(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO04/ (13) B1 (51) Int.Cl. C07C 215/60 ( ) B65D 83/14 ( ) (54) L-winian lewalbuterolu w postaci krystalicznej oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca L-winian lewalbuterolu (30) Pierwszeństwo: , US, 60/432,195 (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 02/06 (73) Uprawniony z patentu: SEPRACOR INC., Marlborough, US (72) Twórca(y) wynalazku: PAUL MCGLYNN, Marlborough, US ROGER BAKALE, Shrewsbury, US CRAIG STURGE, Falmouth, CA (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 11/12 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Pietruszyńska-Dajewska PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem niniejszego wynalazku jest L-winian lewalbuterolu w postaci krystalicznej oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca L-winian lewalbuterolu. Lewalbuterol (Ievalbuterol INN; znany także jako (R)-albuterol) jest beta-agonistą użytecznym jako środek zwiotczający tkanki mięśni gładkich, na przykład przy leczeniu skurczu oskrzeli u pacjentów cierpiących na astmę albo przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. Jest on dostępny w handlu w postaci soli, chlorowodorku lewalbuterolu, w kompozycji w postaci roztworu przystosowanej do podawania drogą inhalacji stosując nebulizator i sprzedaje się go w Stanach Zjednoczonych pod nazwą firmową ΧΟΡΕΝΕΧ. Sposób otrzymywania chlorowodorku lewalbuterolu jest znany z amerykańskiego opisu patentowego nr Stwierdzono, że kryształy chlorowodorku lewalbuterolu otrzymane tym sposobem mają kształt płytek i mają na ogół właściwości niepożądane do podawania stosując inhalator z odmierzaną dawką. Stąd byłoby pożądane podawanie lewalbuterolu stosując inhalator z odmierzaną dawką (MDI). Cząstki składników czynnych do doprowadzania do płuc pacjentów stosując MDI muszą spełniać szereg bardzo wymagających kryteriów. Pacjent musi nadawać się do przyjmowania głęboko do płuc odtwarzalnych dawek bezpiecznej i skutecznej ilości cząstek. Stąd cząstki składnika czynnego muszą być trwałe i mieć wielkość mikroskopową w akceptowalnym przedziale rozkładu wielkości. Cząstki muszą być zwłaszcza odporne na skupianie się w większe cząstki i nie mogą zmieniać wielkości albo morfologii w czasie przechowywania w zmiennych warunkach temperatury i wilgotności względnej albo w obecności składników, takich jak nośniki lub środki pędne. Cząstki powinny mieć korzystnie aerodynamicznie korzystny kształt, taki jak kształt włókna (Crowder T.M. i inni, Pharmaceutical Research, tom 19, nr 3, marzec 2002). Aktualnie znaleziono nową sól lewalbuterolu, którą można otrzymywać w krystalicznej postaci o właściwościach szczególnie pożądanych w komponowanym produkcie w postaci cząstek do podawania drogą inhalacji. Przedmiotem wynalazku jest L-winian lewalbuterolu w postaci krystalicznej. Korzystnie L-winian lewalbuterolu zawiera od 0,3 do 0,7% etanolu. Korzystniej L-winian lewalbuterolu jest w postaci mikronizowanej. Jeszcze korzystniej L-winian lewalbuterolu jest w postaci cząstek igiełkowych. Przedmiot wynalazku stanowi ponadto kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera L-winian lewalbuterolu jak określono powyżej oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Korzystnie kompozycja jest w postaci preparatu aerozolowego. Korzystniej preparat aerozolowy zawiera środek pędny. Najkorzystniej środek pędny stanowi 1,1,1,2-tetrafluoroetan. Korzystnie kompozycja zawiera ponadto środek powierzchniowo czynny. Korzystnie kompozycja zawiera ponadto współrozpuszczalnik. Korzystniej współrozpuszczalnik stanowi etanol. Korzystnie kompozycja jest odpowiednia do podawania przy użyciu inhalatora z odmierzaną dawką. Korzystniej inhalator z odmierzaną dawką zawiera kanister zawierający preparat aerozolowy, zaworek odmierzający i trzonek zaworka. Korzystnie kompozycja jest odpowiednia do podawania przy użyciu inhalatora suchego proszku lub insuflatora. Zatem zgodnie z jednym z aspektów niniejszego wynalazku opracowano L-winian lewalbuterolu. L-winian lewalbuterolu jest półwinianem, to jest zawiera pół mola kwasu L-winowego na jeden mol lewalbuterolu. Stwierdzono, że L-winian lewalbuterolu można otrzymywać w postaci igiełkowych kryształów, które mają szczególnie korzystne właściwości. Zatem stwierdzono, że kryształy są stosunkowo odporne na aglomerację, gdy są poddane mikronizacji, inaczej niż w przypadku kryształów soli chlorowodorkowej, mają doskonałą trwałość, zarówno w postaci luźnego leku, jak i w obecności składników kompozycji aerozolowej, takich jak etanol. Stąd takie kryształy mogą dostarczać środka do doprowadzania skutecznych, odtwarzalnych dawek lewalbuterolu w postaci aerozolu z inhalatora z odmierzaną dawką albo suchego proszku, do płuc pacjentów wymagających leczenia. Kryształy otrzymano z (R)-benzyloalbuterolu sposobem opisanym dalej w Przykładzie 1. Stwierdzono, że wybór (R)-benzyloalbuterolu jako materiału wyjściowego do stosowania w procesie, a zwłaszcza szczególne dobrane warunki procesu, wszystkie one wpływają na jakość i właściwości utworzonych kryształów.

