(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/IT02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/IT02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO03/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/205 ( ) A61K 31/519 ( ) A61P 15/10 ( ) (54) Zestawienie propionylo-l-karnityny z sildenafilem, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i jego zastosowanie (30) Pierwszeństwo: , IT, RM2001A (73) Uprawniony z patentu: SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.P.A., Rzym, IT (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 12/05 (72) Twórca(y) wynalazku: ALEARDO KOVERECH, Pomezia, IT ANDREA LENZI, Rzym, IT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 04/12 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Anna Gdula PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania propionylo-l-karnityny lub jej dopuszczalnych farmaceutycznie soli, wraz z lekiem stosowanym w leczeniu zaburzeń erekcji. Zaburzenia erekcji (E.D.; ang. erectile dysfunction) są chorobą objawiającą się trwałą niezdolnością do osiągnięcia lub utrzymania erekcji przez okres czasu wystarczający na odbycie stosunku płciowego. Według obecnego stanu wiedzy, rozkurcz mięśniówki gładkiej ciał jamistych, który jest niezbędny do erekcji, odbywa się dzięki mechanizmowi nieadrenergicznemu i niecholinergicznemu, za pośrednictwem tlenku azotu (NO) i z udziałem prostaglandyny (PG; Medicina Practica, 2000; 12-16). Rozkurcz mięśniówki gładkiej ciał jamistych i erekcja uzależnione są od precyzyjnej równowagi pomiędzy działaniem czynników zwężających i rozkurczających naczynia krwionośne. Do wywołania erekcji niezbędnym jest, aby rozkurcz mięśni ciał jamistych przekroczył określony poziom minimalny [Cardiovasc. Drugs Ther. 1991; 5 Supp (1): 77-83]. Dowiedziono, iż podstawowym defektem u pacjentów cierpiących na zaburzenie erekcji (E.D.) może być, niezależnie od ich przyczyny, brak równowagi pomiędzy skurczem i zdolnością do rozkurczu mięśniówki gładkiej ciał jamistych. Jeżeli napięcie podstawowe mięśniówki gładkiej ciał jamistych jest zbyt wysokie, maksymalny poziom rozkurczu może być niewystarczający do tego by umożliwić przepływ krwi niezbędny do prawidłowej erekcji. Jeżeli minimalny poziom rozkurczu mięśniówki gładkiej nie zostanie osiągnięty lub utrzymany, zahamowanie odpływu krwi wywołane ciśnieniem krwi wewnątrz ciał jamistych i następujący potem skurcz naczyń krwionośnych będą niewystarczające do prawidłowej erekcji. W przypadku pacjentów cierpiących na cukrzycę, główną przyczyną utraty aktywacji cholinergicznej podczas procesu erekcji, a w konsekwencji redukcji ilości uwalnianego NO i prostaglandyny, są początki neuropatii autonomicznej. Co więcej, wystąpić może ograniczenie funkcji noradrenergicznych zakończeń nerwowych, prowadzące do zmniejszenia poziomu neuroprzekaźników wywołujących rozszerzenie naczyń, takich jak naczyniowoaktywne peptydy jelitowe (VIP, ang. vasoactive intestinal peptides). Istotnie, znana jest rola aktywacji autonomicznej związanej z pobudzeniem płciowym, która prowadzi do uwolnienia tlenku azotu (NO) i prostaglandyny (PGI 2 ), wydzielanych przez śródbłonek tkanki ciał jamistych w odpowiedzi na aktywację cholinergiczną (Fed. Proc. 1982; 41, ). NO i PG aktywują wtórny przekaźnik, jakim jest cgmp (cykliczny guanozynomonofosforan), który pośredniczy w rozkurczającym działaniu na mięśniówkę gładką tworzącą beleczki tkanki ciał jamistych, umożliwiając w ten sposób dopływ krwi wypełniającej zatoki i prowadząc do nabrzmienia prącia. Dokładnie przeciwny efekt wywołuje działanie adrenaliny poprzez (α1) adrenergiczne zakończenia nerwowe. W szczególności, badania E.D. towarzyszących cukrzycy wykazały, iż za zmniejszony rozkurcz beleczkowatej mięśniówki gładkiej ciał jamistych, który w normalnych warunkach jest wywoływany przez NO odpowiada upośledzenie śródbłonka, co jest przyczyną impotencji organicznej. Dowiedziono, że E.D. występują u około 90% pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2 [Diabetologia 2001, Oct. 44, (10), ]. Znane są wcześniejsze przypadki zastosowania alkilo-l-karnityn. W US 5,811,457 opisano zastosowanie propionylo-l-karnityny w leczeniu przewlekłej niedrożności tętnic. W US 6,063,820 opisano zastosowanie alkilo-l-karnityn do otrzymywania terapeutycznego