(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/2 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/7 (06.01) A61K 31/8 (06.01) A61K 9/00 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Zastosowanie cyklezonidu w leczeniu chorób układu oddechowego (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 06/2 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 14/0 (73) Uprawniony z patentu: Takeda GmbH, Konstanz, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 THOMAS BETHKE, Konstanz, DE RENATE ENGELSTAETTER, Allensbach, DE WILHELM WURST, Konstanz, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sebastian Walkiewicz LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP.K. ul. Okopowa 8/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Z-11638/14 EP B1 Opis Zastosowanie cyklezonidu w leczeniu chorób układu oddechowego Dziedzina wynalazku [0001] Bieżący wynalazek dotyczy nowego zastosowania cyklezonidu w leczeniu chorób układu oddechowego, w szczególności w leczeniu dzieci z astmą. Tło wynalazku [0002] W amerykańskim patencie nr ujawniono pregna-1,4-dien-3,- dion acetalo-21 estry oraz ich zastosowanie do leczenia stanów zapalnych. Związki 1 te posiadają wzór ogólny: Wzór I w którym R 1 oznacza 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, cykloheksyl lub fenyl; i R 2 oznacza acetyl lub izobutanoil. Międzynarodowa nazwa INN dla związku o wzorze I, w którym R 1 oznacza grupę cykloheksylową i R 2 oznacza grupę izobutanoilową brzmi cyklezonid, natomiast nazwa chemiczna to [11β,16α(R)]-16,17- [(cykloheksylometyleno)bis(oksy)]-11-hydroksy-21-(2-metylo-1-oksopropoksy)pregna- 1,4-dien-3,-dion.

3 2 [0003] Cyklezonid jest nowym wziewnym kortykosteroidem do leczenia astmy, który jest oceniany kliniczne. Cyklezonid ma bardzo niskie powinowactwo do receptora glikokortykosteroidowego, ale jest łatwo przekształcany pod wpływem esteraz płucnych do aktywnego metabolitu deizobutyrylocyklezonidu, zapewniając miejscowe działanie w organie docelowym. Aktywacja ta polega na rozszczepieniu estru w pozycji C21 cyklezonidu. Powinowactwo deizobutyrylocyklezonidu do receptora glikokortykosteroidowego jest w przybliżeniu 0 razy wyższe niż cyklezonidu. Cyklezonid jest w nieznacznym stopniu wchłaniany po podaniu doustnym i ma niską aktywność układową. Stężenie leku w płucach jest wysokie i metabolizm za pomocą oksydaz wątrobowych jest bardzo wysoki, co sprawia, że lek ma niski okres półtrwania w osoczu. Aktywność układowa cyklezonidu jest trzy razy mniejsza niż budezonidu, natomiast aktywność przeciwzapalna jest od niego wyższa. Dent, G. Current Opinion in Investigational Drugs, 02, 3 (1), 78-83, i Mealy i wsp., Drugs of the Future 01, 26 (11), ocena dostępnych danych dla 1 cyklezonidu. Allen, D.B., Pediatric Pulmonology 33, 02, 8-2 sprawozdania dotyczące bezpieczeństwa kortykosteroidów wziewnych u dzieci. Streszczenie wynalazku [0004] Stwierdzono, że choroby układu oddechowego u dzieci mogą być bardzo skuteczne i bezpiecznie leczone poprzez podawanie cyklezonidu dzieciom wymagającym takiego leczenia w dawce od do 0 µg. W szczególności zmniejsza ono lub eliminuje całkowicie ryzyko powstania układowych działań niepożądanych związanych z długotrerminowym narażeniem na wziewne i donosowe stosowanie kortykosteroidów, takie jak zahamowanie wzrostu. Przedmiotem wynalazku jest zatem stosowanie cyklezonidu, jego farmaceutycznie 2 dopuszczalnej soli, solwatów lub fizjologicznie funkcjonalnych pochodnych tego związku, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobie dróg oddechowych u pacjenta,