3 PL B1 3 Przy tym jednak specjaliści w tej dziedzinie mogą ocenić, że można opracować i inne sposoby wytwarzania kryształów, które mają właściwości w zasadzie równoważne właściwościom produktu z Przykładu 1. Stąd, zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano L-winian lewalbuterolu w postaci krystalicznej. Stwierdzono, że kryształy otrzymane sposobem z Przykładu 1 są igiełkami o przybliżonej długości mikronów i szerokości 0,2 do 4 mikronów (drogą badania mikroskopowego) i mają bardzo niskie zawartości substancji resztkowych. Stwierdzono, że zawartość etanolu (z rozpuszczalnika krystalizacyjnego) wynosi po suszeniu około 0,5% wagowo. Cząstki składników czynnych do podawania drogą inhalacji mają korzystnie średnicę aerodynamiczną od około 1 do 10 mikronów, a zwłaszcza od 1 do 5 mikronów. Jeżeli jest to konieczne, to wielkość cząstek otrzymanych drogą krystalizacji można korzystnie zmniejszyć drogą mikronizacji. Zatem zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano L-winian lewalbuterolu w postaci mikronizowanej. Stwierdzono, że kryształy zawierające mniej etanolu (0,3%) po mikronizacji nie nadają łatwo trwałego rozkładu wielkości cząstek. Zatem zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano kryształy L-winianu lewalbuterolu, zawierające co najmniej 0,3%, na przykład co najmniej 0,4% etanolu, na przykład od 0,4 do 0,7% etanolu, a zwłaszcza od 0,4 do 0,5%. Substancje lecznicze podaje się pacjentom na ogół w postaci kompozycji farmaceutycznych. Zatem zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano kompozycję farmaceutyczną zawierającą, jak opisano, L-winian lewalbuterolu razem z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można przystosować do podawania pacjentom każdą odpowiednią drogą, taką jak podawanie doustne, śluzówkowe (na przykład donosowe, podjęzykowe, dopochwowe, podpoliczkowe albo doodbytnicze), pozajelitowe albo przezskórne. Kompozycja może mieć postać na przykład roztworu, zawiesiny, proszku, tabletki, kompozycji aerozolowej, pastylki do ssania, czopka, emulsji, twardej albo miękkiej kapsułki żelatynowej albo syropu. Winian lewalbuterolu można rozpuszczać w nośniku, rozcieńczać nośnikiem albo osadzać na nośniku. Stąd nośnik może być podłożem dla winianu lewalbuterolu, takim jak kapsułka, saszetka, papier albo inny pojemnik farmaceutyczny. Kompozycja farmaceutyczna jest korzystnie kompozycją aerozolową przystosowaną do podawania stosując inhalator z odmierzaną dawką, przy czym kompozycja aerozolowa zawiera L-winian lewalbuterolu w krystalicznej postaci i środek pędny. Środek pędny może być każdym odpowiednim środkiem pędnym stosowanym w kompozycjach aerozolowych, na przykład hydrofluoroalkanem (HFA), takim jak 1,1,1,2-tetrafluoroetanem (HFA134) albo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA227), przy czym korzystny jest HFA134. Środek pędny może stanowić co najmniej 90% wagowo kompozycji aerozolowej. Kompozycja aerozolowa może zawierać ponadto środek powierzchniowo czynny. Środek powierzchniowo czynny służy do stabilizacji L-winianu lewalbuterolu w zawiesinie i może także służyć jako środek do smarowania zaworka w inhalatorze z odmierzaną dawką. Może on być także każdym odpowiednim środkiem powierzchniowo czynnym stosowanym w kompozycjach aerozolowych. Przykłady środków powierzchniowo czynnych stosowanych w kompozycjach aerozolowych są znane z amerykańskiego opisu patentowego nr 5,225,183, który jest tu włączony tytułem referencji. Odpowiednim środkiem powierzchniowo czynnym jest kwas oleinowy. Środek powierzchniowo czynny, jeżeli jest obecny, może występować