zestawu odżywczego dla osób cierpiących na cukrzyce. W opisie patentowym PL B1 (WO A2) ujawniono kompozycję zawierającą jako składniki aktywne: a) karnitynę wybraną spośród acetylo-l-karnityny i propionylo-l-karnityny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub ich mieszanin oraz b) wyciąg z Ginko biloba do wytwarzania leku do zapobiegania i/lub leczenia niewydolności krążenia na poziomie zarówno obwodowym, jak i mózgowym, mięśnia sercowego, mózgu i naczyń obwodowych lub zaburzeń wieńcowych, depresji nerwowych, bezsenności, zmęczenia, chromania przestankowego, szumu w uszach lub zaburzeń erekcji, niedoborów mózgu, naczyniowych i metabolicznych reakcji zapalnych stawów lub żołądka. W publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 99/03364 A1 opisano kompozycję odżywczą podawaną pacjentom osłabionym pod wpływem działania stresu, zawierającą L-karnitynę lub alkilo-l-

3 PL B1 3 -karnitynę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz mieszaninę wyciągów roślinnych pochodzenia naturalnego (np. guarana); lecytynę sojową i kwas hydroksybursztynowy, do stosowania w przypadku impotencji seksualnej. W publikacji Giammusso B. et al., pt.: "Improved pallesthetic sensivity of pudential nerve in impotent diabetic Patents treated with acetyl-l-carnitine", Acta Urol. Ital, vol. 10, no.3, 1996, , ujawniono, że u pacjentów cierpiących na cukrzycę i przyjmujących jedynie acetylo-l-karnitynę wystąpiła poprawa somatosensorycznego przewodzenia nerwu grzbietowego. W żadnej z powyższych publikacji nie ujawniono natomiast zastosowania propionylo-l-karnityny w zestawieniu z jednym lub więcej lekiem stosowanym przy leczeniu zaburzeń erekcji, korzystnie w grupie pacjentów cierpiących na cukrzycę. W WO99/06039 opisano zastosowanie L-karnityny lub alkilo-l-karnityny w zestawieniu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, skutecznymi w zapobieganiu i leczeniu chorób wynikających z odbiegającego od normy metabolizmu lipidów i zwiększonej agregacji płytek. Znane są związki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji. Na przykład, w Int. Urol. Nephrol. 2001; 32 (3), opisano zastosowanie sildenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji. W publikacji zawartej w Diabetologia 2001, Oct. 44, (10), opisano zastosowanie sildenafilu do leczenia zaburzeń erekcji u pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2. W publikacji zamieszczonej w Salute Europa z 06/11/2001 przedstawiono pierwsze dane (opublikowane w British Journal of Urology) dotyczące włoskich i europejskich badań klinicznych na temat podjęzykowego podawania apomorfiny w celu leczenia zaburzeń erekcji. W ujawnionych artykułach przedstawiono zastosowanie związków skutecznych w leczeniu zaburzeń erekcji, ale w żadnym z nich nie opisano ani nie sugerowano zastosowania tych związków w zestawieniu z propionylo-l-karnityną do leczenia wspomnianych chorób. Znane związki, stosowane dotychczas w leczeniu zaburzeń erekcji (E.D.) nie są pozbawione wad. Na przykład, według Eur. Urol Aug; 40 (2): , leczenie sildenafilem jest nieskuteczne w przypadku niektórych pacjentów. Zgodnie z publikacją w Diabetologia 2001 Oct; 44 (10): , leczenie sildenafilem nie jest skuteczne w przypadku pewnej grupy pacjentów chorych na cukrzycę. Według publikacji zamieszczonej w Salute Europa z 06/11/2001, leczenie apomorfiną jest nieskuteczne w przypadku niektórych pacjentów dotkniętych E.D. W publikacjach Hosp. Med Oct; 59 (10): 777 i Br. J. Urol Oct; 78(4): , odpowiednio, ujawniono, że prostaglandyna E1 i papaweryna, były podawane bezpośrednio do ciał jamistych, przy czym wiadomo, że taka forma podawania związku nie jest korzystna. Stąd też bardzo silnie odczuwalna jest potrzeba dostarczenia nowych leków, skutecznych w leczeniu zaburzeń erekcji i nie posiadających wad leków znanych i stosowanych dotychczas. Niedawno odkryto, iż alkilo-l-karnityny, w których grupa alkilowa, liniowa lub rozgałęziona, posiada od 2 do 6 atomów węgla, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są skutecznymi lekami w terapii zaburzeń erekcji. Pod pojęciem farmaceutycznie dopuszczalnej soli alkilo-l-karnityny rozumiana jest jakakolwiek sól alkilo-l-karnityny z kwasem, który nie powoduje niepożądanych efektów ubocznych i toksycznych. Tego typu kwasy są dobrze znane