(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 12/01 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/38 (06.01) A61P 11/06 (06.01) A61K 4/06 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Kombinacja leków zawierająca benzoksazynę do leczenia chorób dróg oddechowych () Pierwszeństwo: DE DE EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 07/19 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 12/06 (73) Uprawniony z patentu: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 THIERRY BOUYSSOU, Warthausen, DE INGO KONETZKI, Warthausen, DE SABINE PESTEL, Attenweiler, DE ANDREAS SCHNAPP, Biberach, DE CHRISTOPH HOENKE, Ingelheim, DE PHILIPP LUSTENBERGER, Basel, CH KLAUS RUDOLF, Warthausen, DE MICHAEL P. PIEPER, Biberach, DE MICHEL PAIRET, Biberach, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Dobrzański LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP. K. ul. Mysłowicka Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Z-97 EP B1 Kombinacja leków zawierająca benzoksazynę do leczenia chorób dróg oddechowych Opis [0001] Przedstawiony wynalazek dotyczy nowych kombinacji leków, które z oprócz jednego lub większej liczby, korzystnie jednego związku o wzorze 1 1 zawierają przynajmniej jedną kolejną substancję czynną 2, sposobu ich wytwarzania, jak i ich zastosowania jako leku. [0002] W WO 01/83462 ujawniono dalsze związki z tej klasy substancji. Związek o wzorze 1 był opisany w WO 04/ Szczegółowy opis wynalazku [0003] Przedstawiony wynalazek dotyczy kombinacji leków, które oprócz związku 1 (6- hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-metoksy-fenylo)-1,1-dimetylo-etyloamino]-etylo}-4hbenzo[1,4]oksazyn-3-onu) 2 opcjonalnie w postaci pojedynczych optycznych izomerów, mieszanin pojedynczych enancjomerów lub racematów, lub soli addycyjnych z farmakologicznie nieszkodliwymi kwasami, jak i opcjonalnie w solwatów i/lub wodzianów; jako dalszą substancję czynną 2 zawierają sól tiotropium 2a albo cyklezonid 2b lub jako dalsze substancje czynne 2 zawierają sól tiotropium 2a oraz cyklezonid 2b. [0004] W kombinacji leków według wynalazku związek o wzorze 1 może być w postaci pojedynczych optycznych izomerów, mieszanin pojedynczych enancjomerów lub racematów. Szczególnie korzystne przy tym są te kombinacje leków, w których związek o wzorze 1 jest w postaci czystych enancjomerów związków, korzystnie w postaci enancjomeru R. Sposoby

3 rozdziału racematów w odpowiednie enancjomery są znane w stanie techniki i mogą być stosowane do uzyskania czystych enancjomerów R lub S związku o wzorze 1 w analogiczny sposób. [000] Dalszy aspekt tego wynalazku dotyczy kombinacji leków, które zawierają uprzednio wymieniony związek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnych z farmakologicznie nieszkodliwymi kwasami, jak i opcjonalnie w postaci solwatów i/lub wodzianów. [0006] Jako sole addycyjne związku 1 z farmakologicznie nieszkodliwymi kwasami rozumiane są sole wybrane z grupy złożonej z chlorowodorku, bromowodorku, jodowodorku, wodorosiarczanu, wodorofosforanu, wodorometanosulfonianu, azotanu, wodorojabłczanu, wodorooctanu, wodorobenzoesanu, wodorocytrynianu, wodorofumaranu, wodorowinianu, wodoroszczawianu, wodorobursztynianu i wodoro-p-toluenosulfonianu, korzystnie chlorowodorku, bromowodorku, wodorosiarczanu, wodorofosforanu, wodorofumaranu i wodorometanosulfonianu. Z uprzednio wymienionych soli addycyjnych z kwasami sole kwasu solnego, kwasu metanosulfonowego, kwasu benzoesowego i kwasu octowego są szczególnie korzystne według wynalazku. [0007] Korzystne kombinacje leków oprócz jednego lub większej liczby, korzystnie jednego związku o wzorze 1, jako dalszą substancję czynną zawierają sól tiotropium 2a opcjonalnie z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi. [0008] W uprzednio wymienionych solach tiotropium 2a kationy tiotropium stanowią składniki aktywne farmakologicznie. Wyraźne odniesienie do tych uprzednio wymienionych kationów następuje za pomocą określenia 2a'. Każde odniesienie do uprzednio wymienionych soli 2a obejmuje naturalnie odniesienie do odpowiednich kationów tiotropium (2a'). [0009] Wśród soli tiotropium 2a zgodnie z wynalazkiem rozumiane są takie związki, które oprócz kationów tiotropium zawierają jako przeciwjon (anion) chlorek, bromek, jodek, siarczan, fosforan, metanosulfonian, azotan, jabłczan, octan, cytrynian, fumaran, winian, szczawian, bursztynian, benzoesan lub p-toluenosulfonian, gdzie chlorek, bromek, jodek, siarczan, metanosulfonian lub p-toluenosulfonian są korzystnymi przeciwjonami. Ze wszystkich soli szczególnie korzystne są chlorki, bromki, jodki i metanosulfoniany. Przy solach tiotropium szczególne znaczenie mają metanosulfoniany i bromki. Szczególne znaczenie ma bromek tiotropium. [00] Uprzednio wymienione sole mogą w kombinacjach leków według wynalazku być opcjonalnie w postaci swoich solwatów lub wodzianów, korzystnie w postaci swoich wodzianów. W przypadku bromku tiotropium kombinacje leków według wynalazku zawierają go korzystnie w postaci jednowodzianu bromku tiotropium, który jest znany z WO 02/928. Jeśli bromek tiotropium jest stosowany w postaci bezwodnej w kombinacjach leków według wynalazku, korzystnie stosowany jest bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, który jest znany z WO 03/00026.