na ogół w stosunku od 1:100 do 1:10 środek powierzchniowo czynny: L-winian lewalbuterolu, a zwłaszcza około 1:20. Kompozycja aerozolowa może zawierać ponadto współrozpuszczalnik, którego funkcja w kompozycji aerozolowej polega na ułatwianiu rozpuszczania środka powierzchniowo czynnego, który może mieć słabą rozpuszczalność w środku pędnym. Współrozpuszczalnik może być każdym odpowiednim nośnikiem stosowanym w kompozycjach aerozolowych. Korzystnym współrozpuszczalnikiem jest etanol, a zwłaszcza etanol odwodniony. Zawartość etanolu może wynosić korzystnie do 10% wagowo kompozycji aerozolowej, na przykład od 2 do 6%. Inhalatory z odmierzaną dawką składają się z kanistra zawierającego kompozycję aerozolową, zaworka odmierzającego i trzonka zaworka. W czasie stosowania pacjent naciska trzonek zaworka i wziewa, co powoduje że dawka kompozycji jest podawana i dostarczana do płuc. Zatem zgodnie z dalszym aspektem niniejszego wynalazku opracowano inhalator z odmierzaną dawką, składający się z kanistra zawierającego opisaną tu kompozycję aerozolową, zaworka odmierzającego i trzonka zaworka.

4 4 PL B1 Wewnętrzną powierzchnię kanistra powleka się korzystnie na przykład polimerem ochronnym. Inhalator ma korzystnie otworek o średnicy wynoszącej od 0,25 do 0,58 mm, a zwłaszcza od 0,25 do 0,48 mm, na przykład od 0,30 do 0,36 mm. W jednym z rozwiązań opracowano zgodnie z wynalazkiem inhalator z odmierzaną dawką, zawierający kompozycję aerozolową, taką jak kompozycja opisana tu zasadniczo w Przykładzie 3. Bezpieczeństwo i skuteczność winianu lewalbuterolu podawanego stosując taki inhalator z odmierzaną dawką oceniono w próbach klinicznych w porównaniu z Proventil HFA, który jest nazwą handlową produktu sprzedawanego w Stanach Zjednoczonych przez Schering Corporation. Jest to inhalator z odmierzaną dawką, zawierający racemiczny siarczan albuterolu (to jest zawierający 1:1 mieszaninę (R)-albuterolu i (S)-albuterolu). Wyniki prób klinicznych wykazały, że podawanie 90 μg winianu lewalbuterolu miało tę samą skuteczność co i 180 μg racemicznego siarczanu albuterolu. Przy tym jednak stwierdzono nieoczekiwanie, że winian lewalbuterolu dawał 5-20% niższe układowe wystawienie (poziomy we krwi) na działanie (R)-albuterolu u dorosłych w porównaniu z siarczanem albuterolu i 30-40% niższe wystawienie na działanie u dzieci (w wieku 4-11 lat). Układowe wystawienie na działanie (R)-albuterolu nie jest pożądane, ponieważ związek powoduje skutki uboczne związane z jego aktywnością jako beta-agonisty i te skutki uboczne rosną z rosnącym układowym wystawieniem na działanie. Skutki uboczne obejmują zmiany poziomów potasu w surowicy krwi, podwyższone poziomy glukozy i skutki sercowo-naczyniowe, takie jak większa częstotliwość uderzeń serca. Zgodnie z tym uważa się, że winian lewalbuterolu stanowi szczególnie korzystny nośnik do podawania (R)-albuterolu pacjentom, a zwłaszcza dzieciom. W innym rozwiązaniu kompozycja farmaceutyczna ma postać suchego proszku nadającego się do inhalacji albo wdmuchiwania. Kompozycja może zawierać same kryształy L-winianu lewalbuterolu (na przykład o średnicy aerodynamicznej od 1 do 10 mikronów, a zwłaszcza od 1 do 5 mikronów) albo L-winian lewalbuterolu zmieszany albo suszony rozpyłowo razem z odpowiednim farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem. Do odpowiednich farmaceutycznie akceptowalnych nośników należą bez ograniczenia solwaty jednego albo więcej naturalnych albo syntetycznych węglowodanów, takich jak monosacharydy, disacharydy, trisacharydy, oligosacharydy, polisacharydy, poliole, aminokwasy i białka i/lub w postaci