheteroalkil, podstawiony cykloheteroalkil, heteroalkil, podstawiony heteroalkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heteroarylalkil i podstawiony heteroarylalkil lub opcjonalnie, gdy R 4 i R 5 są przyłączone do sąsiednich atomów wówczas R 4 i R 5 razem z tymi atomami, z którymi są połączone tworzą pierścień cykloheteroalkilowy lub podstawiony pierścień cykloheteroalkilowy;

5 4 R 5 jest wybrane z grupy zawierającej wodór, R 6 -, R 6 C(O)- i R 6 OC(O)-; R 6 jest wybrane z grupy zawierającej alkil, podstawiony alkil, aryl, podstawiony aryl, arylalkil, podstawiony arylalkil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloheteroalkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl i heteroarylalkil; R 7 jest wybrane z grupy zawierającej wodór, alkil, podstawiony alkil, aryl, podstawiony aryl, arylalkil, podstawiony arylalkil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloheteroalkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl i heteroarylalkil; R 8 jest wybrane z grupy zawierającej wodór, alkil, podstawiony alkil, aryl, podstawiony aryl, arylalkil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloheteroalkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl i heteroarylalkil; każde R 9 jest niezależnie wybrane z grupy zawierającej wodór, alkil, podstawiony alkil, alkoksy, podstawiona alkoksy, acyl, podstawiony acyl, alkoksykarbonyl, podstawiony alkoksykarbonyl, aryl, podstawiony aryl, arylalkil, podstawiony arylalkil, karbamoil, podstawiony karbamoil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloheteroalkil, podstawiony cykloheteroalkil, heteroalkil, podstawiony heteroalkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heteroarylalkil i podstawiony heteroarylalkil, lub opcjonalnie, gdy R 8 i R 9 są przyłączone do sąsiednich atomów wówczas R 8 i R 9 razem z atomami, do których są przyłączone tworzą pierścień cykloheteroalkilowy lub podstawiony pierścień cykloheteroalkilowy; pod warunkiem, że gdy R 2 jest - [NR 8 (CHR 9 ) q C(O)OR 7 ] wówczas R 1 nie stanowi [R 5 NH(CHR 4 ) p C(O)]-. [0012] W jeszcze innym aspekcie przedstawione są kompozycje farmaceutyczne. Kompozycje farmaceutyczne tu ujawnione generalnie zawierają jeden lub więcej związek o wzorze (I) - (III) i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, takie jak zaróbka, nośnik, substancja pomocnicza lub adiuwant. Wybór zaróbki, nośnika, substancji pomocniczej i adiuwantu będzie zależeć między innymi od pożądanego sposobu podania. W jednym z rozwiązań sposób podania stanowi droga doustna. [0013] W jeszcze innym aspekcie zaprezentowano sposoby leczenia różnych chorób lub schorzeń. Sposoby tu ujawnione ogólnie obejmują podanie jednego lub więcej związków o wzorze (I) - (III) w celu osiągnięcia skutecznego terapeutycznie stężenia propofolu we krwi i/lub tkankach pacjenta. Sposoby są użyteczne w leczniu lub zapobieganiu chorobom i zaburzeniom, lecz nie są ograniczone do migrenowego bólu głowy, nudności i wymiotów pooperacyjnych lub po chemoterapii i niedomagań neurodegeneratywnych (np. epilepsji, chorby Friedricha, chorby Parkinsona, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, stwardnienia bocznego zanikowego (ALS), stwardnienia rozsianego (MS), chorby Picka itd.). Sposoby ogólnie obejmują podanie pacjentowi potrzebującemu leczenia lub zapobiegawczo, terapeutycznie skutecznej dawki jednego lub więcej związków o wzorze (I) - (III) lub farmaceutycznej kompozycji zawierającej jeden lub więcej związek o wzorach (I) - (III). [0014] W jeszcze innym rozwiązaniu według wynalazku ujawniono sposoby wywołania i/lub podtrzymywania znieczulenia lub uspokojenia ssaków. Sposoby ogólnie obejmują podanie pacjentowi wymagającemu takiego znieczulenia lub wywołania i/lub podtrzymywania uspokojenia polekowego, terapeutycznie skutecznej dawki jednego lub więcej związków o wzorach (I) - (III), lub kompozycji farmaceutycznej zawierającej jeden lub więcej związków o wzorach (I) - (III). 4. Szczegółowy opis wynalazku. 4.1 Definicje

6 5 [0015] "Alkil" jako taki lub jako część innego podstawnika odnosi się do nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego, prostołańcuchowego lub cyklicznego monowalencyjnego rodnika węglowodorowego powstałego przez odszczepienie jednego atomu wodoru od jednego atomu węgla macierzystego alkanu, alkenu lub alkinu.typowe grupy alkilowe zawierają, ale nie są ograniczone do metylowej; etylowych takich jak etanyl, etenyl, etynyl; propylowych takich jak propan-1-yl, propan-2-yl, cyklopropan-1-yl, prop-1-en-1-yl, prop-1-en-2-yl, prop-2-en-1-yl (allil), cykloprop-1-en-1-yl; cykloprop-2-en-1-yl, prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, itd.; butylowych takich jak butan-1-yl, butan-2-yl, 2-metyl-propan-1-yl, 2-metyl-propan-2- yl, cyklobutan-1-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, 2-metyl-prop-1-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, buta-1,3-dien-1-yl, buta-1,3-dien-2-yl, cyklobut-1-en-1-yl, cyklobut-1- en-3-yl, cyklobuta-1,3-dien-1-yl, but-1-yn-1-yl, but-1-yn-3-yl, but-3-yn-1-yl, itd. [0016] Termin "alkil" szczególnie obejmuje grupy posiadające dowolny stopień lub poziom nasycenia np. grupy posiadające tylko pojedyncze wiązania węgiel-węgiel, grupy posiadające jedno lub więcej podwójne wiązanie węgiel-węgiel, grupy posiadające jedno lub więcej potrójne wiązanie węgiel-węgiel i grupy zawierające jednocześnie wiązania węgiel-węgiel pojedyncze,podwójne i potrójne. Gdy intencją jest specyficzny stopień nasycenia zastosowane są terminy "alkanyl", "alkenyl i "alkynyl". Korzystnie grupa alkilowa zawiera od 1 do 20 atomów węgla, szczególnie od 1 do 10 atomów węgla, a najkorzystniej od 1 do 6 atomów węgla. "C 1-6 alkil" odnosi się do grupy alkilowej zawierającej od 1 do 6 atomów węgla. [0017] Termin "alkanyl" jako taki lub jako część innego podstawnika odnosi się do nasyconego