4 [0011] Opcjonalnie uprzednio wymienione związki antycholinergiczne zawierają centra chiralności na atomach węgla. W tym przypadku kombinacje leków według wynalazku mogą zawierać związki antycholinergiczne w postaci ich enancjomerów, mieszanin enancjomerów lub racematów, gdzie korzystnie jako związki antycholinergiczne stosowane są czyste enancjomery. [0012] Według wynalazku dalsze korzystne kombinacje leków oprócz związku o wzorze 1 jako dalszą substancję czynną zawierają cyklezonid 2b, opcjonalnie w formie racematu, enancjomeru lub diastereomeru i opcjonalnie w formie ich soli i pochodnych, ich solwatów i/lub wodzianów. [0013] Każde odniesienie do cyklezonidu 2b obejmuje odniesienie do jego opcjonalnie istniejących soli lub pochodnych, wodzianów lub solwatów. Przykłady możliwych soli i pochodnych mogą być: sole metali alkalicznych, jak na przykład sole sodu lub potasu, sulfobenzoesany, fosforany, izonikotyniany, octany, propioniany, dwuwodorofosforany, palmityniany, piwaliniany lub pirośluzany. [0014] Kombinacje leków według wynalazku ze związku o wzorze 1 z przynajmniej jedną kolejną substancją czynną 2 nie są ograniczone do dwuskładnikowych kombinacji substancji czynnych. Uprzednio wymienione kombinacje, które oprócz związku o wzorze 1 zawierają kolejną substancję czynną 2, mogą dalej zawierać sole tiotropium 2a i cyklezonid 2b. [001] Według wynalazku ogromne znaczenie mają wszystkie ujawnione w ramach tego wynalazku kombinacje leków, które zawierają związek o wzorze 1 w postaci jego enancjomerów R. [0016] W ramach tego wynalazku jako kombinacja leków jest rozumiane dla składników 1 i 2 łączne stosowanie obu substancji czynnych w pojedynczej postaci podawania lub preparacie lub oddzielne podawanie obu substancji czynnych w oddzielnych postaciach podawania. Jeśli substancje czynne 1 i 2 są podawane w oddzielnych postaciach podawania, to oddzielne podawanie może zachodzić równocześnie lub być przesunięte w czasie, to znaczy jedno po drugim. [0017] Jeden aspekt tego wynalazku dotyczy uprzednio wymienionych kombinacji leków, które oprócz terapeutycznie skutecznych ilości 1 i 2 zawierają farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Aspekt tego wynalazku dotyczy uprzednio wymienionych leków, które oprócz terapeutycznie skutecznych ilości 1 i 2 nie zawierają farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. [0018] Przedstawiony wynalazek dotyczy zastosowania terapeutycznie skutecznych ilości substancji czynnej 1 do przygotowania leku zawierającego jedną lub większą liczbę, korzystnie zawierającego jedną substancję czynną 2 do leczenia zapalnych i obturacyjnych chorób dróg oddechowych, do hamowania przedwcześnie występujących bólów porodowych w położnictwie (tokoliza), do przywrócenia rytmu zatoki w sercu przy bloku przedsionkowo-komorowym, do zniesienia rzadkoskurczu rytmu serca (lek przeciw arytmii), do terapii wstrząsu dla układu

5 krążenia (rozszerzenie naczyń i wzrost pojemności minutowej serca), jak i do leczenia wysypki i zapaleń skóry. [0019] Korzystny aspekt tego wynalazku dotyczy zastosowania terapeutycznie skutecznych ilości substancji czynnej 1 do wytwarzania leku zawierającego jedną lub większą liczbę, korzystnie jedną substancję czynną 2 leku do leczenia chorób dróg oddechowych, które są wybrane z grupy złożonej z obturacyjnej choroby płuc o rożnym pochodzeniu, rozedmy płuc o różnym pochodzeniu, restrykcyjnych chorób płuc, śródmiąższowych chorób płuc, mukowiscydozy, zapaleń oskrzeli o różnym pochodzeniu, rozstrzeni oskrzelowych, ARDS (adult respiratory distress syndrome zespołu zaburzeń oddechowych u dorosłych) i wszystkich form obrzęku płuc. [00] Korzystne jest uprzednio wymienione zastosowanie kombinacji leków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia obturacyjnych chorób płuc, które są wybrane z grupy złożonej z astmy oskrzelowej, astmy dziecięcej, ciężkiej astmy, ostrego napadu astmy, przewlekłego zapalenia oskrzeli i COPD (przewlekłej obturacyjnej choroby płuc), gdzie zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia astmy oskrzelowej i COPD jest szczególnie korzystne według wynalazku. [0021] Korzystne jest również uprzednio wymienione zastosowanie kombinacji leków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia rozedmy płuc wynikającej z COPD lub niedoboru inhibitora α1-proteinazy. [0022] Korzystne jest także uprzednio wymienione zastosowanie kombinacji leków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia restrykcyjnych chorób płuc, które są wybrane z grupy złożonej z alergicznego zapalenia pęcherzyków, restrykcyjnych chorób płuc wywołanych przez szkodliwe czynniki zawodowe, takich, jak asbestoza lub silikoza, oraz restrykcji wywołanych guzami płuc, jak na przykład Lymphangiosis carcinomatosa, rak oskrzelowopęcherzykowy i chłoniaki. [0023] Korzystne jest ponadto uprzednio wymienione zastosowanie kombinacji leków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia śródmiąższowych chorób płuc, które są wybrane z grupy złożonej z zapaleń płuc wywołanych zakażeniem, jak na przykład w wyniku zakażenia wirusami, bakteriami, grzybami, pierwotniakami, nicieniami lub innymi zarazkami, zapalenia płuc różnego pochodzenia jak, na przykład aspiracja i niewydolność lewokomorowa, zapalenia płuc lub włóknienia wywołanego przez promieniowanie, kolagenozy jak na przykład toczeń rumieniowaty, ogólnoustrojowej sklerodermy lub sarkoidozy, granulomatoz, jak na przykład Morbus Boeck (sarkoidoza), idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zwłóknienie płuc (IPF). [0024] Korzystne jest też uprzednio wymienione zastosowanie kombinacji leków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia zwłóknienia torbielowatego lub mukowiscydozy. [002] Korzystne jest również uprzednio wymienione zastosowanie kombinacji leków według