swoich farmaceutycznie akceptowalnych estrów, acetali albo soli (tam, gdzie takie pochodne istnieją). Nośnik jest korzystnie laktozą, a zwłaszcza monohydratem laktozy. Kompozycja suchego proszku może występować w postaci dawki jednostkowej, na przykład w kapsułkach albo wkładach na przykład z żelatyny, albo opakowań typu blister-pack, z których proszek można podawać za pomocą inhalatora albo insuflatora. Kompozycja suchego proszku może występować w postaci dawek wielokrotnych, odmierzonych za pomocą inhalatora albo insuflatora. Kompozycje suchego proszku podaje się korzystnie stosując wielodawkowe inhalatory suchego proszku. Zatem zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano wielodawkowy inhalator suchego proszku, składający się ze zbiorniczka suchego proszku, zawierającego aerozolową kompozycję suchego proszku L-winianu lewalbuterolu, jak opisano wyżej, i komorę odmierzającą. Zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano sposób wytwarzania L-winianu lewalbuterolu, polegający na łączeniu roztworu lewalbuterolu z roztworem kwasu L-winowego i otrzymywaniu kryształów L-winianu lewalbuterolu. Rozpuszczalnik w każdym roztworze jest korzystnie etanolem. Rozpuszczalnik może być na przykład etanolem poddanym denaturacji za pomocą 5% metanolu. Gdy rozpuszczalnik w każdym roztworze jest etanolem, to roztwór lewalbuterolu łączy się korzystnie z roztworem kwasu L-winowego w temperaturze wynoszącej od 47 do 65 C, jeszcze korzystniej od 48 do 60 C, a zwłaszcza od 50 do 53 C. Stwierdzono, że kryształy utworzone z etanolu w temperaturze powyżej 60 C mają (po wysuszeniu) niską zawartość etanolu (niższą niż 0,3%), natomiast kryształy utworzone w temperaturze poniżej 47 C mają po wysuszeniu wysoką zawartość etanolu (większą niż 0,5%). Roztwór kwasu L-winowego dodaje się korzystnie stopniowo do roztworu lewalbuterolu, na przykład w ciągu okresu czasu od 1 do 3 godzin, utrzymując jednocześnie temperaturę w korzystnych granicach. Otrzymaną mieszaninę pozostawia się wtedy do ochłodzenia, a następnie odzyskuje kryształy, rozkłada je na tacy i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze od około 35 do 40 C. Stwierdzono, że kryształy według wynalazku wykazują dobrą trwałość w podwyższonej temperaturze pod względem tworzenia się dimeru w porównaniu z kryształami soli siarczanowej, przy czym handlowa sól racemicznego albuterolu jest siarczanem. L-Winian lewalbuterolu jest półwinianem, a zatem przy wytwarzaniu kryształów jeden mol lewalbuterolu powinien korzystnie łączyć się z połową mola kwasu L-winowego. Stężenie lewalbuterolu

5 PL B1 5 w roztworze lewalbuterolu wynosi korzystnie od 0,38 do 0,43 mola na litr, na przykład od 0,38 do 0,42 mola na litr. Stężenie kwasu L-winowego w roztworze kwasu L-winowego wynosi korzystnie od 0,94 do 1,06 mola na litr, na przykład od 0,96 do 1,03 mola na litr. Warunki procesu dobiera się korzystnie w taki sposób, aby otrzymać kryształy o średniej długości od 10 do 50 mikronów i średniej szerokości od 0,2 do 4 mikronów. L-Winian lewalbuterolu otrzymano korzystnie drogą uwodorniania R-benzyloalbuterolu w obecności palladu na węglu. Stwierdzono, że kryształy otrzymane wychodząc z lewalbuterolu, który otrzymano w ten sposób z R-benzyloalbuterolu, mają wysoką czystość. Uwodornianie można na ogół prowadzić w temperaturze wynoszącej od 20 do 45 C, a zwłaszcza od 30 do 35 C, na przykład od 33 do 37 C. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol (etanol dostępny w handlu jest etanolem denaturowanym za pomocą 5% metanolu). Uwodornianie prowadzi się korzystnie w warunkach dobranych w taki sposób, aby dokonać przemiany co najmniej 99,9% R-benzyloalbuterolu bez nadmiernej redukcji innych grup funkcyjnych. Stosowany korzystnie pallad na węglu drzewnym zawiera do 0,33% wagowo palladu. W czasie uwodorniania mieszaninę reakcyjną miesza się albo wstrząsa. (R)-Benzyloalbuterol można otrzymać sposobem opisanym w amerykańskim opisie patentowym nr 5,545,745. Zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano sposób wywoływania rozszerzenia oskrzeli u pacjenta wymagającego takiego leczenia, polegający na podawaniu skutecznej ilości L-winianu lewalbuterolu. Poddane mikronizacji kryształy L-winianu lewalbuterolu podaje się pacjentowi korzystnie drogą inhalacji stosując inhalator z odmierzaną dawką. Pacjent może być człowiekiem albo ssakiem innym niż człowiek, takim jak pies, kot, koń, krowa, owca albo świnia, a zwłaszcza człowiekiem. Ilość podawanego L-winianu lewalbuterolu będzie zależeć od wielu czynników, takich jak gatunek, masa i wiek pacjenta oraz od ostrości leczonego stanu chorobowego. Na przykład dawka podawana człowiekowi stosując inhalator z odmierzaną dawką może zawierać od 25 do 120 μg lewalbuterolu (przeliczonego na wolną zasadę), na przykład 45 albo 90 μg. Zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano L-winian lewalbuterolu do stosowania w terapii. Zgodnie z jeszcze innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano zastosowanie L-winianu lewalbuterolu do wytwarzaniu środka leczniczego do stosowania jako lek rozszerzający oskrzela. Zgodnie z jeszcze dalszym aspektem niniejszego wynalazku opracowano kompozycję farmaceutyczną zawierającą L-winian lewalbuterolu i farmaceutycznie akceptowalny nośnik do stosowania jako lek rozszerzający oskrzela. Wynalazek ilustrują następujące przykłady. P r z y k ł a d 1 Wytwarzanie L-winianu lewalbuterolu w krystalicznej postaci W następującym tekście etanol jest dostępnym w handlu rozpuszczalnikiem, który jest etanolem denaturowanym za pomocą 5% metanolu. Kwas L-winowy (4,11 kg) i etanol (21,9 kg) umieszczono w pierwszym reaktorze i zawartość reaktora mieszano następnie w temperaturze wynoszącej od 20 do 25 C otrzymując klarowny roztwór, który utrzymywano do czasu użycia. (R)-Benzyloalbuterol (18,0 kg) i 10% pallad na węglu (zawartość wody 50%, 60 g) umieszczono w odpowiednim reaktorze ciśnieniowym, po czym z reaktora usunięto atmosferę i zastąpiono ją trzy razy azotem w celu usunięcia powietrza. Następnie mieszając zawartość reaktora dodano pod zmniejszonym ciśnieniem etanol (48,1 kg). Atmosferę reaktora usunięto ponownie zastępując ją trzy razy azotem w celu usunięcia powietrza. Następnie za pomocą azotu podniesiono ciśnienie atmosfery do 5-psig (3,4 bara) i poddano ją przewietrzaniu. Po przewietrzeniu podniesiono za pomocą wodoru ciśnienie atmosfery do 50 psig (3,4 bara), poddano ją przewietrzaniu, a następnie za pomocą wodoru ponownie podniesiono jej ciśnienie do 50 psig (3,4 bara). Wtedy jej temperaturę nastawiono na 33 do 37 C i mieszaninę reakcyjną mieszano w tym zakresie temperatur. Postęp reakcji kontrolowano aż do zakończenia reakcji w przybliżeniu w przedziałach jednogodzinnych (po 4,5 godzinie zawartość (R)-benzyloalbuterolu wynosiła 0,09%). Następnie wodór wywietrzono z reaktora ciśnieniowego, a ciśnienie atmosfery w reaktorze podniesiono za pomocą azotu do 50 psig (3,4 bara) i przewietrzono ją trzy razy. Z kolei zawartość reaktora ochłodzono do temperatury wynoszącej od 19 do 25 C, a następnie przefiltrowano przez współliniowy 3 μm i 0,3 μm wkład filtracyjny do szklanego wyłożonego reaktora. Następnie dodano etanol