4 3 który jest dzieckiem, podczas którego zmniejsza się lub unika zahamowania wzrostu, jako działania niepożądanego związanego z wziewnym i donosowym podawaniem kortykosteroidów, i w którym lek podaje się w dawce cyklezonidu do 0 µg. [000] Cyklezonid (dalej określany także jako substancja czynna) to nazwa INN dla związku aktywnego o nazwie chemicznej [11β,16α-(R)]-16,17- [(cykloheksylometyleno)bis(oksy)]-11-hydroksy-21-(2-metylo-1-oksopropoksy)pregna- 1,4-dieno-3,-dion. Cyklezonid i jego otrzymywanie opisano w amerykańskim patencie US Według wynalazku, nazwa cyklezonid obejmuje także solwaty cyklezonidu, fizjologicznie funkcjonalne pochodne cyklezonidu lub ich solwaty. Fizjologicznie funkcjonalne pochodne cyklezonidu, które mogą być wspomniane w związku z bieżącym wynalazkiem, są korzystnie pochodnymi chemicznymi cyklezonidu, które mają podobną funkcję fizjologiczną jako cyklezonid lub aktywny metabolit cyklezonidu, na przykład 21- hydroksy pochodna cyklezonidu (dalej również określana jako deizobutyrylocyklezonid = des-cic). Związek podstawiony w pozycji 21 przez grupę hydroksy posiada nazwę 1 chemiczną 16α,17-(22R,S) cykloheksylometylenodioksy-11β,21-dihydroksypregna-1,4- dien-3,-dion. Związek ten i jego otrzymywanie opisano w WO 94/ Według wynalazku pod nazwą cyklezonid rozumie się nie tylko czysty R epimer związku [11β,16α]16,17-[(cykloheksylometyleno)bis(oksy)]-11-hydroksy-21-(2-metylo-1- oksopropoksy)pregna-1,4-dien-3,-dionu, ale także mieszaninę R/S epimerów w dowolnym stosunku (czyli związki [11β,16α(R)]-16,17- [(cykloheksylometyleno)bis(oksy)]-11-hydroksy-21-(2- metylo-1-oksopropoksy) pregna-1, 4-dien-3,-dionu i [11β,18α(S)]-16,17-(cykloheksylometyleno)bis(oksy)]-11-hydroksy- 21-(2-metylo-1-oksopropoksy)pregna-1,4-dien-3,-dionu), te, które są korzystne, które zasadniczo składają się z epimerów R. Według wynalazku, określenie zasadniczo 2 składające się z epimerów R oznacza, że stosunek epimerów S w mieszaninie jest mniejszy niż lub równy %, i korzystnie mniejszy niż lub równy 1%.

5 4 [0006] Podawanie cyklezonidu w dziennej dawce z zakresu od do 0 µg dziecku cierpiącemu na chorobę układu oddechowego zapewnia skuteczne leczenie i lub profilaktykę choroby dróg oddechowych i uniknięcie układowych działań niepożądanych, takich jak zahamowanie wzrostu, które mogą wystąpić u dzieci po długotrwałej ekspozycji na donosowe i wziewne kortykosteroidy. [0007] Przykładowe dawki, w związku z bieżącym wynalazkiem zawierają, 40, 60, 80, 0, 1, 140, 160, 180 lub 0 µg cyklezonidu. Korzystnie dawka wynosi 40, 80 lub 160 µg cyklezonidu. Dawka jest korzystnie dzienną dawką podawaną raz lub dwa razy dziennie, korzystnie raz dziennie. Dawki do podania raz na dobę mogą być podawane w dowolnym czasie w ciągu dnia, na przykład rano lub korzystnie wieczorem. Podawanie dziennej dawki cyklezonidu w zakresie od do 0 µg jest korzystnie częścią ciągłego schematu leczenia, korzystnie leczenia trwającego dłużej niż jeden dzień, szczególnie korzystnie dłużej niż jeden tydzień, np. dwutygodniowego okresu leczenia, miesięcznego okresu leczenia, rocznego okresu leczenia lub długotrwałego leczenia trwającego całe 1 życie. [0008] Pacjent, w związku z wynalazkiem jest dzieckiem. Dziecko, w związku z bieżącym wynalazkiem, odnosi się do ludzi poniżej osiemnastego roku życia, np. w wieku siedemnastu lat, piętnastu lat, dziesięciu lat, dziewięciu lat, pięciu lat i dwóch lat