rozgałęzionego, prostołańcuchowego lub cyklicznego rodnika alkilowego powstałego przez odszczepienie jednego atomu wodoru od jednego atomu węgla macierzystego alkanu. Typowe grupy alkanylowe zawierają lecz nie są ograniczone do metanylowej; etanylowej; propanylowych takich jak propan-1-yl, propan-2-yl (izopropyl), cyklopropan-1-yl, etc.; butanylowych takich jak butan-1-yl, butan-2-yl (sec-butyl), 2-metyl-propan-1-yl (izobutyl), 2-metyl-propan-2-yl (t-butyl), cyklobutan-1- yl, etc.; i podobne. [0018] Termin "alkenyl" jako taki lub jako część innego podstawnika odnosi się do nasyconego rozgałęzionego, prostołańcuchowego lub cyklicznego rodnika alkilowego posiadającego co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel powstałego przez odszczepienie jednego atomu wodoru od jednego atomu węgla macierzystego alkenu. Grupa może mieć konformację cis lub trans względem wiązania podwójnego (s). Typowe grupy alkenylowe zawierają lecz nie są ograniczone do etenylowej; propenylowych takich jak prop-1-en-1-yl, prop-1-en-2-yl, prop-2-en-1-yl (allil), prop-2- en-2-yl, cykloprop-1-en-1-yl; cykloprop-2-en-1-yl; butenylowych takich jak but-1-en-1- yl, but-1-en-2-yl, 2-metyl-prop-1-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, buta-1,3-dien-1-yl, buta-1,3-dien-2-yl, cyklobut-1-en-1-yl, cyklobut-1-en-3-yl, cydobuta-1,3-dien-1-yl, etc.; i podobne. [0019] Termin "alkynyl" jako taki lub jako część innego podstawnika odnosi się do nasyconego rozgałęzionego, prostołańcuchowego lub cyklicznego rodnika alkilowego posiadającego co najmniej jedno potrójne wiązanie węgiel-węgiel, powstałego przez odszczepienie jednego atomu wodoru od jednego atomu węgla macierzystego alkynu. Typowe grupy alkynylowe obejmują,lecz nie są ograniczone do etynylowej; propynylowych takich jak prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, etc.; butynylowych takich jak but-1-yn-1-yl, but-1-yn-3-yl, but-3-yn-1-yl, etc.; i podobne. [0020] Termin "acyl" jako taki lub jako część innego podstawnika odnosi się do rodnika -C(O)R 30, gdzie R 30 to wodór, alkil, cykloalkil, cykloheteroalkil, aryl, arylalkil,

7 6 heteroalkil, heteroaryl, heteroarylalkil jak tu zdefiniowane. Reprezentatywne przykłady zawierają, lecz nie są ograniczone do formylu, acetylu, cykloheksylokarbonylu, cykloheksylometylokarbonylu, benzoilu, benzylokarbonylu itp. [0021] Termin "alkoksy" jako taki lub jako część innego podstawnika odnosi się do rodnika -OR 31 gdzie R 31 reprezentuje grupę alkilową lub cykloalkilową jak tu zdefiniowane. Przykłady zawierają, lecz nie są ograniczone do grup: metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, cykloheksyloksy itp. [0022] Termin "alkoksykarbonyl" jako taki lub jako część innego podstawnika odnosi się do rodnika -C(O)OR 31, gdzie R 31 jest jak zdefiniowano powyżej. [0023] Termin "aryl" jako taki lub jako część innego podstawnika odnosi się do jednoelektrodowego aromatycznego rodnika węglowodorowego powstałego przez odszczepienie jednego atomu wodoru od jednego atomu węgla macierzystego pierścienia aromatycznego. Typowe grupy arylowe zawierają, lecz nie są ograniczone do pochodzących od acetantrylenu, acenaftylenu, acefenantrylenu, antracenu, azulenu, benzenu, chryzenu, koronenu, fluorantenu, fluorenu, heksacenu, heksafenu, heksalenu, az-indacenu, s-indacenu,indanu, indenu, naftalenu, oktacenu, oktafenu, oktalenu, owalenu, penta-2,4-dienu, pentacenu, pentalenu, pentafenu, perylenu, fenalenu,fenantrenu, picenu, pleiadenu, pirenu, pirantrenu, rubicenu, trifenylenu, tri naftalenu itp. Korzystnie grupa arylowa zawiera od 6 do 20 atomów wegla, najkorzystniej od 6 do 12 atomów węgla. [0024] Termin "arylalkil" jako taki lub jako część innego podstawnika odnosi się do niecyklicznego rodnika alkilowego, w którym jeden z atomów wodoru związanych z atomem węgla, zazwyczaj z terminalnym lub atomem węgla sp 3, jest zastąpiony przez grupę arylową. Typowo grupy aryloalkilowe zawierają,lecz nie są ograniczone do benzylu, 2-fenyloetan-1-yl, 2-fenyloeten-1-yl, naftylometylu, 2-naftyloetan-1-yl, 2- naftyloeten-1-yl, naftobenzylu, 2-naftofenyloetan-1-yl, itp. Tam gdzie specyficzne cząstki alkilowe są zamierzone używana jest nomenklatura arylalkanyl, arylalkenyl i/lub arylalkynyl. Korzystnie grupa arylolkilowa to (C 6 -C 30 )arylalkil, np. część alkanylowa, alkenylowa lub alkinylowa grupy arylolkilowej stanowi (C 1 -C 10 ) i część arylowa stanowi (C 6 -C 20 ), korzystniej grupa arylolkilowa stanowi grupa (C 6 -C 20 ) arylolkilowa, alkanylowa, alkenylowa lub alkynylowa część grupy aryloalkilowej jest (C 1 -C 8 ) i arylowa część jest (C 6 -C 12 ). [0025] Termin "karbamoil" jako taki lub jako część innego podstawnika odnosi się do rodnika -C(O)N(R 32 )R 33, gdzie R 32 and R 33 są niezależnie wodorem, alkilem, podstawionym alkilem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkilem, podstawionym aryloalkilem, heteroaryloalkilem,podstawionym heteroaryloalkilem, heteroarylem lub podstawionym heteroarylem, jak tu zdefiniowane. [0026] Termin "cykloalkil" jako taki lub jako część innego podstawnika odnosi się do nasyconego lub nienasyconego cyklicznego rodnika alkilowego. Gdy specyficzny stopień nasycenia jest zamierzony używana jest nomenklatura "cykloalkanyl" lub "cykloalkenyl". Typowe grupy cykloalkilowe zawierają,lecz nie są ograniczone do grup pochodzących od cyklopropanu, cyklobutanu, cyclopentanu, cykloheksanu itd. Korzystnie grupę cykloalkilową stanowi (C 3 -C 10 ) cykloalkil, korzystniej (C 3 -C 7 ) cykloalkil. [0027] Termin "cykloheteroalkil" jako taki lub jako część innego podstawnika odnosi się do nasyconego lub nienasyconego cyklicznego rodnika alkilowego, w którym jeden lub więcej atomów węgla (i jakiekolwiek związane atomy wodoru) są niezależnie zastąpione przez ten sam lub różne heteroatomy. Typowe heteroatomy zastępujące atom węgla(i) zawierają, lecz nie są ograniczone do N, P, O, S, Si, itd.