6 1 2 3 wynalazku do wytwarzania leku do leczenia zapaleń oskrzeli, jak na przykład zapalenia oskrzeli wynikającego z zakażenia przez bakterie lub wirusy, alergicznego zapalenia oskrzeli i toksycznego zapalenia oskrzeli. [0026] Korzystne jest ponadto uprzednio wymienione zastosowanie kombinacji leków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia rozstrzeni oskrzelowych. [0027] Korzystne jest dalej uprzednio wymienione zastosowanie kombinacji leków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia ARDS (zespołu zaburzeń oddechowych u dorosłych). [0028] Korzystne jest dalej uprzednio wymienione zastosowanie kombinacji leków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia obrzęku płuc, na przykład toksycznego obrzęku płuc po aspiracji lub inhalacji substancji toksycznych i substancji obcych. [0029] Szczególnie korzystnie uprzednio wymienione zastosowanie kombinacji leków według wynalazku dotyczy wytwarzania leku do leczenia astmy lub COPD. Szczególne znaczenie ma dalej uprzednio wymienione zastosowanie kombinacji leków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia raz dziennie zapalnych i obturacyjnych chorób dróg oddechowych, a zwłaszcza do leczenia raz dziennie astmy lub COPD. [00] Przedstawiony wynalazek dalej dotyczy zastosowania terapeutycznie skutecznych ilości substancji czynnej o wzorze 1 w kombinacji z terapeutycznie skutecznymi ilościami substancji czynnej 2 do wytwarzania leku do leczenia jednej z uprzednio wymienionych chorób. [0031] Przedstawiony wynalazek dalej dotyczy sposobu leczenia jednej z uprzednio wymienionych chorób, cechującego się tym, że stosuje się terapeutycznie skuteczne ilości substancji czynnej o wzorze 1 w kombinacji z terapeutycznie skutecznymi ilościami substancji czynnej 2. [0032] W ramach kombinacji leków według wynalazku można stosować przy dawce jednorazowej na przykład 0,1-00 µg związku o wzorze 1. Korzystnie przy jednorazowym podawaniu stosuje się 1-00 µg, szczególnie korzystnie 3-0 µg związku o wzorze 1, gdzie zakres dawki 7 µg, korzystnie 7-0 µg jest korzystny według wynalazku. Szczególnie korzystnie leki według wynalazku są stosowane w takich ilościach, że przy jednorazowym podaniu podaje się 9-40 µg, szczególnie korzystnie 11 µg, dalej korzystnie 12-2 µg związku o wzorze 1. Przykładowo i bez ograniczania przedmiotu wynalazku, jako jednorazową dawkę można podawać µg, 7, µg, µg, 12, µg, 1 µg, 17, µg, µg, 22, µg, 2 µg, 27, µg, µg, 32, µg, 3 µg, 37, µg, 40 µg, 42, µg, 4 µg, 47, µg, 0 µg, 2, µg, µg, 7, µg, 60 µg, 62, µg, 6 µg, 67, µg, 70 µg, 72, µg lub 7 µg związku o wzorze 1. [0033] Uprzednio wymienione dawki dotyczą związku o wzorze 1 w postaci jego wolnej zasady. Jeśli związek o wzorze 1 jest stosowany w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, specjalista łatwo może wyliczyć z uprzednio wymienionych zakresów dawki odpowiednie zakresy dawki dla soli addycyjnych z kwasem przy uwzględnieniu masy cząsteczkowej stosowanych kwasów. Szczególnie korzystnie stosowany jest związek o wzo-

7 rze 1 przy wyżej wymienionych zakresach dawki w postaci czystych enancjomerów związków, szczególnie korzystnie w postaci jego enancjomerów R. [0034] Jeśli związek o wzorze 1 jest stosowany w kombinacji z solami tiotropium, ilość stosowanego antycholinergiku zmienia się znacznie w zależności wyboru substancji czynnej. [003] Bez ograniczania do tego zakresu wynalazku, w przypadku tiotropium 2a' stosowane są takie ilości antycholinergiku, że przy jednorazowej dawce zawarte jest 0,1-80 µg, korzystnie 0, - 60 µg, szczególnie korzystnie około 1-0 µg 2a'. Przykładowo i bez ograniczania przedmiotu tego wynalazku, jako jednorazową dawkę można stosować 2, µg, µg, µg, 18 µg, µg, 36 µg lub 40 µg 2a'. Odpowiednia ilość stosowanej soli 2a lub opcjonalnie stosowanych wodzianów lub solwatów mogą być łatwo wyliczone przez specjalistę po wyborze anionu. Gdy jako korzystną sól tiotropium 2a stosuje się na przykład bromek tiotropium, przykładowo uprzednio wymienione dla jednorazowej dawki stosowanej substancji czynnej ilości 2a' odpowiadają następującym ilościom stosowanym jako jednorazowa dawka 2a: 3 µg, 6 µg, 12 µg, 21,7 µg, 24,1 µg, 43,3 µg i 48,1 µg 2a. W przypadku tiotropium 2a' stosowanie uprzednio wymienionych dawek zachodzi korzystnie jeden lub dwa razy dziennie, gdzie stosowanie raz dziennie jest szczególnie korzystne według wynalazku. [0036] Jeśli związek o wzorze 1 jest stosowany w kombinacji z cyklezonidem 2b, korzystnie jednorazowo podaje się około µg. Korzystnie podaje się takie ilości 2b, że na jednorazowe podanie przypada - 000µg, korzystnie - 0 µg, szczególnie korzystnie -00 µg 2b. Przykładowo i bez ograniczania przedmiotu wynalazku, do jednorazowego podania można zastosować µg, 1 µg, µg, 2 µg, µg, 3 µg, 40 µg, 4 µg, 0 µg, µg, 60 µg, 6 µg, 70 µg, 7 µg, 80 µg, 8 µg, 90 µg, 9 µg, 0 µg, 11 µg, 1 µg, 12 µg, 1 µg, 13 µg, 140 µg, 14 µg, µg, 1 µg, 160 µg, 16 µg, 170 µg, 17 µg, 180 µg, 18 µg, 190 µg, 19 µg, 0 µg, µg, 2 µg, 21 µg, 2 µg, 22 µg, 2 µg, 23 µg, 240 µg, 24 µg, µg, 2 µg, 260 µg, 26 µg, 270 µg, 27 µg, 280 µg, 28 µg, 290 µg, 29 µg, 0 µg, µg, 3 µg, 31 µg, 3 µg, 32 µg, 3 µg, 33 µg, 340 µg, 34 µg, µg, 3 µg, 360 µg, 36 µg, 370 µg, 37 µg, 380 µg, 38 µg, 390 µg, 39 µg, 400 µg, 40 µg, 4 µg, 41 µg, 4 µg, 42 µg, 4 µg, 43 µg, 440 µg, 44 µg, 40 µg, 4 µg, 460 µg, 46 µg, 470 µg, 47 µg, 480 µg, 48 µg, 490 µg, 49 µg, 00 µg, 0 µg, µg, 1 µg, µg, 2 µg, µg, 3 µg, 40 µg, 4 µg, 0 µg, µg, 60 µg, 6 µg, 70 µg, 7 µg, 80 µg, 8 µg, 90 µg, 9 µg, 600 µg, 60 µg, 6 µg, 61 µg, 6 µg, 62 µg, 6 µg, 63 µg, 640 µg, 64 µg, 60 µg, 6 µg, 660 µg, 66 µg, 670 µg, 67 µg, 680 µg, 68 µg, 690 µg, 69 µg, 700 µg, 70 µg, 7 µg, 71 µg, 7 µg, 72 µg, 7 µg, 73 µg, 740 µg, 74 µg, 70 µg, 7 µg, 760 µg, 76 µg, 770 µg, 77 µg, 780 µg, 78 µg, 790 µg, 79 µg, 800 µg, 80 µg, 8 µg, 81 µg, 8 µg, 82 µg, 8 µg, 83 µg, 840 µg, 84 µg, 80 µg, 8 µg, 860 µg, 86 µg, 870 µg, 87 µg, 880 µg, 88 µg, 890 µg, 89 µg, 900 µg, 90 µg, 9 µg, 91 µg, 9 µg, 92 µg, 9 µg, 93 µg, 940 µg, 94 µg, 90 µg,

