RECENZJA Rozprawy doktorskiej lekarza Magdaleny Pyś- Spychała

Transkrypt

1 Dr hab. n. med. Lidia Hyla-Klekot- prof. PO Politechnika Opolska w Opolu Wydział Wychowania Fizycznego i Fizjoterapii Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii Oddział Nefrologii Dziecięcej RECENZJA Rozprawy doktorskiej lekarza Magdaleny Pyś- Spychała Ocena stężeń alfa- kioto i FGF -23 w surowicy u dziewcząt z jadłowstrętem psychicznym. Zgodnie z uchwałą Rady Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach z dnia , o powołaniu mnie na recenzenta w/w rozprawy doktorskiej mam zaszczyt przedstawić poniższą opinię. I. Wartość celu badawczego, uzasadnienie wyboru tematu. W ostatnich dekadach zanotowano ogromny postęp w zakresie wyjaśniania podstaw patofizjologicznych wielu chorób. Odkryto liczne nowe ogniwa w metabolizmie ogólnoustrojowym w stanach fizjologii i szeroko pojętej patologii. Wzrastająca lawinowo liczba publikacji z zakresu genetyki, patofizjologii, biochemii klinicznej i wreszcie z różnych dziedzin medycyny klinicznej, przybliża nas do realizacji celu: "Prawdziwa wiedza to poznanie przyczyny". Z drugiej zaś strony, ogromna ilość badań naukowych utrudnia ich syntezę i interpretację Te słowa wprowadzenia do mojej oceny rozprawy doktorskiej lek. Magdaleny Pyś-Spychały pt. "Ocena stężeń alfa- kioto i FGF-23 w surowicy u dziewcząt z jadłowstrętem psychicznym" służą zwróceniu uwagi na fakt, ze Doktorantka podjęła się w swojej pracy próby scalenia dwóch trudnych zagadnień - szerokiego nowoczesnego ujęcia problemu jadłowstrętu psychicznego, oraz roli

2 nowych, fascynujących ogniw metabolizmu ogólnoustrojowego jakim są białko Klotho i czynnik wzrostu fibroblastów FGF 23. Anorexia nervosa (AN) stanowi trzecie, co do częstości występowania przewlekłe schorzenie wśród dziewcząt i młodych kobiet. W ostatnich dekadach obserwuje się wzrost liczby zachorowań, zaś efekty terapii nie są zadowalające. Podkreśla się rolę środowiska, mediów, osłabienia i zagrożenia jednostki we współczesnym świecie jako czynników promujących rozwój tego złożonego psycho-somatycznego zaburzenia. Anorexia może służyć jako dobry, ale bardzo złożony model dysfunkcji metabolizmu, oraz mechanizmów adaptacyjnych, pojawiających się w wyniku przewlekle utrzymującego się ujemnego bilansu energetycznego oraz niedożywienia jakościowego. Choroba może skutkować szeregiem zaburzeń strukturalnych i czynnościowych w zakresie wielu układów i narządów, wśród których zaburzenia metabolizmu kostnego mają charakter trwały i nieodwracalny. Ostatnie ćwierćwiecze to także era badań, a wręcz fascynacji białkiem Klotho i czynnikiem wzrostu fibroblastów FGF 23. Dotychczas sądzono, że białko Klotho odgrywa kluczową rolę jedynie w regulacji gospodarki wapniowo fosforanowej w przewlekłej chorobie nerek. Na tym modelu chorobowym odkryto szereg czynnościowych powiązań między znanymi ogniwami regulacj i gospodarki wapniowo-fosforanowej: witaminą D3 i jej aktywnymi metabolitami, parathormonem i przenośnikami sodowofosforanowo-wapniowymi, a nowoodkrytymi hormonami. Podstawową rolą Klotho jest współudział w działaniu FGF 23 na nerki, przytarczyce i kości. Najnowsze badania naruszyły dotychczasowy pogląd na działanie i rolę białka Klotho 1 FGF23 jedynie w patogenezie zaburzeń metabolicznych towarzyszących przewlekłej chorobie nerek. Udowodniono związek tych hormonów z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, lipidowej, nadciśnieniem tętniczym, powikłaniami sercowo-naczyniowymi, w tym chorobą niedokrwienną serca czy udarami. Mechanizmy regulujące wydzielanie Klotho i FGF 23 są całkowicie odmienne w różnych stanach chorobowych w zależności od ich patogenetycznego podłoża. Zaangażowanie białka Klotho w tak wiele procesów kluczowych dla prawidłowego funkcjonowania organizmu powoduje stały wzrost zainteresowania jego działaniem zarówno w stanie zdrowia jak i w chorobach cywilizacyjnych, których częstość występowania w populacji świata stale wzrasta. Zarówno " białko młodości " Klotho jak i plejotropowa fosfatonina FGF 23 nie były do chwili obecnej przedmiotem badań w jadłowstręcie psychicznym. Ich rola w indukcji złożonych zaburzeń metabolicznych towarzyszących