8 7 Gdy specyficzny stopień nasycenia jest zamierzony używana jest nomenklatura cykloheteroalkanyl lub "cykloheteroalkenyl". Typowo grupy cykloheteroalkilowe zawierają, lecz nie są ograniczone do grup pochodzących od epoksydów, azyryn, tiiranów, imidazolidyn, morfoliny, piperazyny, piperydyny, pirazolidiny, pirolidiny, chinoklidyny, itp. [0028] Terminy "heteroalkil, heteroalkanyl, heteroalkenyl i heteroalkinyl" jako takie lub jako części innych podstawników odnoszą się odpowiednio do grup alkilowych, alkanylowych, alkenylowych i alkynylowych, w których jeden lub więcej atomów węgla (i jakiekolwiek związane atomy wodoru) są niezależnie zastąpione tą samą lub różnymi grupami heteroatomowymi. Typowe grupy heteroatomowe, które mogą być użyte w tych grupach zawierają,lecz nie są ograniczone do -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR 34 R 35 -, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR 36 R 37, -PR 38 -, -P(O) 2 -, -POR 39 -, -O-P(O) 2 -, -SO-, -SO 2 -, -SnR 40 R 41 -, itd., gdzie R 34, R 35, R 36, R 37, R 38, R 39, R 40 i R 41 są niezależnie wodorem, alkilem, podstawionym alkilem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkilem, podstawionym aryloalkilem, cykloalkilem, podstawionym cykloalkilem, cykloheteroalkilem,podstawionym cykloheteroalkilem, heteroalkilem,podstawionym heteroalkilem, heteroarylem,podstawionym heteroarylem, heteroaryloalkilem lub podstawionym heteroaryloalkilem. [0029] Termin "heteroaryl" jako taki lub jako część innego podstawnika odnosi się do jednoelektronowego heteroaromatycznego rodnika powstałego przez odszczepienie jednego atomu wodoru od jednego atomu macierzystego pierścienia heteroaromatycznego. Typowe grupy heteroarylowe zawierają, lecz nie są ograniczone do grup pochodzacych od akrydyny, arsindolu, karbazolu, betakarboliny, chromanu, chromenu, cinoliny, furanu, imidazolu, indazolu, indolu, indoliny, indolizyny, izobenzofuranu, izochromenu, izoindolu, izoindoliny, izochinoliny, izotiazolu, izoksazolu, naftyrydyny, oksadiazolu, oksazolu, perimidyny, fenantrydyny, fenantroliny, fenazyny, ftalizyny, pterydyny, puryny, piranu, pyrazyny, pirazolu, pirydazyny, pirydyny, pirymidyny, pirolu, pirolizyny, chinazoliny, chinoliny, chinolizyny, chinoksaliny, tetrazolu, tiadiazolu, tiazolu, tiofenu, triazolu, ksantenu itd. Korzystnie grupa heteroarylowa jest 5-20 członowa, korzystniej 5-10 członowa. Korzystnie grupy heteroarylowe pochodzą od tiofenu, pirolu, benzotiofenu, benzofuranu, indolu, pirydyny, chinoliny, imidazolu, oksazolu i pirazyny. [0030] Termin "heteroarylalkyl" jako taki lub jako część innego podstawnika odnosi się do acyklicznego rodnika alkilowego, w którym jeden z atomów wodoru związanych z atomem węgla, zazwyczaj z terminalnym lub atomem węgla sp 3, jest zastąpiony przez grupę heteroarylową. Gdy specyficzne części alkilowe są zamierzone nomenklatura heteroarylalkanyl, heteroarylalkenyl i/lub heteroarylalkynyl jest używana. W korzystnych rozwiązaniach grupa heteroarylalkilowal jest 6-30 członowym heteroarylalkilem, np. alkanylowa, alkenylowa lub alkinylowa część heteroaryloalkilu jest 1-10 członowa i część heteroarylowa jest 5-20-członowym heteroarylem, korzystniej 6-20 członowym heteroarylalkilem, np. alkanylowa, alkenylowa, alkinylowa część heteroaryloalkilu jest 1-8 członowa i heteroarylowa część jest 5-12-członowym heteroarylem. [0031] Termin "macierzysty pierścień romatyczny odnosi się do nienasyconego cyklicznego lub policyklicznego pierścienia posiadającego sprzężony układ elektronów n. Szczególnie zawarte w definicji macierzystego pierścienia aromatycznego są skondensowane systemy pierścieni, gdzie jeden lub więcej pierścieni ma charakter aromatyczny i jeden lub więcej jest nasycony lub nienasycony, np.: fluoren, indan, inden, fenalen,itd. Typowe układy pierścieni

9 8 aromatycznych zawierają, lecz nie są ograniczone do acetantrylenu, acetonafthylenu, acetofenantrylenu, antracenu, azulenu, benzenu, chryzenu, koronenu, fluoroantenu, fluorenu, heksacenu, heksafenu, heksalenu, as-indacenu, s- indacenu, indanu, indenu, nafthalenu, oktacenu, octafenu,oktalenu, owalenu, penta- 2,4-dienu, pentacenu, pentalenu, pentafenu, perylenu, fenalenu, fenantrenu, picenu, pleiadenu, pirenu, pirantrenu, rubicenu, trifenylenu, trinaftalenu, itp. [0032] Termin "macierzysty pierścień heteroaromatyczny odnosi się do pierścieni aromatycznych, w których jeden lub więcej atomów węgla (i jakiekolwiek związane atomy wodoru) są niezależnie zastąpione tym samym lub różnymi heteroatomami. Typowe heteroatomy do zastąpienia atomu węgla obejmują,lecz nie są ograniczone do N, P, O, S, Si, itd. Szczególnie zawarte w definicji macierzystego pierścienia heteroaromatycznego są skondensowane systemy pierścieni, gdzie jeden lub więcej pierścieni ma charakter aromatyczny i jeden lub więcej jest nasycony lub nienasycony np. pierścienie: arsindolu, benzodioksanu, benzofuranu, chromanu, chromenu, indolu, indoliny, ksantenu, itd. Typowe systemy pierścieni heteroaromatycznych zawieraja, lecz nie są ograniczone do