itp. Korzystnie, dziecko odnosi się do człowieka w okresie życia przed dojrzewaniem, i w szczególności do ludzi w wieku od 6 do 12 lat. [0009] Cyklezonid opisano jako lek do stosowania w leczeniu chorób dróg oddechowych. Dlatego preparaty cyklezonidu stosowane są w profilaktyce i leczeniu stanów klinicznych, w których wskazanie ma glikokortykosteroid. Takie stany obejmują choroby związane z odwracalną niedrożnością dróg oddechowych, takich jak astma, astma 2 nocna, astma powysiłkowa, przewlekłe obturacyjne choroby płuc (POChP) (np. przewlekłe i świszczące zapalenia oskrzeli, rozedma płuc), zakażenia górnych dróg oddechowych i

6 choroby górnych dróg oddechowych (np. nieżyt nosa taki jak sezonowy i alergiczny nieżyt nosa). W korzystnym wariancie według wynalazku, choroba dróg oddechowych w związku z wynalazkiem odnosi się do astmy, korzystnie jej postaci od łagodnej do ciężkiej. [00] Kompozycje zawierające cyklezonid (określane również jako preparaty, leki lub kompozycje farmaceutyczne) obejmują te, które są odpowiednie do podawania doustnego, pozajelitowego, w tym podskórnego, śródskórnego, domięśniowego, dożylnego i dostawowego, donosowego, wziewnego (włącznie drobnocząsteczkowe pyły lub mgły, które można generować za pomocą różnych typów aerozoli z odmierzoną dawką pod ciśnieniem, nebulizatorów lub insuflatorów), doodbytniczego i miejscowego (w tym na skórę, dopoliczkowo, podjęzykowo oraz śródocznie), chociaż najbardziej odpowiednia droga podawania może zależeć, na przykład od stanu i zaburzenia pacjenta. Preparaty mogą dogodnie występować w postaci dawki jednostkowej i mogą być wytworzone dowolnymi sposobami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji. Wszystkie sposoby obejmują etap doprowadzania do połączenia substancji czynnej z nośnikiem, który stanowi 1 jedną lub kilka dodatkowych składników/substancji pomocniczych. Ogólnie, preparaty wytwarza się przez równomierne i dokładne doprowadzenie do połączenia substancji czynnej z ciekłymi nośnikami lub drobno rozdrobnionymi stałymi nośnikami lub obydwoma, i następnie, jeśli to konieczne, formowanie produktu do pożądanego preparatu. [0011] W jednym wariancie, cyklezonid jest dostarczany w postaci odpowiedniej do inhalacji. Preparaty do inhalacji obejmują kompozycje proszkowe, które korzystnie zawierają laktozę i kompozycje do rozpylania, które mogą być formułowane, na przykład, jako roztwory wodne lub zawiesiny lub jako aerozole dostarczane z opakowań ciśnieniowych, z zastosowaniem odpowiedniego propelenta, np. 1,1,1,2-tetrafluoretanu, 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropanu, dwutlenku węgla lub innego odpowiedniego gazu. 2 Klasę propelentów, uważanych za minimalnie niszczące warstwę ozonową, w porównaniu do konwencjonalnych freonów, obejmujących fluorowęglowodory i szereg medycznych

7 6 kompozycji aerozolowych stosujących takie układy propelentów ujawniają, na przykład, EP , WO 91/04011, WO 91/11173, WO91/1149, WO 91/14422, WO 93/11743 i EP Zgłoszenia te dotyczą wytwarzania aerozoli pod ciśnieniem do podawania leków i dążą do rozwiązania problemów związanych ze stosowaniem nowej klasy propelentów, w szczególności problemów stabilności związanych z otrzymanymi preparatami farmaceutycznymi. Zgłoszenia te proponują, na przykład, dodawanie jednej lub więcej substancji pomocniczych, takich jak polarne współrozpuszczalniki, lub środków zwilżających (np. alkoholi takich jak etanol), alkanów, eteru dimetylowego, środków powierzchniowo czynnych (w