farmaceutom i specjalistom z dziedziny farmacji. Przykładowymi, ale nie jedynymi, farmaceutycznie akceptowanymi solami alkilo-l-karnityny są: chlorek, bromek, orotan, kwaśny asparaginian, kwaśny cytrynian, cytrynian magnezu, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, fumaran magnezu, mleczan, maleinian, kwaśny maleinian, śluzan, kwaśny szczawian, embonian, kwaśny embonian, kwaśny siarczan, fosforan glukozy, winian, kwaśny winian, winian magnezu, 2-aminoetanosulfonian, 2-aminoetanosulfonian magnezu, winian choliny i trichlorooctan. Przykładowymi, ale nie jedynymi alkilo-l-karnitynami są: acetylo-, propionylo-, butyrylo-, izobutyrylo-, walerylo- i izowalerylo-l-karnityna. Wstępne dane doświadczalne dotyczące alkilo-l-karnityny, propionylo-l-karnityny, wykazały, iż związek ten może być stosowany w leczeniu zaburzeń erekcji u pacjentów zarówno dotkniętych, jak i nie dotkniętych cukrzycą, nie leczonych wcześniej sildenafilem. W dziedzinie medycyny wiadomo, że określone preparaty używane do leczenia E.D., które okazują się nieskuteczne (w przypadku, gdy są stosowane pojedynczo) w stosunku do określonej grupy pacjentów wymagających tego typu leków, stają się skuteczne, jeśli stosuje się je w zestawach (Br. J. Urol May; 77(5): 736-9).

4 4 PL B1 Przedstawione poniżej dane doświadczalne wskazują, że związki według niniejszego wynalazku nadają się do stosowania w zestawieniu z innymi preparatami używanymi w leczeniu E.D. Według niniejszego wynalazku terminem preparaty" określa się jakiekolwiek leki stosowane w terapii E.D. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zestawienie propionylo-l-karnityny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z jednym lub wieloma lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji, przy czym wspomniany lek został wybrany z grupy obejmującej: sildenafil, apomorfinę, prostaglandynę E1, fentolaminę i papawerynę. Korzystnie, powyższe zestawienie charakteryzuje się tym, że farmaceutycznie dopuszczalna sól propionylo-l-karnityny została wybrana z grupy składającej się z: chlorku, bromku, orotanu, kwaśnego asparaginianu, kwaśnego cytrynianu, cytrynianu magnezu, kwaśnego fosforanu, fumaranu, kwaśnego fumaranu, fumaranu magnezu, mleczanu, maleinianu, kwaśnego maleinianu, śluzanu, kwaśnego szczawianu, embonianu, kwaśnego embonianu, kwaśnego siarczanu, fosforanu glukozy, winianu, kwaśnego winianu, winianu magnezu, 2-aminoetanosulfonianu, 2-aminoetanosulfonianu magnezu, winianu choliny i trójchlorooctanu. Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że zawiera jako składnik aktywny zestawienie propionylo-l-karnityny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z jednym lub wieloma wspomnianymi wyżej lekami oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbkę lub rozcieńczalnik. Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie zestawienia propionylo-l- -karnityny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z jednym lub wieloma lekami stosowanymi do leczenia zaburzeń erekcji do otrzymywania leku do leczenia zaburzeń erekcji. Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie zestawienia propionylo-l- -karnityny z jednym lub wieloma wspomnianymi wyżej lekami, które korzystnie służy do otrzymywania leku do leczenia zaburzeń erekcji u pacjentów dotkniętych cukrzycą. Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie wspomnianego wyżej zestawienia propionylo-l-karnityny z jednym lub wieloma wspomnianymi wyżej lekami, które korzystnie stosuje się do otrzymywania leku używanego w terapii zaburzeń erekcji u pacjentów, w przypadku których stosowanie wspomnianych leków jest nieskuteczne. Zgodnie z kolejnym przedmiotem wynalazku, zastosowanie zestawienia propionylo-l-karnityny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z jednym lub wieloma wspomnianymi wyżej lekami korzystnie stosuje się do otrzymywania leku stosowanego w terapii zaburzeń erekcji u pacjentów dotkniętych cukrzycą, w przypadku których wspomniane leki, stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji, są nieskuteczne. W jednej z realizacji, w niniejszym wynalazku stosuje się alkilo-l-karnityny lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole do otrzymywania leku używanego w terapii zaburzeń erekcji u pacjentów cierpiących na cukrzycę. W kolejnej realizacji niniejszy wynalazek związany jest również z zastosowaniem alkilo-l- -karnityny do otrzymywania leku używanego w terapii zaburzeń erekcji u pacjentów cierpiących na cukrzycę. Alkilo-L-karnityny oraz wzmiankowane preparaty mogą być przygotowywane w sposób właściwy do jednoczesnego, sekwencyjnego lub niezależnego podawania. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, korzystna jest propionylo-l-karnityna. Mimo iż dawka dzienna zależeć będzie od decyzji lekarza pierwszego kontaktu, stosownie do wagi, wieku i ogólnego stanu zdrowia pacjenta, zaleca się podawanie od 0,5 do 4 g alkilo-l-karnityny dziennie lub stechiometrycznie odpowiadającej temu zakresowi ilości jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Preferowaną dawką jest 1-2 g dziennie. Mogą być podawane większe dawki ze względu na wyraźny brak toksyczności obserwowany w przypadku alkilo-l-karnityny. Sposób dawkowania dwóch składników aktywnych również uzależniony będzie od decyzji lekarza pierwszego kontaktu, wagi, wieku i ogólnego stanu zdrowia pacjenta, przy czym zalecanym jest podawanie alkilo-l-karnityny codziennie a wzmiankowanego preparatu dwa razy w tygodniu. Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. P r z y k ł a d 1 Do niniejszych badań wybrano 24 pacjentów chorych na cukrzycę i cierpiących na E.D., w przypadku których leczenie samym sildenafilem okazało się nieskuteczne.

5 PL B1 5 2 g propionylo-l-karnityny/dzień (1 g tabletka dwa razy dziennie) podawano pacjentom codziennie doustnie oraz 50 mg sildenafilu dwa razy w tygodniu, również doustnie. Po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia przeprowadzano badania kontrolne z użyciem dynamicznej kolorowej ultrasonografii dopplerowskiej. Badania te wykazały poprawę przepływu tętniczego, który towarzyszył zadowalającej skuteczności klinicznej testowanej przy pomocy IIEF (Urology 1997 Jun; 49(6):822-30) w przypadku 60% poddanych terapii pacjentów. P r z y k ł a d 2 Do niniejszych badań wybrano 30 pacjentów chorych na cukrzycę i cierpiących na E.D., w przypadku których leczenie samym sildenafilem okazało się nieskuteczne. Pacjentom podawano doustnie, codziennie 2 g propionylo-l-karnityny/dzień (1 g tabletka dwa razy dziennie) oraz 50 mg sildenafilu dwa razy w tygodniu, również doustnie. Po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia przeprowadzano badania kontrolne z użyciem dynamicznej kolorowej ultrasonografii dopplerowskiej. Badania te wykazały poprawę przepływu tętniczego, który towarzyszył zadowalającej skuteczności klinicznej testowanej przy pomocy IIEF w przypadku 60% poddanych terapii pacjentów. Zastrzeżenia patentowe 1. Zestawienie propionylo-l-karnityny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z sildenafilem. 2. Zestawienie według zastrz. 1, znamienne tym, że farmaceutycznie dopuszczalna sól propionylo-l-karnityny została wybrana z grupy związków składającej się z: chlorku, bromku, orotanu, kwaśnego asparaginianu, kwaśnego cytrynianu, cytrynianu magnezu, kwaśnego fosforanu, fumaranu, kwaśnego fumaranu, fumaranu magnezu, mleczanu, maleinianu, kwaśnego maleinianu, śluzanu, kwaśnego szczawianu, embonianu, kwaśnego embonianu, kwaśnego siarczanu, fosforanu glukozy, winianu, kwaśnego winianu, winianu magnezu, 2-aminoetanosulfonianu, 2-aminoetanosulfonianu magnezu, winianu choliny i trójchlorooctanu. 3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera zestawienie określone w zastrz. 1 albo 2 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub rozcieńczalnik. 4. Zastosowanie zestawienia określonego w zastrz. 1 albo 2 do otrzymywania leku do leczenia zaburzeń erekcji. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że otrzymywany lek przeznaczony jest do leczenia zaburzeń erekcji u pacjentów cierpiących na cukrzycę. 6. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że otrzymywany lek przeznaczony jest do leczenia zaburzeń erekcji u pacjentów, u których sildenafil używany samodzielnie w leczeniu zaburzeń erekcji jest nieskuteczny. 7. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że otrzymywany lek przeznaczony jest do leczenia zaburzeń erekcji u pacjentów cierpiących na cukrzycę, u których sildenafil używany samodzielnie w leczeniu zaburzeń erekcji jest nieskuteczny.

6 6 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)