arsindolu, karbazolu, betakarboliny, chromanu, chromenu, cinoliny, furanu, imidazolu, indazolu, indolu, indoliny, indolizyny, izobenzofuranu, izochromenu, izoindolu, izoindoliny, izochinoliny, izotiazolu, izoksazolu, naftyrydyny, oksadiazolu, oksazolu, perimidyny, fenantrydyny, fenantroliny, fenazyny, ftalizyny, pterydyny, puryny, piranu, pyrazyny, pirazolu, pirydazyny, pirydyny, pirymidyny, pirolu, pirolizyny, chinazoliny, chinoliny, chinolizyny, chinoksaliny, tetrazolu, tiadiazolu, tiazolu, tiofenu, triazolu, ksantenu, itp. [0033] Termin "farmaceutycznie dopuszczalna sól odnosi się do soli związku o wzorze (I)-(III), która posiada pożądaną aktywność farmakologiczną macierzystego związku. Takie sole zawierają: (1) addycyjne sole kwasów utworzone z kwasami nieorganicznymi takimi jak chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, itp., lub utworzone z kwasami organicznymi takimi jak octowy, propionowy, heksanowy, cyklopentanopropionowy, glikolowy, pirogronowy, mlekowy, malonowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, 3-(4- hydroksybenzoilo)benzoesowy, cynamonowy, migdałowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, 1,2-etanodisulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-chlorobenzenosulfonowy, 2-naftalenosulfonowy, 4- toluenosulfonowy, camforoulfonowy, 4-metylobicyklo[2.2.2]-okt-2-eno-1- karboksylowy, glukoheptonowy, 3-fenylopropionowy, trimetylooctowy, tertbutylooctowy, laurylosiarkowy, glukonowy, glutaminowy, hydroksynaftoesowy, salicylowy, stearynowy, itp; lub (2) sole utworzone, gdy kwaśny proton w macierzystym związku jest wymieniony na jon metalu, np. jon metalu alkalicznego, jon metalu ziem rzadkich lub jon aluminium; lub skoordynowany z zasadą organiczną taka jak etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, N-metyloglukamina, itp. [0034] Termin "farmaceutycznie dopuszczalny nośnik odnosi się do zaróbki, adjuwantu, substancji pomocniczej lub wypełniacza, z którym związek o wzorze (I)- (III) jest podawany. [0035]Termin "pacjent" odnosi się do ludzi. Terminy "człowiek" i "pacjent" są tu używane wymiennie. [0036] Termin "PEPT1" odnosi się białka oligopeptydowego transportera, który absorbuje dipeptydy, tripeptydy i podobne struktury w określonych tkankach takich jak jelito (Adibi, S. A., Gastroenterology 1997, 113, ; Leibach et al., Ann. Rev. Nutr. 1996, 16, ).

10 9 [0037] Terminy "zapobieganie" lub "prewencja" odnoszą się do zmniejszenia ryzyka zachorowania lub wystąpienia niedomagania (prowadzą do niewystąpienia ani jednego z objawów klinicznych choroby u pacjenta, który może być narażony na zachorowanie, ale nie wykazuje jeszcze objawów choroby). [0038] Termin prekursor odnosi się do pochodnej cząsteczki leku, która wymaga transformacji w organizmie w celu uwolnienia aktywnej postaci leku.perkursory są częstokroć choć niekoniecznie farmakologicznie nieaktywne do momentu przemiany w macierzysty lek. Lek zawierający grupę wodorotlenową może być np. przekształcony w ester, węglan, acyloksyalkil lub sulfonian prekursor, który może być hydrolizowany in vivo z uwolnieniem hydroksy-związku. Prekursory leków, których grupy funkcyjne są inne niż te wymienione powyżej, są dobrze znane osobom biegłym w sztuce. [0039] Termin "procząstka" (fragment czasteczki o specyficznych własnościach) odnosi się do formy grupy zabezpieczającej,która gdy jest użyta do maskowania grupy funkcyjnej w cząsteczce leku przekształca lek w prekursor. Zawyczaj takie fragmenty będą połączone z lekiem wiązaniem (wiązaniami), które są zrywane na drodze enzymatycznej, bądż nieenzymatycznej in vivo. [0040] Termin "grupa zabezpieczająca odnosi się do ugrupowania atomów, które gdy jest przyłączone to reaktywnej grupy funkcyjnej cząsteczki i maskuje, redukuje bądż likwiduje reaktywność grupy funkcyjnej. Przykłady grup zabezpieczjacych można znaleźć w Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991) and Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, ). Grupy zabezpieczające funkcje aminowe zawierają, lecz nie ograniczają się do grup formylo, acetylo, trifluoroacetylo, benzylo, benzyloksykarbonylo ("CBz"), tert-butoksykarbonyls ("Boc"), trimetyolsilylo ("TMS"), 2-trimetylosilylo-etanesulfonylo ("SES"), tritylo i podstawionych grup tritylowych, alliloksykarbonylo, 9-fluorenylometyloksykarbonylo ("FMOC"), nitroweratryloksykarbonylo ("NVOC"), itp. Grupy zabezpieczające funkcję wodorotlenową zawierają, lecz nie ograniczją się do tych gdzie grupa wodorotlenowa jest arylowana lub alkilowana z utworzeniem eterów benzylowych i trotylowych podobnie jak alkilowych as, trialkilosililowych i allilowych. [0041] Termin "podstawiona" odnosi się do grup, w których jeden lub więcej atom wodoru jest niezależnie zamieniony tym samym lub różnymi podstawnikami. Typowe podstawniki obejmują, lecz nie ograniczają się do -M, -R 60, -O -, =O, -OR 60, -SR 60, -S -, =S, -NR 60 R 61, =NR 60, -CF 3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO 2, =N 2, -N 3, - S(O) 2 O -, -S(O) 2 OH, -S(O) 2 R 60, -OS(O 2 )O -, -OS(O) 2 R 60, -P(O)(O - ) 2, -P(O)(OR 60 )(O - ), -OP(O)(OR 60 )(OR 61 ), -C(O)R 60, -C(S)R 60, -C(O)OR 60, -C(O)NR 60 R 61, -C(O)O-, -C(S)OR 60, -NR 62 C(O)NR 60 R 61, -NR 62 C(S)NR 60 R 61, -NR 62 C(NR 63 )NR 60 R 