6 6 PL B1 (59,3 kg) otrzymując w przybliżeniu 11% wagowo roztwór lewalbuterolu. Roztwór ogrzewano następnie do temperatury wynoszącej od 47 do 53 C. Zawartość pierwszego reaktora (roztwór kwasu L-winowego) przefiltrowano następnie przez 3 μm filtr wygładzający i wprowadzano w ciągu 120 minut do zawierającego lewalbuterol reaktora wyłożonego szkłem. W ciągu tego czasu tworzył się osad. Pierwszy reaktor zraszano wtedy etanolem (6,17 kg), a jego zawartość umieszczano w wyłożonym szkłem reaktorze zawierającym osad. Zawartość mieszano w temperaturze 47 do 53 C w ciągu 63 minut, a następnie chłodzono liniowo w ciągu 128 minut do temperatury od 19 do 25 C. W przybliżeniu jedną trzecią zawartości reaktora oddzielono stosując wirówkę, a produkt przemyto wtedy etanolem (13,2 kg), a następnie ponownie etanolem (12,5 kg). Mokry produkt (9,99 kg) wyładowano wtedy z wirówki. W przybliżeniu połowę pozostałej zawartości reaktora oddzielono za pomocą wirówki, a produkt przemyto etanolem (13,4), a następnie ponownie etanolem (12,4 kg). Mokry produkt (10,29 kg) wyładowano następnie z wirówki. Pozostałą zawartość reaktora oddzielono wtedy za pomocą wirówki, a produkt przemyto etanolem (12,8 kg), a następnie ponownie etanolem (12,6 kg). Następnie mokry produkt (9,86 kg) wyładowano z wirówki. Połączony mokry produkt załadowano następnie do półkowej suszarki próżniowej i suszono w temperaturze C w ciągu 21 godzin otrzymując 16,51 kg L-winianu lewalbuterolu w postaci igiełkowych kryształów zawierających 0,49% etanolu. Kryształy miały na ogół długość około mikronów, szerokość od około 0,2 do 4 mikronów i współczynnik kształtu 20:1. P r z y k ł a d 2 Mikronizacja kryształów L-winianu lewalbuterolu Kryształy L-winianu lewalbuterolu otrzymywane sposobem z Przykładu 1 poddawano rozbrylaniu drogą ręcznego przesiewania. Przesiany materiał poddawano następnie mikronizacji stosując 4-calowy (10,16 cm) cieczowy młyn energetyczny typu placka z ciśnieniem w zwężce 50 psi (3,45 bara) i ciśnieniem młyna 100 psi (6,895 bara). Operator młyna stosował zasilacz wibracyjny do doprowadzania niepoddanych mikronizacji cząstek L-winianu lewalbuterolu do młyna z szybkością 1,4 ± 0,4 kg na godzinę. Otrzymany produkt składał się z igiełek krystalicznych zawierających mniejsze igiełki (od 0,5 do 3 μm długości) o współczynnikach kształtu od 3:1 do 10:1, dłuższe igiełki (od 3 do 9 μm długości) o współczynnikach kształtu w przybliżeniu 15:1 i drobne fragmenty cząstek o wielkości w przybliżeniu 0,5 μm. Igiełkowa postać cząstek w poddanym mikronizacji produkcie jest nietypowa dla cząstek w poddanym mikronizacji produkcie, które mają zwykle charakter bardziej jednorodnie sferyczny. Dzięki swoim aerodynamicznym właściwościom cząstki igiełkowe są pożądane w produkcie przeznaczonym do podawania drogą inhalacji. P r z y k ł a d 3 Kompozycje kryształów L-winianu lewalbuterolu do inhalatora z odmierzaną dawką Składnik Ilość na puszkę Ilość na gram (45 μg/uruchomienie)* (90 μg/uruchomienie)* (45 μg/uruchomienie)* (90 μg/uruchomienie)* L-winian lewalbuterolu 15,6 mg 31,3 mg 1,04 mg 2,08 mg Kwas oleinowy NF 0,7815 mg 1,563 mg 0,0521 mg 0,104 mg Odwodniony etanol USP 0,7140 g 0,7140 g 0,0476 g 0,0475 g HFA 134 a 14,28 g 14,28 g 0,951 g 0,950 g Ogółem 15,01 g 15,03 g 1,00 g 1,00 g * Dawkę przelicza się na wolną zasadę lewalbuteralu Kompozycję wytwarza się zgodnie z konwencjonalnym sposobem postępowania, na przykład w sposób opisany niżej. Część wymaganej ilości odwodnionego etanolu (w przybliżeniu 94%) umieszcza się w odpowiednim wytarowanym naczyniu do kompozycji, uprzednio przepłukanym przefiltrowanym azotem.