tym fluorowanych i niefluorowanych środków powierzchniowo czynnych, kwasów karboksylowych, takich jak kwas oleinowy, polietoksylaty itp.) lub środków pęczniejących, takich jak cukier (patrz np. WO 02/30394) i podłoży takich jak kromoglikan sodu i/lub nedokromil, które znajdują się w nie aktywnym terapeutycznie i profilaktycznie stężeniu (patrz WO 00/0767). W przypadku aerozoli zawiesinowych, substancje czynne powinny być mikronizowane w taki sposób, 1 aby w płucach nastąpiło wdychanie zasadniczo wszystkich substancji czynnych po podaniu aerozolowego preparatu, dlatego też substancje czynne posiadają średnią wielkość cząstek mniejszą niż 0 mikrometrów, pożądanie mniejszą niż mikrometrów, i korzystnie w zakresie od 0,7 do mikrometrów, na przykład od 1 do mikrometrów. [0012] Dokument WO 98/242 dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających terapeutycznie skuteczną ilość cyklezonidu lub odpowiedniego związku i propelentu fluorowęglowodorowego, korzystnie wybranego z 1,1,1,2-tetrafluoroetanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu i ich mieszanin, i współrozpuszczalnika, korzystnie etanolu, w skutecznej ilości do rozpuszczenia cyklezonidu i ewentualnie środka powierzchniowo czynnego. W korzystnym wariancie cyklezonid podaje się w kompozycji 2 według dokumentu WO 98/242.

8 7 Cyklezonid ogólnie występuje w preparacie w stężeniu, które umożliwia podawanie dawki od do 0 µg. Takie preparaty zazwyczaj zawierają etanol, w ilości skutecznej, aby rozpuścić cyklezonid. Propelent zawiera korzystnie hydrofluoroalken, w szczególności Propelent 134a, Propelent 227 lub ich mieszaniny. W przypadku mieszaniny stosunek Propelenta 134a do Propelenta 227 występuje zwykle w zakresie od 7:2 wagowo do 2:7 wagowo. Preparaty mogą zawierać środek powierzchniowo czynny, taki jak kwas oleinowy, ale mogą nie zawierać środka powierzchniowo czynnego. Korzystnie, preparaty nie zawierają innych substancji pomocniczych. [0013] Preparaty mogą być wytwarzane przez otrzymywanie koncentratu leku substancji czynnych z etanolem i dodanie tego koncentratu do wstępnie schłodzonego propelentu w naczyniu dozującym. Korzystnie roztwór cyklezonidu w współrozpuszczalniku dodawany jest do wstępnie schłodzonego propelentu w naczyniu dozującym. Wytworzonym preparatem napełnia się fiolki. Alternatywnie, preparaty można wytworzyć dodając wymaganą ilość substancji czynnej do aerozolowej fiolki, zaciśnięcie 1 zaworu na fiolce i wprowadzenie wstępnie zmieszanej mieszanki propelentu i etanolu przez zawór. Fiolkę umieszcza się w łaźni ultradźwiękowej, aby zwiększyć rozpuszczalność cyklezonidu. [0014] W innym wariancie, korzystne kompozycje do podawania aerozolu zawierają substancję czynną w postaci cząstek stałych i jako propelent 1,1,1,2- tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan lub ich mieszaninę. Takie preparaty zazwyczaj zawierają od 0,01 do % (wagowo w stosunku do całkowitej masy preparatu) polarnego współrozpuszczalnika, w szczególności etanolu. W korzystnym wariancie, preparat nie zawiera polarnego współrozpuszczalnika, w szczególności etanolu, lub zawiera go w ilości mniejszej niż 3%. Szczególnie korzystne kompozycje do podawania 2 aerozolu składają się z substancji czynnej i jako propelentu 1,1,1,2-tetrafluoroetanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu lub ich mieszaniny, i ewentualnie środka powierzchniowo