61 i -C(NR 62 )NR 60 R 61, gdzie M jest niezależnie atomem chlorowca; R 60, R 61, R 62 i R 63 są niezależnie wodorem, alkilem, podstawionym alkilem, alkoksy, podstawionym alkoksy, cykloalkilem, podstawionym cykloalkilem, cykloheteroalkilem, podstawionym cykloheteroalkilem, arylem, podstawionym arylem, hetero arylem lub podstawionym heteroarylem lub opcjonalnie R 60 and R 61 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą cykloheteroalkilowy pierścień lub podstawiony cykloheteroalkilowy pierścień; i R 64 i R 65 są niezależenie wodorem, alkilem, podstawionym alkilem, cykloalkilem, podstawionym cykloalkilem, cykloheteroalkilem, podstawionym cykloheteroalkilem, arylem, podstawionym arylem, hetero arylem lub podstawionym heteroarylem, lub opcjonalnie R 64 i R 65 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień cykloheteroalkilowy lub podstawiony

11 10 cykloheteroalkilowy pierścień. Korzystnie, podstawniki zawierają -M, -R 60, =O, -OR 60, -SR 60, -S -, =S, -NR 60 R 61, =NR 60, -CF 3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO 2, =N 2, -N 3, -S(O) 2 R 60, -OS(O 2 )O -, -OS(O) 2 R 60, -P(O)(O - ) 2, -P(O)(OR 60 )(O - ), -OP(O)(OR 60 )(OR 61 ), -C(O)R 60, -C(S)R 60, -C(O)OR 60, -C(O)NR 60 R 61, C(O)O -, - NR 62 C(O)NR 60 R 61, korzystniej -M, -R 60, =O, -OR 60, -SR 60, -NR 60 R 61, -CF 3, -CN, -NO 2, -S(O) 2 R 60, -P(O)(OR 60 )(O - ), -OP(O)(OR 60 )(OR 61 ), -C(O)R 60, -C(O)OR 60, - C(O)NR 60 R 61, -C(O)O-, najkorzystniej -M, -R 60, =O, -OR 60, -SR 60, -NR 60 R 61, -CF 3, -CN, -NO 2, -S(O) 2 R 60, -OP(O)(OR 60 )(OR 61 ), -C(O)R 60, -C(O)OR 6 0,-C(O)O-, gdzie R 60, R 61 i R 62 są jak zdefiniowano powyżej. [0042] Termin "transportowany przez PEPT1 transporter" odnosi się do przeniesienia cząsteczki przez błonę komórkową przy udziale PEPT1 transportera. Przeniesienie zachodzi poprzez oddziaływanie z transporterem i jest wspomagane przez transport jonów H + przez błonę. [0043] Terminy "lecznie" lub "kuracja" dowolnej choroby lub schorzenia odnoszą się do jednego lub więcej z wymienionych: (1) uzdrawianie choroby lub schorzenia (np. zatrzymanie lub zredukowanie rozwoju choroby lub przynajmniej jednego z jej objawów klinicznych); (2) polepszenie przynajmniej jednego parametru fizycznego, który może nie być dostrzegany przez pacjenta; (3) zatrzymanie choroby lub schorzenia, bądż fizjologicznie (stabilizacja zauważalnego objawu), bądź fizycznie (stabilizacja parametru fizycznego) lub obu i (4) opóżnienie wystąpienia choroby lub schorzenia. [0044] Termin "terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość związku lub kompozycji, która podana pacjentowi jest wystarczająca dla pożądanej terapii. "Terapeutycznie skuteczna ilość będzie różna w zależności od związku, choroby, jej nasilenia oraz wieku, masy ciała itp. leczonego pacjenta. [0045] Poczynione teraz zostaną odniesienia do pewnych związków, ich otrzymywania i podawania. Wynalazek nie jest ograniczony do tych związków i metod, lecz jest zdefiniowany przez zastrzeżenia. 4.2 Związki [0046] Związki niniejszym ujawnione są prekursorami propofolu. Pierwsza klasa prekursorów propofolu zawiera związki o wzorze strukturalnym (I): lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub wodziany, solwaty lub N-tlenki tychże, w których: R 1 jest wybrany sposród grup zawierających wodór, [R 5 NH(CHR 4 ) p C(O)] -, R 6 -, R 6 C(O) - i R 6 OC(O)-; R 2 jest -OR 7 lub -[NR 8 (CHR 9 ) q C(O)OR 7 ];

12 11 p i q są niezależnie 1 lub 2 ; każdy R 4 jest niezależnie wybrany z grup zawierających wodór, alkil, podstawiony alkil, alkoksy, podstawiona alkoksy, acyl, podstawiony acyl, akoksycarbonyl, podstawiony alkoksykarbonyl, aryl, podstawiony aryl, aryloalkil, podstawiony aryloalkil, karbamoil, podstawiony karbamoil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloheteroalkil, podstawiony cykloheteroalkil, heteroalkil, podstawiony hetero alkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heteroarylalkil i podstawiony heteroarylalkil lub opcjonalnie gdzie R 4 i R 5 są przyłączone do sąsiednich atomów i R 4 i R 5 razem z tymi atomami, z którymi są połączone tworzą pierścień cykloheteroalkilowy lub podstawiony pierścień cykloheteroalkilowy; R 5 jest wybrana z grup zawierających wodór, R 6 -, R 6 C(O)- i R 6 OC(O)-; R 6 jest wybrana z grup zawierających alkil, podstawiony alkil, aryl, podstawiony aryl, arylalkil, podstawiony arylalkil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloheteroalkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl i heteroarylalkil; R 7 jest wybrana z grup zawierajacych wodór, alkil, podstawiony alkil, aryl, podstawiony aryl, arylalkil, podstawiony arylalkil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloheteroalkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl i heteroarylalkil; R 8 jest wybrana z grup zawierających wodór, alkil, podstawiony alkil, aryl, podstawiony aryl, arylalkil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloheteroalkil, heteroaryl, podstawiony hetero aryl i heteroarylalkil; każda R 9 jest niezależnie wybrana z grup zawierających wodór, alkil, podstawiony alkil, alkoksy, podstawiona alkoksy, acyl, podstawiony