7 PL B1 7 Następnie do naczynia do kompozycji zawierającego odwodniony etanol drogą spłukiwania w miarę potrzeby odwodnionym etanolem, w celu zapewnienia ilościowego przeniesienia, dodaje się kwas oleinowy, po czym uruchamia się mieszadło podstawowe (w przybliżeniu 250 obrotów na minutę) i homogenizuje partię w ciągu około 1 minuty. Naczynie i jego zawartość ochładza się następnie do temperatury około 2-6 C, zmniejsza szybkość mieszadła podstawowego w przybliżeniu do 100 obrotów na minutę i wprowadza ostrożnie do naczynia poddany mikronizacji L-winian lewalbuterolu. Następnie mieszadło podstawowe przywraca się ponownie do szybkości 250 obrotów na minutę i homogenizuje partię materiału w ciągu około 10 minut. Pozostały odwodniony etanol dodaje się do partii materiału osiągając wymagany ciężar, a następnie miesza w ciągu około 10 minut z szybkością około 250 obrotów na minutę. Z kolei naczynie i jego zawartość chłodzi się do temperatury 2-6 C i utrzymuje tę temperaturę w ciągu kolejnego procesu napełniania. Zawiesinę koncentratu (na przykład 0,730 ± 0,022 grama na puszkę) umieszcza się w aluminiowych kanistrach wyposażonych w wewnętrzną powłokę z HOBA8666 (pigmentowana żywica epoksydowo-fenolowa dostępna w firmie HOBA, Lacke und Farben GmbH, Postfach , D-72411, Bodelhausen, Niemcy) i nakłada zaworek. Zaworek zaciska się na swoim miejscu za pomocą odpowiednich pierścieniowych szczypiec do obciskania. Następnie przez zaworek wprowadza się pod ciśnieniem HFA 134a (na przykład 14,28 gramów na puszkę) za pomocą wyporowego napełniacza tłokowego z odpowiednią przystawką. Wszystkie jednostki przechowuje się w ciągu trzech dni (zaworem skierowanym do dołu), a następnie sprawdza ciężar w celu usunięcia jednostek z dużym przeciekiem. Kanister umieszcza się w urządzeniu uruchamiającym standardowego inhalatora z odmierzaną dawką, dostępnym w firmie Bespak Europe, King s Lynn, Norfolk, PE30 2JJ, Zjednoczone Królestwo, które ma otworek o średnicy wynoszącej od 0,30 do 0,36 mm. Badania trwałości Badania trwałości przeprowadzono na partiach 45 μg i 90 μg na jedno uruchomienie produktów otrzymanych w sposób opisany wyżej, a wyniki są jak następuje: 25 C/wilgotność względna 60%, orientacja zaworu do góry 25 C/wilgotność względna 60%, orientacja zaworu do dołu 40 C/wilgotność względna 75%, orientacja zaworu do góry 40 C/wilgotność względna 75%, orientacja zaworu do dołu Wyniki są zebrane niżej w tabeli. 25/60, zawór skierowany do góry Próba Początek 1 miesiąc 3 miesiące 6 miesięcy MMAD (μm) (średnio) GSD (średnio) fpf (średnio) Wysłana dawka Jednorodność Średnia (RSD) 1,9 2,0 2,0 1,9 1,7 1,7 1,7 1,6 31,6% 34,5% 32,5% 34,1% 41,1 mcg (5,0%) 42,0 mcg (2,7%) 1 46,1 mcg (3,1%) 1 45,9 mcg (2,3%) 25/60, zawór skierowany do dołu Próba Początek 1 miesiąc 3 miesiące 6 miesięcy MMAD (μm) (średnio) GSD (średnio) fpf (średnio) Wysłana dawka Jednorodność Średnia (RSD) 1,9 1,9 2,0 1,8 1,7 1,7 1,7 1,5 31,6% 32,9% 32,9% 34,6% 41,1 mcg (5,0%) 42,2 mcg (4,7%) 1 46,8 mcg (3,5%) 1 47,1 mcg (3,5%) 40/75, zawór skierowany do góry

8 8 PL B1 Próba Początek 1 miesiąc 3 miesiące 6 miesięcy MMAD (μm) (średnio) GSD (średnio) fpf (średnio) 1,9 2,0 2,0 1,9 1,7 1,8 1,7 1,6 31,6% 31,6% 32,8% 34,3% Wysłana dawka Jednorodność Średnia (RSD) 41,1 mcg (5,0%) 41,9 mcg (3,4%) 1 47,3 mcg (3,3%) 1 48,1 mcg (3,3%) 40/75, zawór skierowany do dołu Próba Początek 1 miesiąc 3 miesiące 6 miesięcy MMAD (μm) (średnio) GSD (średnio) fpf (średnio) 1,9 2,1 2,1 2,0 1,7 1,8 1,6 1,6 31,6% 31,6% 33,5% 33,7% Wysłana dawka Jednorodność Średnia (RSD) 41,1 mcg (5,0%) 40,5 mcg (3,2%) 1 48,0 mcg (3,3%) 1 51,0 mcg (2,4%) 1. NB 3-miesięczne zestawienie danych obejmuje zmianę metody, która zwiększała skuteczność zbierania Określenia związane z wielkością cząstek Średnica aerodynamiczna - średnica kuli o gęstości jednostkowej, która ma tę samą końcową szybkość osiadania jak dane cząstki. Stosuje się ją do przewidywania, w którym miejscu przewodu oddechowego takie cząstki będą się osadzać. Średnica aerodynamiczna (równoważna) - średnica kuli o gęstości jednostkowej, która ma tę samą szybkość osiadania grawitacyjnego jak dane cząstki. 