8 µg, 960 µg, 96 µg, 970 µg, 97 µg, 980 µg, 98 µg, 990 µg, 99 µg lub 00 µg 2b. Przy opcjonalnie stosowanych solach lub pochodnych 2b specjalista może łatwo wyliczyć odpowiednią ilość stosowanych soli/pochodnych w zależności od wyboru soli/pochodnych w oparciu o powyżej podane wartości. [0037] Oba składniki substancji czynnej 1 i 2 można podawać razem lub rozdzielone przestrzennie odpowiednio znanymi per se sposobami - przez inhalację, doustnie, pozajelitowo lub innymi drogami, w jak najszerzej pojętych zwyczajowych preparatach jak na przykład tabletki, drażetki, pigułki, granulaty, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny, proszki i roztwory, przy zastosowaniu obojętnych, nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozpuszczalników. [0038] Odpowiednie postacie podawania do podawania związku o wzorze 1 i 2 to przykładowo tabletki, kapsułki, czopki, roztwory, proszki itd. Udział farmaceutycznie czynnego związku (związków) powinien wynosić odpowiednio w zakresie od 0,0 do 90 % wagowych, korzystnie od 0,1 do 0 % wagowych całej zawartości. Odpowiednie tabletki mogą być na przykład przygotowane przez mieszanie substancji czynnej ze znanymi materiałami pomocniczymi, na przykład obojętnymi rozcieńczalnikami jak węglan wapnia, fosforan wapnia lub cukier mlekowy, środkami rozsadzającymi, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, środkami wiążącymi jak skrobia lub żelatyna, środkami poślizgowymi jak stearynian magnezu lub talk, i/lub środkami do wywołania efektu typu depot, jak karboksymetyloceluloza, ftalan octanu celulozy lub poli(octan winylu). Tabletki mogą też być złożone z szeregu warstw. [0039] Odpowiednio drażetki mogą być przygotowane przez powleczenie przygotowanych analogicznie do tabletek rdzeni stosowanymi zwyczajowo środkami do powlekania drażetek, na przykład Kollidon -em lub szelakiem, gumą arabską, talkiem, dwutlenkiem tytanu lub cukrem. Do uzyskania efektu typu depot lub uniknięcia niezgodności rdzeń może się też składać z szeregu warstw. Podobnie otoczka drażetki może też się składać z szeregu warstw dla uzyskania efektu depot, gdzie mogą być stosowane wymienione powyżej przy tabletkach materiały pomocnicze. Soki substancji czynnej według wynalazku lub kombinacji substancji mogą jeszcze dodatkowo zawierać środek słodzący jak sacharyna, cyklamat, gliceryna lub cukier jak i środek polepszający smak, np. aromaty jak wanilina lub ekstrakt pomarańczowy. Mogą też zawierać środki wspomagające tworzenie zawiesin lub środki zagęszczające jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, środki sieciujące na przykład produkty kondensacji alkoholi tłuszczowych z tlenkiem etylenu, lub środki ochronne, jak p-hydroksybenzoesan. [0040] Roztwory są przygotowane w zwyczajowy sposób np. z dodatkiem środków izotonizujących, konserwantów, jak p-hydroksybenzoesany, lub stabilizatorów, jak sole alkaliczne kwasu etylenodiaminotetraoctowego, opcjonalnie z zastosowaniem emulgatorów i /lub środków dyspergujących, gdzie przykładowo przy zastosowaniu wody jako rozcieńczalnika mogą być opcjonalnie stosowane organiczne rozpuszczalniki jako środki rozpuszczające lub wspomagają-

9 ce rozpuszczanie, po czym napełnia się nimi butelki do iniekcji lub ampułki lub butelki do wlewów. [0041] Kapsułki zawierające jedną lub kilka substancji czynnych lub kombinacji substancji czynnych można na przykład przygotować poprzez zmieszanie substancji czynnych z obojętnymi nośnikami jak cukier mlekowy lub sorbitol, i umieszczenie w kapsułkach żelatynowych. Odpowiednie czopki można przygotować na przykład przez zmieszanie z przewidzianymi w tym celu nośnikami takimi, jak obojętne tłuszcze lub poli(glikol etylenowy), lub opcjonalnie ich pochodnymi. Jako środki pomocnicze można na przykład wymienić wodę, farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki organiczne jak parafiny (np. frakcje ropy ziemnej), oleje pochodzenia roślinnego (np. olej arachidowy lub sezamowy), mono- lub polifunkcyjne alkohole (np. etanol lub gliceryna), nośniki jak np. naturalne mączki kamienne (np. kaoliny, tlenki glinu, talk, kreda), syntetyczne mączki kamienne (np. bardzo rozproszona krzemionka i krzemiany), cukier (np. cukier trzcinowy, mlekowy i gronowy), emulgatory (np. lignina, ługi siarczanowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinylopirolidon) i środki poślizgowe (np. stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodu). [0042] W przypadku stosowania doustnego, tabletki mogą oczywiście poza wymienionymi nośnikami zawierać także dodatki jak np. cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan dwuwapniowy razem z różnymi substancjami dodatkowymi jak skrobia, korzystnie skrobia kukurydziana, żelatyna i tym podobne. Dalej do tabletkowania mogą być stosowane środki poślizgowe jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. W przypadku wodnych zawiesin do substancji czynnych mogą oprócz wyżej wymienionych środków pomocniczych być dodane różne polepszacze smaku lub barwniki. [0043] Korzystnie także przy oddzielnym stosowaniu obu składników 1 i 2 przynajmniej składnik 1 jest podawany przez inhalację. Jeśli składnik 1 jest podawany przez inhalację, składnik 2 może przy podawaniu oddzielnym obu substancji czynnych też być stosowany doustnie lub też pozajelitowo na podstawie zwyczajowych w stanie techniki formuł jak tabletki, drażetki, pigułki, granulaty, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny, proszki i roztwory, przy zastosowaniu biernych, nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozpuszczalników. [0044] Korzystnie kombinacje leków według wynalazku są stosowane inhalacyjnie za pomocą pojedynczej postaci zawierającej obie substancje czynne 1 i 2 lub za pomocą rozdzielonych, zawierających po jednej formie substancji czynnych 1 i 2 w odpowiedniej do zastosowania inhalacyjnie postaci podawania. [004] Jako inhalacyjne postaci podawania uwzględnia się proszki do inhalacji, dawkowane aerozole z gazem pędnym lub wolne od gazu pędnego roztwory do inhalacji. Proszki do inhalacji według wynalazku zawierające kombinację substancji czynnych 1 i 2 mogą składać się z wymienionych substancji czynnych lub z mieszaniny wymienionych substancji czynnych z fi-