acyl, alkoksykarbonyl, podstawiony alkoksykarbonyl, aryl, podstawiony aryl, arylalkil, podstawiony arylalkil, karbamoil, podstawiony karbamoil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloheteroalkil, podstawiony cykloheteroalkil, heteroalkil, podstawiony heteroalkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heteroarylalkil i podstawionyheteroarylalkil, lub opcjonalnie, gdy R 8 i R 9 są przyłączone do sąsiednich atomów i R 8 i R 9 razem z atomami, do których są przyłączone tworzą pierścień cykloheteroalkilowy lub podstawiony pierścień cykloheteroalkilowy; pod warunkiem, że gdy R 2 jest -[NR 8 (CHR 9 ) q C(O)OR 7 ] wtedy R 1 nie jest [R 5 NH(CHR 4 ) p C(O)]-. [0047] W niektórych wariantach związek o wzorze (I) pochodzi od α-aminokwasów (np. [H 2 N(CHR 4 )C(O)OH] i/lub [HNR 8 (CHR 9 )C(O)OH]) zawierających, lecz nie ograniczonych do 20 genetycznie kodowanych aminokwasów i niekodowanych aminokwasów takich jak na przykład 2,3-diaminomasłowy, 2,4-diaminomasłowy, hydroksylizina, homoseryna, homoarginina, homotyrozyna, homocysteina, homofenyloalanina, citrulina, sarkozyna, ortinina, N-metyloleucyna, kynurenina, penicyloamina, 4-aminofenyloalanina, 3-(2-naftylo)alanina, 3-(1-naftylo)alanina, sulfon metioniny, sulfotlenek metioniny, t-butyloalanina, 4-hydroksyfenyloglicyna, aminoalanina, kwas 1,2,3,4 tetrahydorizochinolino-3-karboksylowy, winylolanina, propargiloglicyna, 1,2,4-triazolo-3-alanina, 4,4,4-trifluoro-treonina, tyronina, 6- hydroksytryptofan, 5-hydroksytryptofan, 3-hydroksykinurenina, 3-aminotyrozyna, trifluorometyloalanina (2-(4-pirydylo)etylo)cysteina, 3,4-dimetoksyfenyloalanina, 3-(2-tiazolilo)alanina, kwas iboteninowy, 3-trifluorometylofenyloalanina, 4- trifluorometylofenyloalanina, t-butyloglicyna, cyklopentyloglicyna, cykloheksyloglicyna, fenyloglicyna, cykloheksyloalanina, tiohistydyna, 3-metoksytyrozyna, norleucyna, norwalina, alloizoleucyna, tioprolina, dehydroprolina, hydroksyprolina, kwas izonipektotynowy, homoprolina, N-acetylolizyna, kwas aminofenylomasłowy, fenyloalaniny podstawione w pozycjach orto, meta lub para części fenylowej jednym lub dwoma z następujących podstawników (C 1 -C 4 )alkil, (C 1 -C 4 ) alkoksy, chlorowiec

13 12 lub grupy nitrowe lub podstawione grupą metylenodioksy, β-_2- i 3-tienyloalanina, β- 2- i 3-furanyloalanina, 2-, 3- i 4-pirydyloalanina, β-(benzotienylo-2- i 3-ylo)alanina, β- (1- i 2-naftylo)alanina, O-siarczan, O-fosforan i O- estry karboksylowe oftyrozyny, 3- sulfo-tyrozyna, 3-karboksy-tyrozyna, 3-fosfo-tyrozyna, 4-metanosulfonowy ester tyrozyny, 4-metanofosfonowy ester tyrozyny, 3,5-diiodotyrozyna lub 3-nitrotyrozyna. [0048] W innym wariancie związku o wzorze (I), R 1 jest wodorem lub [R 5 NH(CHR 4 ) p C(O)]-, gdzie p = 1. Korzystnie R 4 jest wodorem, alkanilem, podstawionym alkanylem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkanylem, podstawionym aryloalkanylem, cykloalkanylem, heteroaryloalkanilem lub podstawionym heteroarylolkanylem, lub opcjonalnie, R 4 i R 5 razem z atomami, z którymi są połączone tworzą pierścień cykloheteroalkilowy lub podstawiony pierścień cykloheteroalkilowy. [0049] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R1 jest [R 5 NH(CHR 4 ) p C(O)]-, p jest 1, R 5 jest wodorem i R 4 jest wodorem, alkanylem lub cykloalkanylem. Korzystnie, R 4 jest wodorem, metylem, izopropylem, izobutylem, sec-butylem, t- butylem, cyklopentylem lub cykloheksylem. [0050] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R jest [R 5 (CHR 4 ) p C(O)]-, p jest 1, R 5 jest wodorem i R 4 jest podstawionym alkanilem. Korzystnie, R 4 stanowi -CH 2 OH, -CH(OH)CH 3, -CH 2 CO 2 H, -CH 2 CH 2 CO 2 H, -CH 2 CONH 2, -CH 2 CH 2 CONH 2, - CH 2 CH 2 SCH 3, -CH 2 SH, -CH 2 (CH 2 ) 3 NH 2 lub -CH 2 CH 2 CH 2 NHC(NH)NH 2. [0051] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R 1 jest [R 5 NH(CHR 4 )pc(o)]-, p jest 1, R 5 jest wodorem i R 4 jest arylem, arylolkanylem, podstawionym arylolkanylem lub heteroaryloalkanylem. Korzystnie, R 4 jest fenylem, benzylem, 4- hydroksybenzylem, 4-imidazolilometylem lub 3-indolilometylem. [0052] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R 1 jest [R 5 (CHR 4 ) p C(O)]-, p jest 1 i R 4 i R 5 razem z atomami, do których są przyłączone tworzą pierścień cykloheteroalkilowy lub podstawiony pierścień cykloheteroalkilowy. Korzystnie R 4 i R 5 razem z atomami, do których są przyłączone tworzą pierścienie azetydyny, pirolidyny lub piperydyny. [0053] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R 1 stanowi [R 5 NH(CHR 4 ) p C(O)]-, p wynosi 1, R 4 jest wodorem, alkanilem, podstawionym alkanylem,arylem,podstawionym arylem, aryloalkanylem, podstawionym aryloalkanilem, cykloalkanilem, heteroaryloalkanilem lub podstawionym heteroarylolkanilem, R 5 jest R 6-, R 6 C(O)- lub R 6 OC(O)- i R 6 jest alkilem, podstawionym alkilem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkilem, podstawionym aryloalkilem, cykloalkilem, podstawionym cykloalkilem, cykloheteroalkilem, heteroarylem, podstawionym heteroarylem lub heteroaryloalkilem. Korzystnie, R 6 jest C 1-4 alkilem, fenylem, podstawionym fenylem, benzylem lub podstawionym