1 Średnica aerodynamiczna uwzględnia kształt, szorstkość i opór aerodynamiczny cząstki; stosowana do poruszania się cząstek poprzez gaz. Młyn kaskadowy - urządzenie, w którym stosuje się szereg etapów udaru ze zmniejszającą się wielkością cięcia cząstek, tak że cząstki mogą rozdzielać się na stosunkowo wąskie przedziały średnicy aerodynamicznej; stosowany do pomiaru rozkładu aerodynamicznej wielkości aerozolu. Geometryczne odchylenie standardowe (GSD) - miara dyspersji w rozkładzie lognormalnym (zawsze większe albo równe 1,0). Masowa średnia średnica aerodynamiczna (MMAD) - średnia geometryczna średnica aerodynamiczna. Pięćdziesiąt procent wagowo cząstek będzie mniejsze niż MMAD, a 50% będzie większe. Frakcja cząstek drobnych (fpf) - udział dawki zebranej na stopniu 3, wysłanej do filtra młyna kaskadowego Andersona. Względne odchylenie standardowe - (RSD). Referencje: 1. Aerosol Measurement: Principies, Techniques and Applications. Edited by Klaus Willeke and Paul A. Baron. Van Nostrand Reinhold, New York, Fundamentals of Aerosol Sampling. Gregory D. Wight. Lewis Publishers, CRC Press, 1994 Porównanie rozpuszczalności kryształów L-winianu lewalbuterolu i kryształów chlorowodorku lewalbuterolu w mieszaninach HFA 134/etanol

9 PL B1 9 Sól czynna Winian Chlorowodorek Etanol rzeczywisty, % Dzień 1 μg/g Dzień 2 μg/g Dzień 4-5 μg/g Dzień 6-8 μg/g Dzień μg/g 0,00 NA 0,00 0,02 0,12 2,01 0,07 0,10 0,44 1,18 5,28 0,69 0,94 1,81 2,97 9,80 1,65 2,32 5,30 6,82 0,00 0,08 1,13 0,33 4,20 2,16 4,45 5,01 5,25 10,57 5,25 30,93 31,89 36,54 41,07 10,16 127,78 132,92 134,15 151,96 Wyniki wskazują, że L-winian lewalbuterolu ma w etanolu znacznie niższą rozpuszczalność niż chlorowodorek lewalbuterolu. Ta właściwość jest pożądana w przypadku kryształów stosowanych przy wytwarzaniu kompozycji aerozolowej przystosowanej do stosowania w inhalatorze z odmierzaną dawką, ponieważ takie kompozycje wytwarza się zwykle drogą łączenia poddanych mikronizacji kryształów z etanolem (jako współrozpuszczalnikiem), a następnie dodawania środka pędnego (który wyciskałby każdy nierozpuszczony produkt z powrotem z roztworu, powodując potencjalnie wzrost kryształów). Zastrzeżenia patentowe 1. L-winian lewalbuterolu w postaci krystalicznej. 2. L-winian lewalbuterolu według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera od 0,3 do 0,7% etanolu. 3. L-winian lewalbuterolu według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jest w postaci mikronizowanej. 4. L-winian lewalbuterolu według zastrz. 3, znamienny tym, że jest w postaci cząstek igiełkowych. 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera L-winian lewalbuterolu jak określono w zastrz. 1-4 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że jest w postaci preparatu aerozolowego. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że preparat aerozolowy zawiera środek pędny. 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że środek pędny stanowi 1,1,1,2- tetrafluoroetan. 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że zawiera ponadto środek powierzchniowo czynny. 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7 do 9, znamienna tym, że zawiera ponadto współrozpuszczalnik. 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że współrozpuszczalnik stanowi etanol. 12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6 do 11, znamienna tym, że jest odpowiednia do podawania przy użyciu inhalatora z odmierzaną dawką. 13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 12, znamienna tym, że inhalator z odmierzaną dawką zawiera kanister zawierający preparat aerozolowy, zaworek odmierzający i trzonek zaworka. 14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że jest odpowiednia do podawania przy użyciu inhalatora suchego proszku lub insuflatora.

10 10 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)