10 zjologicznie dopuszczalnymi materiałami pomocniczymi. W ramach tego wynalazku pojęcie wolne od gazu pędnego roztwory do inhalacji obejmuje także koncentraty lub sterylne, gotowe do użycia roztwory do inhalacji. Postacie podawania według wynalazku mogą zawierać kombinację substancji czynnych z 1 i 2 albo razem w jednej lub w dwóch oddzielnych postaciach podawania. Postacie podawania stosowane w ramach tego wynalazku będą szczegółowo opisane w dalszej części opisu. A) Proszki do inhalacji zawierające kombinacje substancji czynnych według wynalazku: [0046] Proszki do inhalacji według wynalazku mogą zawierać 1 i 2 same lub w mieszaninie z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi. Jeśli substancje czynne 1 i 2 są zawarte w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, do przygotowania tych proszków do inhalacji według wynalazku mogą być stosowane następujące fizjologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze: monosacharydy (np. glukoza lub arabinoza), disacharydy (np. laktoza, sacharoza, maltoza, trehaloza), oligo- i polisacharydy (np. dekstrany), polialkohole (np. sorbitol, mannitol, ksylitol), soli (np. chlorek sodu, węglan wapnia) lub mieszaniny tych substancji pomocniczych ze sobą. Korzystnie stosowane są mono- lub disacharydy, gdzie zastosowanie laktozy, trehalozy lub glukozy w szczególności, ale nie wyłącznie, w formie ich wodzianów jest korzystne. [0047] Substancje pomocnicze wykazują w ramach proszku do inhalacji według wynalazku maksymalną średnią wielkość cząsteczek do µm, korzystnie pomiędzy i µm, szczególnie korzystnie pomiędzy 1 i 80 µm. Opcjonalnie może się wydawać celowe domieszanie do uprzednio wymienionych substancji pomocniczych frakcji drobniejszych substancji pomocniczych ze średnią wielkością cząsteczki 1 do 9 µm. Te ostatnio wymienione drobniejsze substancje pomocnicze są także wybrane z uprzednio wymienionej grupy możliwych do stosowania substancji pomocniczych. Na koniec do przygotowania proszków do inhalacji według wynalazku stosowna jest mikronizowana substancja czynna 1 i 2, korzystnie z wielkością średnią cząsteczki 0, do µm, szczególnie korzystnie 1 do 6 µm, zmieszana z substancjami pomocniczymi lub mieszaninami substancji pomocniczych. Sposób przygotowania proszków do inhalacji według wynalazku przez mielenie i mikronizację, jak i przez następujące mieszanie składników są znane ze stanu techniki. Proszki do inhalacji według wynalazku mogą być przygotowane i stosowane w postaci pojedynczej mieszaniny proszków, która zawiera zarówno 1, jak i 2 lub w postaci oddzielnych proszków do inhalacji, które zawierają tylko 1 i 2. [0048] Proszki do inhalacji według wynalazku mogą być na przykład stosowane za pomocą inhalatorów znanych ze stanu techniki. Proszki do inhalacji według wynalazku, które oprócz 1 i 2 zawierają dodatkowe farmakologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze mogą być podawane za pomocą inhalatorów, które dawkują pojedynczą dawkę z zapasu za pomocą komory pomiarowej jak opisano w US 4706A lub za pomocą innych urządzeń jak opisano

11 1 2 3 w DE A. Proszki do inhalacji według wynalazku, które zawierają 1 i 2 opcjonalnie w połączeniu z fizjologicznie dopuszczalną substancją pomocniczą mogą być podawane na przykład za pomocą inhalatora znanego pod nazwą Turbuhaler, opcjonalnie za pomocą inhalatorów taki, jak opisano na przykład w EP Korzystnie proszkami do inhalacji według wynalazku, które oprócz 1 i 2 zawierają fizjologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze są jednak napełniane kapsułki (tak zwane inhaletki), które są stosowane tak, jak opisano na przykład w WO 94/2898. [0049] Szczególnie korzystny do stosowania kombinacji leków według wynalazku inhalator w kombinacji z inhaletkami jest przestawiony na Fig. 1. Ten inhalator (Handihaler ) do inhalacji leków w postaci proszku z kapsułek charakteryzuje się pojemnikiem 1, zawierającym dwa okna 2, pokrywkę 3, w której znajdują się otwory do wpuszczania powietrza i która jest zaopatrzona w sito zamocowane w obudowie do sita 4, połączone z pokrywą 3 komorą inhalacyjną 6, dla której jest przewidziany przycisk 9 zaopatrzony w dwie oszlifowane igły 7, poruszany za pomocą sprężyny 8, jak również ustnik 12 połączony poprzez składaną oś z pojemnikiem 1, pokrywą 3 oraz pokrywą 11, a także z dziurkami 13 do przepuszczania powietrza dla regulacji oporu strumienia. [000] Jeśli proszki do inhalacji według wynalazku w znaczeniu uprzednio wymienionego korzystnego zastosowania były umieszczane w kapsułkach, proponuje się pełne ilości 1 do mg na kapsułkę. Zawierają one według wynalazku - razem albo oddzielnie - uprzednio wymienione dla 1 i 2 dawki przypadające na jednorazowe podanie. B) Aerozole z gazami pędnymi zawierające substancje czynne według wynalazku: [001] Aerozole do inhalacji zawierające gazy pędne mogą mieć 1 i 2 rozpuszczone w gazie pędnym lub w postaci dyspersji. 1 i 2 mogą być przy tym zawarte w rozdzielonych formach podawania lub w jednej wspólnej postaci podawania, gdzie zarówno 1, jak i 2 są rozpuszczone, zdyspergowane lub tylko jeden składnik jest rozpuszczony, a drugi - zdyspergowany. Gazy pędne możliwe do zastosowania do przygotowania aerozoli do inhalacji według wynalazku są znane ze stanu techniki. Odpowiednie gazy pędne są wybrane z grupy złożonej z węglowodorów jak n-propan, n-butan lub izobutan i fluorowcowanych węglowodorów jak korzystnie chlorowane i fluorowane pochodne metanu, etanu, propanu, butanu, cyklopropanu lub cyklobutanu. Uprzednio wymienione gazy pędne mogą być przy tym stosowane pojedynczo lub w mieszaninach. Szczególnie korzystnymi gazami pędnymi są fluorowcowane pochodne alkanów wybrane z TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroetan), TG227 (1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan) i ich mieszanin, przy czym gazy pędne TG134a, TG227 i ich mieszaniny są korzystne. [002] Aerozole do inhalacji według wynalazku zawierające gaz pędny mogą dalej zawierać dalsze składniki jak współrozpuszczalniki, stabilizatory, środki powierzchniowo czynne, przeciwutleniacze, środki poślizgowe jak i środki do ustawiania wartości ph. Wszystkie te