benzylem. [0054] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R 1 jest wodorem lub [R 5 NH(CHR 4 ) p C(O)]-, gdzie p wynosi 2. Korzystnie R 4 jest wodorem, alkanylem, podstawionym alkanylem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkanylem, podstawionym aryloalkanylem, cykloalkanylem, heteroaryloalkanylem lub podstawionym heteroarylolkanylem lub opcjonalnie, gdy R 4 i R 5 są przyłączone do sąsiednich atomów wtedy R 4 i R 5 razem z atomami, z którymi są związane tworzą pierścień cykloheteroalkilowy lub podstawiony pierścień cykloheteroalkilowy. [0055] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R 1 jest [R 5 NH(CHR 4 )pc(o)]-, p wynosi 2 i R 4 jest wodorem, alkanylem, podstawionym alkanylem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkanylem, podstawionym

14 13 aryloalkanylem, cykloalkanylem, heteroaryloalkanylem lub podstawionym heteroarylolkanylem Korzystnie R 4 jest wodorem, C 1-4 alkilem, cyklopentylem, cykloheksylem,fenylem,podstawionym fenylem, benzylem lub podstawionym benzylem. [0056] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R 1 jest [R 5 (CHR 4 )pc(o)]-, p = 2, R 5 jest wodorem i R 4 jest wodorem, C 1-4 alkilem, cyklopentylem, cycloheksylem, fenylem, podstawionym fenylem, benzylem lub podstawionym benzylem. [0057] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R 2 jest -OR 7 i R 7 jest wodorem, alkilem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkilem lub podstawionym aryloalkilem. Korzystnie R 7 jest wodoerm, C 1-4 alkilem, fenylem, podstawionym fenylem, benzylem lub podstawionym benzylem. [0058] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R 2 jest - [NR 8 (CHR 9 ) q C(O)OR 7 ], q wynosi 1, R 7 jest wodorem, alkilem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkilem lub podstawionym aryloalkilem. Korzystnie, R 7 jest wodorem, C 1-4 alkilem, fenylem, podstawionym fenylem, benzylem lub podstawionym benzylem. [0059] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R 2 jest - [NR 8 (CHR 9 ) q C(O)OR 7 ], q wynosi 1, R 8 jest wodorem i R 9 jest wodorem, alkanylem, podstawionym alkanylem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkanylem, podstawionym aryloalkanylem, cykloalkanylem, heteroaryloalkanylem lub podstawionym heteroarylolkanylem. Korzystnie, R 7 jest wodorem, alkilem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkilem lub podstawionym aryloalkilem, korzystniej, R 7 jest wodorem, C 1-4 alkilem, fenylem, podstawionym fenylem, benzylem lub podstawionym benzylem. [0060] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R 2 jest - [NR 8 (CHR 9 ) q C(O)OR 7 ], q wynosi 1, R 7 jest wodorem, alkilem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkilem lub podstawionym aryloalkilem. R 8 jest wodorem i R 9 jest wodorem, alkanylem lub cykloalkanylem. Korzystnie R9 jest wodorem, metylem, izopropylem, izobutylem, sec-butylem, t-butylem, cyklopentylem lub cykloheksylem. Korzystnie, R 7 jest wodorem, C 1-4 alkilem, fenylem, podstawionym fenylem, benzylem lub podstawionym benzylem. [0061] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R 2 jest - [NR 8 (CHR 9 ) q C(O)OR 7 ], q wynosi 1, R 7 jest wodorem, alkilem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkilem lub podstawionym aryloalkilem. R 8 jest wodorem i R 9 jest podstawionym alkanylem. Korzystnie, R 9 jest -CH 2 OH, -CH(OH)CH 3, -CH 2 CO 2 H, - CH 2 CH 2 CO 2 H, -CH 2 CONH 2, -CH 2 CH 2 CONH 2, -CH 2 CH 2 SCH 3, -CH 2 SH, - CH 2 (CH 2 ) 3 NH 2 lub -CH 2 CH 2 CH 2 NHC(NH)NH 2 - Korzystnie, R 7 jest wodorem, C 1-4 alkilem, fenylem, podstawionym fenylem, benzylem lub podstawionym benzylem. [0062] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R 2 jest - [NR 8 (CHR 9 ) q C(O)OR 7 ], q wynosi 1, R 7 jest wodorem, alkilem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkilem lub podstawionym aryloalkilem. R 8 jest wodorem i R 9 jest arylem, aryloalkanylem, podstawionym aryloalkanylem lub heteroaryloalkanylem. Korzystnie, R 9 jest fenylem, benzylem, 4-hydroksybenzylem, 4-imidazololmetylem lub 3-indolilometylem. Korzystnie, R 7 jest wodorem, C 1-4 alkilem, fenylem, podstawionym fenylem, benzylem lub podstawionym benzylem. [0063] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R 2 jest - [NR 8 (CHR 9 ) q C(O)OR 7 ], q wynosi 1, R 7 jest wodorem, alkilem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkilem lub podstawionym aryloalkilem i R 8 i R 9 razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą pierścień cykloheteroalkilowy lub podstawiony