3 przewlekłemu głodzeniu, a także w rozwoju powikłań narządowych nie zostały do chwili obecnej zdefiniowane. Skonstruowanie tematu badawczego, łączącego najbardziej aktualne aspekty patofizjologii i kliniki jadłowstrętu psychicznego z odkryciami na polu plejotropowego działania białka Klotho oraz czynnika wzrostu fibroblastów FGF 23 jest bardzo innowacyjne, interesujące i wymaga ogromnego przygotowania teoretycznego. Opierając się na powyższych faktach uważam, że wybór tematu przez Doktorantkę jest niezwykle ambitny, nowoczesny i w pełni uzasadniony. II. Redakcja przedłożonej pracy Rozprawa ma typowy układ. Rozpoczyna się spisem treści (stra-5), następnie zamieszczone są: wykaz skrótów (str. 6-10), wykaz tabel i rycin (str.11 i 12), wstęp pracy (str ), założenia i cel pracy (str. 32), materiał i metody (str ), analiza statystyczna (str.39), wyniki (str ), dyskusja (str ), wnioski (str. 77), piśmiennictwo (str ), streszczenie w języku polskim (str. 94) i streszczenie w języku angielskim (str. 96). W pracy umieszczono 9 tabel oraz 16 rycin. Piśmiennictwo obejmuje 152 pozycje w tym 128 w języku angielskim. Na szczególną uwagę zasługuje fakt cytowania publikacji poświęconych zaburzeniom metabolicznym i endokrynologicznym w anorexia nervosa, które powstały w Oddziale Endokrynologii Kliniki Pediatrii w Zabrzu, a więc w Ośrodku, w którym Doktorantka przeprowadziła badania będące osnową tej dysertacji (pozycje: 9, 23, 35, 37, 41, 42, 109, 110). Praca uzyskała zgodę Komisji Bioetycznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach (uchwała nr KNW/00221KB1/70/13 z dnia ). Praca napisana jest bardzo dobrą polszczyzną. We wstępie pracy, który obejmuje 19 stron (str ) Doktorantka przybliża etiopatogenezę jadłowstrętu psychicznego szeroko omawiając rolę czynników neuroendokrynnych, środowiskowych, psychologicznych i społecznych w rozwoju choroby. Szczególnie podkreśla wpływ współczesnego modelu życia na wzrost liczby zachorowań na anorexia nervosa. Doktorantka szeroko przedstawiła obraz kliniczny choroby, szczegółowo prezentując dysfunkcję podstawowych układów i narządów organizmu człowieka w warunkach głodzenia. W sposób przejrzysty, a jednocześnie bardzo