12 składniki są znane w stanie techniki. [003] Aerozole do inhalacji według wynalazku zawierające gaz pędny mogą zawierać do % wagowych substancji czynnej 1 i/lub 2. Aerozole według wynalazku zawierają na przykład od 0,002 do % wagowych, od 0,01 do 3 % wagowych, od 0,01 do 2 % wagowych, od 0,1 do 2 % wagowych, od 0, do 2 % wagowych lub od 0, do 1 % wagowego substancji czynnej 1 i/lub 2. [004] Jeśli substancje czynne 1 i/lub 2 są w formie dyspersji, cząsteczki substancji czynnej korzystnie mają średnią wielkość cząsteczki do µm, korzystnie od 0,1 do 6 µm, szczególnie korzystnie od 1 do µm. [00] Uprzednio wymienione aerozole do inhalacji według wynalazku zawierające gaz pędny mogą być stosowane za pomocą znanych w stanie techniki inhalatorów (MDIs = metered dose inhalers). Odpowiednio dalszy aspekt tego wynalazku dotyczy leku w postaci uprzednio opisanych aerozoli zawierających gaz pędny w połączeniu z jednym lub większą liczbą inhalatorów odpowiednich do podawania tych aerozoli. Dalej ten wynalazek dotyczy inhalatorów, cechujących się tym, że zawierają uprzednio opisane zawierające gaz pędny aerozole według wynalazku. Przedstawiony wynalazek dalej dotyczy nabojów, które wyposażone w odpowiedni wentyl w odpowiednim inhalatorze mogą być odpowiednie do stosowania i które zawierają jedną z uprzednio wymienionych zawiesin w połączeniu z jednym lub większą liczbą inhalatorów odpowiednich do podawania tych zawiesin. Odpowiednie pojemniki (naboje) i sposób napełniania tych naboi zawiesinami według wynalazku zawierającymi gazy pędne są znane w stanie techniki. C) Wolne od gazu pędnego roztwory do inhalacji lub zawiesiny zawierające kombinacje substancji czynnych według wynalazku: [006] Według wynalazku wolne od gazu pędnego roztwory do inhalacji zawierają na przykład roztwory wodne lub alkoholowe, korzystnie etanolowe, opcjonalnie etanolowe w mieszaninie z wodnymi. W przypadku mieszanin roztworów wodnych/etanolowych względny udział etanolu w stosunku do wody nie jest ograniczony, korzystnie maksymalna granica leży jednak przy zawartości etanolu do 70 % objętościowych, w szczególności do 60 % objętościowych. Pozostałe % objętościowe są zajmowane przez wodę. Roztwory lub zawiesiny zawierające 1 i 2 oddzielnie lub razem są doprowadzane odpowiednimi kwasami do wartości ph od 2 do 7, korzystnie od 2 do. Do doprowadzania tej wartości ph mogą być stosowane kwasy wybrane spośród kwasów nieorganicznych lub organicznych. Przykładami szczególnie odpowiednich kwasów nieorganicznych są kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy i/lub kwas fosforowy. Przykładami szczególnie odpowiednich kwasów organicznych są kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas mrówkowy i/lub kwas propionowy i inne. Korzyst-

13 nymi kwasami nieorganicznymi są kwas solny, kwas siarkowy. Mogą być też stosowane kwasy, które już tworzą sól addycyjną jednej z substancji czynnych z kwasem. Wśród kwasów organicznych korzystne są kwas askorbinowy, kwas fumarowy i kwas cytrynowy. Opcjonalnie można też stosować mieszaniny wymienionych kwasów, w szczególności w przypadku kwasów, które oprócz swoich właściwości zakwaszających także posiadają inne właściwości np. jako substancje smakowe, przeciwutleniacze lub środki tworzące kompleksy, jak na przykład kwas cytrynowy lub kwas askorbinowy. Według wynalazku do ustawiania wartości ph szczególnie korzystnie stosowany jest kwas solny. [007] Według wynalazku w przedstawionej preparacie można pominąć dodawanie kwasu wersenowego (EDTA) lub jednej z jego znanych soli, wersenianu sodu jako stabilizatora lub związku tworzącego kompleks. Inne warianty wykonania obejmują zastosowanie tego związku (ów). W takim korzystnym wariancie wykonania zawartość w stosunku do wersenianu sodu leży poniżej 0 mg/0 ml, korzystnie poniżej 0 mg/0 ml, szczególnie korzystnie poniżej mg/0 ml. Generalnie, korzystne są takie roztwory do inhalacji, w których zawartość wersenianu sodu wynosi od 0 do mg/0 ml. [008] Do roztworów do inhalacji bez gazu pędnego według wynalazku mogą być dodane współrozpuszczalniki i/lub dalsze substancje pomocnicze. Korzystne współrozpuszczalniki to takie, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, na przykład alkohole w szczególności alkohol izopropylowy, glikole, w szczególności glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy), poli(glikol propylenowy), eter glikolowy, glicerol, alkohole polioksyetylenowe i estry kwasów polioksyetyleno-tłuszczowych. Jako materiały pomocnicze i dodatkowe tutaj rozumie się każdą substancję dopuszczalną farmaceutycznie i odpowiednią pod względem terapeutycznym, która nie jest substancją czynną, ale może być zawarta w składzie preparatu z substancją czynną w odpowiednim pod względem farmakologicznym rozpuszczalniku, aby polepszyć jakościowe właściwości preparatu substancji czynnej. Korzystnie te substancje nie wykazują żadnego, lub - w kontekście ze stosowaną terapią - żadnego godnego wymienienia lub przynajmniej żadnego niepożądanego działania farmakologicznego. Do substancji pomocniczych i dodatkowych należą np. substancje powierzchniowo czynne jak lecytyna sojowa, kwas olejowy, estry sorbitanu jak trioleinian sorbitanu, poliwinylopyrolidon, inne stabilizatory, związki tworzące kompleksy, przeciwutleniacze i/lub konserwanty, które przedłużają czas stosowania gotowego preparatu leczniczego, substancje smakowe, witaminy i/lub inne znane ze stanu techniki substancje dodatkowe. Do substancji dodatkowych zalicza się też farmakologicznie nieszkodliwe sole jak na przykład chlorek sodu jako środek izotonizujący. [009] Do korzystnych substancji pomocniczych zalicza się przeciwutleniacze jak na przykład kwas askorbinowy, o ile nie był już stosowany do ustawiania ph, witaminę A, witaminę E, to-