15 14 pierścień azetydyny, pirolidyny lub piperydyny. Korzystnie, R 7 jest wodorem, C 1-4 alkilem, fenylem, podstawionym fenylem, benzylem lub podstawionym benzylem. [0064] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R 2 jest - [NR 8 (CHR 9 ) q C(O)OR 7 ], q wynosi 2, R 7 jest wodorem, alkilem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkilem lub podstawionym aryloalkilem. R 9 jest wodorem, alkanylem, podstawionym alkanylem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkanylem, podstawionym aryloalkanylem, cykloalkanylem, heteroaryloalkanylem lub podstawionym heteroaryloalkanylem. Korzystnie, R 7 jest wodorem, C 1-4 alkilem, fenylem, podstawionym fenylem, benzylem lub podstawionym benzylem. Korzystnie R 8 jest wodorem i R 9 jest wodorem, C 1-4 alkilem, fenylem, podstawionym fenylem, benzylem lub podstawionym benzylem. [0065] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (I), R 1 jest [R 5 NH(CHR 4 ) p C(O)]-, p wynosi 1, R 5 jest wodorem i R 2 stanowi -OR dając związek o wzorze (II): lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub wodziany, solwaty lub N-tlenki tegoż, gdzie R 4 jest wodorem, alkanylem, podstawionym alkanylem, arylem, podstawionym arylem, aryloalkanylem, podstawionym aryloalkanylem, cykloalkanylem, heteroaryloalkanylem lub podstawionym heteroaryloalkanylem. [0066] W niektórych wariantach związku o wzorze (II), R 4 jest wodorem, alkanylem lub cykloalkanylem. Korzystnie R 4 jest wodorem, metylem, izopropylem, izobutylem, sec-butylem, t-butylem, cyklopentylem lub cykloheksylem. [0067] W innych wariantach związku o wzorze (II), R 4 jest podstawionym alkanylem. Korzystnie, R 4 jest -CH 2 OH, -CH(OH)CH 3, -CH 2 CO 2 H, -CH 2 C 2 CO 2 H, -CH 2 CONH 2, - CH 2 CH 2 CONH 2, -CH 2 CH 2 SCH 3, -CH 2 SH, -CH 2 (CH 2 ) 3 NH 2 lub - CH 2 CH 2 CH 2 NHC(NH)NH 2. [0068] W jeszcze innym wariancie związku o wzorze (II), R 4 jest arylem, aryloalkanylem, podstawionym aryloalkanylem lub heteroaryloalkanylem. Korzystnie, R 4 jest fenylem, benzylem, 4-hydroksybenzylem, 4-imidazolilometylem lub 3- indolilometylem. [0069] W jeszcze innych wariantach związków o wzorze (II), α-atom węgla N- terminalnej reszty aminokwasu jest w konfiguracji L. W jeszcze innych przypadkach związków o wzorze (II), α-atom węgla N-terminalnej reszty aminokwasu jest w konfiguracji D. W jeszcze innych przypadkach związków o wzorze (II), α-atom węgla C-terminalnej reszty aminokwasu jest w konfiguracji L. W jeszcze innych przypadkach związków o wzorze (II), α-atom węgla C-terminalnej reszty aminokwasu jest w konfiguracji D. W jeszcze innych wariantach związków o wzorze (II), α-atomy węgla obu N- i C- terminalnych reszt aminokwasowych są w konfiguracji L. [0070] W jeszcze innych przypadkach związków o wzorze (I), R 1 jest wodorem i R 2 jest -OH dając związek o wzorze (III):

16 15 lub farmaceutycznie dopuszczalne sole,wodziany lub solwaty tegoż. [0071] W niektórych wariantach związku o wzorze (III), α-atomy węgla reszty aminokwasowej są w konfiguracji L. W innych wariantach związku o wzorze (III), α- atomy węgla reszty aminokwasowej są w konfiguracji D. [0072] Związki tu ujawnione mogą być identyfikowane albo za pomoca struktury chemicznej i/lub nazwy chemicznej.gdy występuje konflikt pomiędzy strukturą chemiczną i nazwą chemiczną,wtedy struktura chemiczna determinuje tożsamość związku. [0073] Związki tu opisane mogą zawierać jedno lub więcej centrum chiralne i/lub wiązania podwójne i dlatego mogą istnieć jako stereo izomery, takie jak izomery wiązania podwójnego (np. izomery geometryczne), enancjomery lub diastereoizomery. Odpowiednio, gdy stereochemia centrów chiralnych nie jest określona, struktura chemiczna zawiera wszystkie możliwe konfiguracje na tych centrach chiralnych, włączając stereoizomerycznie czystą formę (geometrycznie czystą, enancjomerycznie czystą lub diastereoizomerycznie czystą) i mieszaniny enancjomerów i stereoizomerów. Mieszaniny enancjomerów i stereoizomerów mogą być rozdzielone na składowe enancjomery lub stereoizomery z wykorzystaniem technik rozdziału lub syntezy chiralnej dobrze znanych biegłym w sztuce. Związki tu ujawnione mogą także istnieć w różnych formach tautomerycznych zawierających formę enolową, formę keto i ich mieszaniny. Odpowiednio, struktury chemiczne zawierają wszystkie możliwe formy tautomeryczne przedstawionych związków. [0074] Związki niniejszym ujawnione także zawierają znaczone izotopami substancje gdzie jeden lub więcej atomów ma masę atomową różną od masy atomowej zwykle występującej w naturze. Przykłady izotopów, które mogą być włączone do związkow zawierają, lecz nie są ograniczone do: 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N 17 O i 18 O. [0075] Związki tu ujawnione mogą występować zarówno w niesolwatowanej, jak i solwatowanej formie, z uwzględnieniem uwodnionych form i N-tlenków. Generalnie uwodnione, solwatowane i N-tlenkowe formy mieszczą się w zakresie tego wynalazku. Pewne związki mogą istnieć w wielu krystalicznych lub amorficznych formach. Ogólnie wszystkie fizyczne formy są równocenne pod kątem zastosowań tu rozważanych i mieszczą się w zakresie niniejszego ujawnienia. Ponadto powinno być zrozumiałym, że gdy częściowe struktury związków są przedstawione, nawiasy oznaczaja miejsce połączenia częściowej struktury z resztą cząsteczki. [0076] Związki o strukturze (I) - (III) mogą być podawane doustnie i transportowane wgłąb komórek (enterocytów) wyściełających układ pokarmowy. Bez ograniczenia do jednego konkretnego mechanizmu transportu niektóre ze związków o strukturalnym wzorze (I)-(III) mogą być substratami transportu według mechanizmu protonowego sprzężenia z jelitowymi peptydami ( PEPT1 ) (Leibach et al., Annu. Rev. Nutr. 1996, 16, ), który zazwyczaj ułatwia wchłanianie komórkowe małych peptydów