4 dogłębny Doktorantka przedstawiła wielopłaszczyznowość zaburzeń morfologiczno-czynnościowych indukowanych głodzeniem. Należy podkreślić, że tak szerokie ujęcie tematu wymaga ogromnej wiedzy i zapoznania się z licznymi pozycjami piśmiennictwa. Na zakończenie rozdziału poświęconego zagadnieniu jadłowstrętu psychicznego Doktorantka opisuje odwracalne i nieodwracalne następstwa choroby, ze szczególnym naciskiem na upośledzenie metabolizmu tkanki kostnej: osteopenię i osteoporozę. Stanowi to bardzo dobre nawiązanie do drugiego zagadnienia, a mianowicie roli białka Klotho i FGF 23 w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej. W tej części wstępu Doktorantka przybliża aktualny stan wiedzy na temat plejotropowego działania tych czynników w metabolizmie ogólnoustrojowym. Obszerny wstęp stanowi bardzo dobre i wyczerpujące wprowadzenie w zagadnienia będące podstawą założeń pracy i dowodzi dobrego przygotowania teoretycznego Doktorantki do realizacji zaplanowanych rozważań. Autorka w swej dysertacji stawia następujące cele: 1. Ocena stężeń alfa-klotho i FGF 23 w surowicy dziewcząt z jadłowstrętem psychicznym w porównaniu do grupy kontrolnej dziewcząt zdrowych. 2. Analiza zależności pomiędzy stężeniem alfa-klotho i FGF 23 a parametrami antropometrycznymi w badanych grupach dziewcząt. 3. Analiza zależności pomiędzy stężeniem alfa-klotho i FGF 23 a parametrami biochemicznymi i hormonalnymi w badanych grupach dziewcząt. III. Poprawność metodyczna Badania zostały przeprowadzone na reprezentatywnej grupie dziewcząt z AN i obejmowały ocenę wskaźników antropometrycznych, oraz szerokiego spektrum parametrów gospodarki lipidowej, węglowodanowej, wapniowo-fosforanowej, hormonalnej, stężeń białka Klotho i FGF 23. Wyniki badań zostały porównane z prawidłowo dobraną grupą kontrolną. Przeprowadzono korelację stężeń alfa Klotho i FGF 23 z pozostałymi badanymi parametrami. Uzyskane przez Doktorantkę wyniki posłużyły odpowiedzi na postawione cele pracy. Analiza statystyczna wyników została przeprowadzona prawidłowo z wykorzystaniem adekwatnie dobranych metod (test t studenta, U Manna Whitney'a, analiza kowariancji i wielorakiej regresji krokowej wsteczne)j. Za poziom istotności przyjęto p< 0,05.

5 IV. Wartość merytoryczna uzyskanych wyników Wyniki zostały przedstawione w bardzo szczegółowy sposób (str ) w 9 tabelach oraz na 16 rycinach. Na podstawie przeprowadzonych badań Doktorantka wykazała następujące istotne statystycznie zależności: - Istotnie niższe stężenie alfa-klotho i FGF 23 w surowicy dziewcząt z AN w odniesieniu do grupy kontrolnej. - Dodatnią korelację między stężeniem alfa-klotho i FGF 23 w surowicy chorych dziewcząt z BMI, masą ciała, stężeniem kalcitriolu, insuliny i wartościami współczynnika HOMA-IR. - Silnie dodatnią korelację stężenia FGF 23 z wartością TRP. Uzyskane wyniki świadczą o istnieniu wielu ciekawych i godnych wyjaśnienia zależności metabolicznych. W dyskusji Doktorantka umiejętnie konfrontuje rezultaty badań własnych z danymi z piśmiennictwa. Świadczy to o dojrzałości Doktorantki i jej bardzo szerokiej wiedzy na temat przedmiotu badań. Doktorantka podjęła próbę wyjaśnienia bardzo złożonych i niejednoznacznych, z punktu widzenia patofizjologii, zależności metabolicznych. Tak szerokie ujęcie zagadnienia niesie za sobą niebezpieczeństwo nadinterpretacji poszczególnych zależności. Wiele z nich wykazano w badaniach eksperymentalnych. W mojej ocenie wyniki badań doświadczalnych nie mogą być jeszcze w sposób bezpośredni ekstrapolowane do kliniki i być podstawą wnioskowania. Na stronie 73 doktorantka sama podkreśla, ze regulacje wydzielania Klotho oraz FGF 23 mogą być całkiem odmienne w różnych stanach chorobowych w zależności od ich mechanizmów patogenetycznych. Uzyskane przez Doktorantkę wyniki badań i analiz statystycznych stały się podstawą sformułowania trzech końcowych wniosków. Ich treść nie w pełni koresponduje z celami pracy. V. Uwagi recenzenta Z obowiązku recenzenta pragnę zgłosić kilka zastrzeżeń do recenzowanej dysertacji: 1. Wstęp i dyskusja zawierają zbyt szerokie i wielowątkowe ujęcie zagadnienia. Odniesienie do ogromnej liczby badań, cytowanie wyników wielu autorów przemawia za ogromna wiedzą Doktorantki, lecz utrudnia śledzenie głównego wątku rozprawy.