14 koferole i podobne występujące w organizmie ludzkim witaminy lub prowitaminy. Konserwanty mogą być stosowane, aby chronić preparat przed skażeniem przez patogenne zarazki. Jako konserwanty odpowiednie są te znane w stanie techniki, w szczególności chlorek cetylopirydynium, chlorek benzalkonium lub kwas benzoesowy lub benzoesany jak benzoesan sodu w stężeniu znanym ze stanu techniki. Uprzednio wymienione konserwanty są korzystnie w stężeniach do 0mg/0ml, szczególnie korzystnie pomiędzy i mg/0ml. [0060] Korzystne preparaty poza rozpuszczalnikiem wodą i kombinacją substancji czynnych 1 i 2 zawierają tylko jeszcze chlorek benzalkonium i wersenian sodu. W innym korzystnym wykonaniu nie jest stosowany wersenian sodu. [0061] Do stosowania wolnych od gazu pędnego roztworów do inhalacji według wynalazku szczególnie odpowiednie są takie inhalatory, które mogą nebulizować małą ilość ciekłego preparatu w terapeutycznie potrzebnej dawce w ciągu niewielu sekund do terapeutycznie odpowiedniego aerozolu. W ramach tego wynalazku korzystne są takie nebulizatory, które już przy ilości mniejszej niż 0 µl, korzystnie mniejszej niż 0 µl, szczególnie korzystnie pomiędzy i µl roztworu substancji czynnej rozpylają z korzystnie jednym suwem aerozol ze średnią wielkością cząsteczki mniejszą od µm, korzystnie mniejszą od µm, tak, że ulegająca inhalacji część aerozolu już odpowiada terapeutycznie skutecznej ilości. [0062] Takie urządzenie do podawania bez gazu pędnego dawkowanej ilości ciekłego leku do stosowania inhalacyjnego jest na przykład dokładnie opisana w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 91/14468 jak i także w WO 97/12687 (tam zwłaszcza Fig. 6a i 6b). Opisane tam nebulizatory (Devices) są także znane pod określeniem Respimat. [0063] Uprzednio wymienieni przedstawiciele substancji czynnej 2 są znani w stanie techniki. Za to związki o wzorze 1 nie są jeszcze znane w stanie techniki, były jednak opisane w WO 04/ Dalej opisane przykłady syntezy służą ilustracji możliwych podejść syntetycznych do nowego związku o wzorze 1. Są one jednak podane tylko jako przykładowe sposoby dla dalszego wyjaśnienia wynalazku, bez ograniczania go do następujących opisanych tylko przykładowo warunków. Przykład: 6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-metoksy-fenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-etylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on [0064]

15 a) 8-{2-[1,1-dimetylo-2-(4-metoksy-fenylo)-etyloamino]-1-hydroksy-etylo}-6- benzyloksy-4h-benzo[1,4]oksazyn-3-on [006] Do roztworu 3,6 g wodzianu 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)-etyloaminy w 0 ml etanolu dodano w 70 C 7, g (6-benzyloksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on)-glioksalu i mieszano przez 1 minut. Następnie przez minut w do C dodano 1 g borowodorku sodu. Mieszano godzinę, dodano ml acetonu i mieszano dalsze minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono ml octanu etylu, przepłukano wodą, suszono z siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 0 ml metanolu i 0 ml octanu etylu i zakwaszono stężonym kwasem solnym. Po dodaniu 0 ml eteru dietylowego produkt wytrąca się. Kryształy odsączono, przepłukano i przekrystalizowano w 0 ml etanolu. Wydajność: 7 g (68%; chlorowodorek); Temperatura topnienia = C. b) 8-{2-[1,1-dimetylo-2-(4-metoksy-fenylo)-etyloamino-1-hydroksy-etylo}-6- hydroksy-4h-benzo[1,4]oksazyn-3-on [0066] 6,8 g uprzednio uzyskanego związku benzylowego uwodorniono w 12 ml metanolu przy dodatku 1 g palladu na węglu (%) w temperaturze pokojowej i przy normalnym ciśnieniu. Katalizator odsączono i przesącz uwolniono od rozpuszczalnika. Po rekrystalizacji pozostałości w 0 ml acetonu i niewielkiej ilości wody uzyskano ciało stałe, które przesączono i przepłukano. Wydajność:,0 g (89 %; chlorowodorek); Temperatura topienia = C. [0067] Enancjomery (R)- i (S) z Przykładu 1.1 mogą być uzyskane z racematu na przykład za pomocą chiralnej HPLC (np. kolumna: Chirobiotic T firmy Astec, x 22,1 mm, µm). Jako ruchoma faza może być stosowany metanol z 0,0 % trietyloaminą i 0,0% kwasem octowym. Czasy retencji enancjomeru R lub S leżą w zależności od przepływu pomiędzy 3 i 6 minut, przy czym enancjomer R jest eluowany jako pierwszy. Według wynalazku ogromne znaczanie ma enancjomer R z Przykładu 1. Boehringer Ingelheim International GmbH; Niemcy Pełnomocnik:

16 1 Z-97 EP B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Kombinacje leków, które oprócz związku 1 (6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-metoksyfenylo)-1,1-dimetylo-etyloamino]-etylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu) opcjonalnie w postaci pojedynczych enancjomerów lub racematów, soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, jak i opcjonalnie w postaci solwatów i/lub wodzianów; jako dalszą substancję czynną 2 zawierają sól tiotropium 2a lub cyklezonid 2b. 2. Kombinacje leków według zastrzeżenia 1, które zawierają związek 1 w postaci pojedynczych izomerów optycznych, mieszanin pojedynczych enancjomerów lub racematów. 3. Kombinacje leków według jednego z zastrzeżeń 1 albo 2, które zawierają związek 1 w postaci soli addycyjnych z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, jak również opcjonalnie w postaci solwatów i/lub wodzianów. 4. Kombinacje leków według jednego z zastrzeżeń od 1 do 3, które zawierają związek 2a w postaci bromku, opcjonalnie w postaci solwatów i/lub wodzianów.. Kombinacje leków według jednego z zastrzeżeń od 1 do 4, znamienne tym, że oprócz terapeutycznie skutecznych ilości 1 i 2 zawierają farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. 6. Kombinacje leków według jednego z zastrzeżeń od 1 do 4, znamienne tym, że oprócz terapeutycznie skutecznych ilości 1 i 2 nie zawierają farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. 7. Kombinacje leków według jednego z zastrzeżeń od 1 do 6, znamienne tym, że są w postaci formy podawania odpowiedniej do inhalacji. 8. Kombinacje leków według zastrzeżenia 7, znamienne tym, że forma podawania jest wybrana spośród proszków do inhalacji, aerozoli dozowanych zawierających gaz pędny oraz roztworów lub zawiesin do inhalacji wolnych od gazu pędnego. 9. Kombinacje leków według zastrzeżenia 8, znamienne tym, że forma podawania jest proszkiem do inhalacji, który zawiera 1 i 2 w mieszaninie z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi wybranymi z grupy złożonej z monosacharydów, disacharydów, oligo- i polisacharydów, polialkoholi, soli, lub mieszanin tych substancji pomocniczych.. Kombinacje leków według zastrzeżenia 8, znamienne tym, że forma podawania jest

17 16 aerozolem do inhalacji zawierającym gaz pędny, który zawiera 1 i 2 w formie rozpuszczonej lub zdyspergowanej. 11. Kombinacje leków według zastrzeżenia, znamienne tym, że aerozol do inhalacji jako gaz pędny zawiera węglowodory takie, jak n-propan, n-butan lub izobutan lub fluorowcowane węglowodory takie, jak chlorowane i/lub fluorowane pochodne metanu, etanu, propanu, butanu, cyklopropanu lub cyklobutanu. 12. Kombinacje leków według zastrzeżenia 11, znamienne tym, że gaz pędny stanowi TG11, TG12, TG134a, TG227 lub ich mieszanina, korzystnie TG134a, TG227 lub ich mieszanina. 13. Kombinacje leków według zastrzeżenia 8, znamienna tym, że formą podawania jest roztwór lub zawiesina wolna od gazu pędnego, która jako rozpuszczalnik zawiera wodę, etanol lub mieszaninę wody i etanolu. 14. Zastosowanie kombinacji leków według jednego z zastrzeżeń od 1 do 11 do wytwarzania leku do leczenia zapalnych i obturacyjnych chorób dróg oddechowych, do hamowania przedwczesnych bólów porodowych w położnictwie (tokoliza), do przywrócenia rytmu zatokowego serca przy bloku przedsionkowo-komorowym, do przywracania rytmu serca przy zaburzeniach rytmu przy rzadkoskurczu (lek przeciw arytmii), do terapii wstrząsu układu krążenia (rozszerzenie naczyń i zwiększenie objętości serca), jak i do leczenia wysypki i zapaleń skóry. 1. Zastosowanie według zastrzeżenia 14, do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych, które są wybrane z grupy złożonej z obturacyjnych chorób płuc różnego pochodzenia, rozedmy płuc różnego pochodzenia, restrykcyjnych chorób płuc, śródmiąższowych chorób płuc, mukowiscydozy, zapaleń oskrzeli różnego pochodzenia, rozstrzeni oskrzelowych, ARDS (zespołu zaburzeń oddechowych u dorosłych) i wszystkich form obrzęku płuc. 16. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, do wytwarzania leku do leczenia obturacyjnych chorób płuc, które są wybrane z grupy złożonej z astmy oskrzelowej, astmy dziecięcej, ciężkiej astmy, ostrego napadu astmy, przewlekłego zapalenia oskrzeli i COPD (przewlekłej obturacyjnej choroby płuc). 17. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, do wytwarzania leku do leczenia rozedmy płuc wynikającej z COPD lub z niedoboru inhibitora α1-proteinazy. 18. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, do wytwarzania leku do leczenia restrykcyjnych chorób płuc, które są wybrane z grupy złożonej z alergicznego zapalenia pęcherzyków, restrykcyjnych chorób płuc wywołanych przez zawodowe czynniki szkodliwe, takie, jak asbestoza lub silikoza oraz restrykcji wynikającej z guzów płuc, jak na przykład Lymphangiosis carcinomatosa, raka pęcherzyków oskrzeli i chłoniaków. 19. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, do wytwarzania leku do leczenia śródmiąższowych chorób płuc, które są wybrane z grupy złożonej z zapaleń płuc wywołanych przez zakażenie, jak na przykład zakażenie wirusami, bakteriami, grzybami, pierwotniakami, nicieniami lub innymi zarazkami, zapalenia płuc z różnych przyczyn, jak na przykład aspiracja i niewydolność

18 17 lewokomorowa, zapaleń płuc lub zwłóknienie indukowane przez promieniowanie, kolagenoz, jak na przykład Lupus erythematodes, ogólnoustrojowa skleroderma lub sarkoidoza, granulomatoz, jak na przykład Morbus Boeck (sarkoidoza), idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zwłóknienie płuc (IPF).. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, do wytwarzania leku do leczenia zwłóknienia torbielowatego lub mukowiscydozy. 21. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, do wytwarzania leku do leczenia zapaleń oskrzeli takich, jak zapalenie oskrzeli w wyniku zakażenia bakteriami lub wirusami, alergiczne zapalenie oskrzeli i toksyczne zapalenie oskrzeli. 22. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, do wytwarzania leku do leczenia rozstrzeni oskrzelowych. 23. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, do wytwarzania leku do leczenia ARDS (zespołu zaburzeń oddechowych u dorosłych) 24. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, do wytwarzania leku do leczenia obrzęków płuc. Boehringer Ingelheim International GmbH; Niemcy Pełnomocnik:

19 18 Z-97 EP B1