6 2. Białko Klotho, którego nazwa pochodzi od imienia greckiej bogini losu i przeznaczenia winno być pisane z dużej litery. Na str. 27 "gen Klotho" jest pisany w różny sposób. Sugeruję ujednolicenie nazewnictwa według o bowiązu j ących zasad 3. W rozdziale "Założenia i cele pracy" proponuję korektę zdania"w żadnym z badań nie podjęto próby kompleksowej analizy wpływu zaburzeń gospodarki węglowodanowo- tłuszczowej i wapniowo- fosforanowej, stwierdzanych u tych chorych na uzyskane wyniki". W mojej ocenie precyzyjniejsze byłoby ujęcie problemu słowami: "W żadnym z podjętych badań nie oceniano zależności między stężeniami badanych hormonów, a parametrami gospodarki wapniowolipidowej i wapniowo- fosforanowej w stanie głodzenia". 4. Proponuję bardziej szczegółowe zdefiniowanie celu 3: np. "Analiza zależności pomiędzy stężeniem alfa-klotho i FGF 23, a wybranymi parametrami biochemicznymi i hormonalnymi, których udział w metabolizmie ogólnoustrojowym w AN został określony", lub też sformułowanie pytania o roli al fa- Klotho i FGF 23 w homeostazie energetycznej organizmu. Tak rozszerzone cele pracy znajdują bowiem oddźwięk w przeprowadzonych badaniach. 5. Moją wątpliwość budzi stwierdzenie, że niedobór masy ciała jest jednym z czynników regulujących wydzielanie białka Klotho. Autorka sugeruje że Klotho można uznać za wykładnik stopnia niedożywienia w jadłowstręcie psychicznym, co ma znamiona nadinterpretacji. 6. Wniosek nr 3 nie zawiera precyzyjnej odpowiedzi na pytanie zawarte w 3 celu pracy i jest sformułowany zbyt ogólnie. 7. W niektórych pozycjach piśmiennictwa brak numerów stron z których zaczerpnięta jest informacja (pozycja nr. 91). VI. Wniosek końcowy Cel pracy wynika z przedstawionych we wstępie danych z piśmiennictwa, analiza materiału i uzyskanych wyników jest bardzo wnikliwa, nowoczesna i wymagała ogromnej wiedzy, oraz dużego nakładu pracy. Biorąc pod uwagę wartość merytoryczną, aspekt nowoczesności, ogromny wkład pracy Doktorantki, oraz przeprowadzenie niezwykle szerokiej, rozbudowanej dyskusji oceniam pracę bardzo wysoko.

7 Praca w pełni spełnia wymagania stawiane rozprawom na stopień doktora nauk medycznych. Ze względu na wartość merytoryczną oraz niezwykle nowoczesną formę zasługuje na wyróżnienie. Rozprawa doktorska lekarza Magdaleny Pyś-Spychała spełnia warunki określone w artykule 13 ust. l ustawy z dnia r. o stopniach naukowych i tytule naukowym, oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. Nr 65, poz. 595, z późno zmianami). Na tej podstawie zwracam się do Pana Dziekana Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach o dopuszczenie lekarza Magdaleny Pyś-Spychała do dalszych etapów przewodu doktorskiego. KIEROWNIK Oddziału N roi~'i DiCięC. Chorzowskiego C.nlru ' I. i O o IY/,--'" Dr llab. n. 1 d. IJ,di 1yla- ckot spccjillista chor dzieci specjalista ne olog