9 8 czynnego (korzystnie kwasu oleinowego). W przypadku mieszaniny, stosunek propelenta 134a do propelenta 227 wynosi zwykle od 7:2 wagowo do 2:7 wagowo. [001] Preparaty można wytwarzać przez dodanie wymaganej ilości substancji czynnej do aerozolowej fiolki, zaciskanie zaworu na fiolce i wprowadzanie przez zawór propelenta lub ewentualnie wstępnie zmieszanej mieszanki propelentu i ewentualnie współrozpuszczalnika i środka powierzchniowo czynnego. [0016] Pojemniki na ogół składają się z pojemnika zdolnego do wytrzymania ciśnienia par propelentu, takiego jak tworzywo sztuczne lub szklana butelka pokryta tworzywem sztucznym lub metalowy kanister, na przykład, aluminiowy kanister, który ewentualnie może być anodowany, powleczony lakierem i/lub tworzywem sztucznym, który to pojemnik posiada dozownik w postaci zaworu dozującego. Pojemniki mogą być powleczone polimerem fluorowęglowym jak opisano w dokumencie WO 96/32, na przykład, kopolimerem polieterosulfonu (PES) i politetrafluoroetylenu (PTFE). Kolejnym rozważanym polimerem do powlekania jest FEP (fluorowany etylen-propylen). 1 [0017] Zawory dozujące są zaprojektowane w taki sposób, aby dostarczać odmierzonej ilości preparatu w jednym uruchomieniu i zawierają uszczelkę, która zapobiega przeciekaniu propelenta przez zawór. Uszczelka może składać się z dowolnego materiału elastomerycznego, takiego jak na przykład polietylen o małej gęstości, chlorobutyl, czarne i białe kauczuki butadienowoakrylonitrylowe, kauczuk butylowy i neopren. Odpowiednie mogą być zawory z termoplastycznych elastomerów, opisane w WO 92/11190 i zawory zawierające kauczuk EPDM, jak opisano w WO 9/0260. Odpowiednie zawory są dostępne handlowo u producentów dobrze znanych w przemyśle aerozoli, przykładowo, Valois, Francja (np. DF, DF30, DF60), Bespak pic, Wielka Brytania (np. BK300, BK36, BK37) i 3M-Neotechnic Ltd, Wielka Brytania (np. 2 Spraymiser ).

10 9 [0018] Uszczelnienia zaworowe, w szczególności uszczelki zaworów i także uszczelnienia w komorze dozującej, mogą być wytwarzane z obojętnego materiału, który jest odporny na ekstrakcję do zawartości preparatu, a zwłaszcza, gdy preparat zawiera etanol. [0019] Materiały, z jakich wytworzone są zawory, zwłaszcza materiał do wytwarzania komory dozującej, mogą być wykonane z materiałów obojętnych i odpornych na odkształcenia pod wpływem zawartości preparatu, a zwłaszcza, gdy zawiera on etanol. Szczególnie odpowiednimi materiałami do zastosowania w produkcji komory dozującej obejmują poliestry, np. tereftalan polibutylenu (PBT) i acetale, zwłaszcza PBT. [00] Materiały dowytwarzania komory dozującej i/lub trzpienia zaworowego mogą być korzystnie fluorowane, częściowo fluorowany lub impregnowane substancjami zawierającymi fluor, w celu przeciwstawienia się osadzaniu leku. [0021] Zawory, które są w całości lub zasadniczo złożone z elementów metalowych (np. Spraymiser, 3M-Neotechnic) są szczególnie korzystne do zastosowania według 1 wynalazku. [0022] Preparaty do rozpylaczy donosowych lub krople do nosa mogą być formułowane z wodnymi lub niewodnymi nośnikami, z lub bez dodania środków, takich jak środki zagęszczające, sole buforowe lub kwasy lub zasady do ustalenia ph, środki regulujące izotoniczność, środki konserwujące lub przeciwutleniacze. Odpowiednie wodne preparaty dla cyklezonidu do stosowania na błony śluzowe są, na przykład, ujawnione w WO 01/2862 i WO 01/2863. [0023] W innym wariancie wynalazku preparat farmaceutyczny zawierający cyklezonid jako suchy proszek, tj. cyklezonid występujący w postaci suchego proszku zawierający dokładnie rozdrobniony cyklezonid, ewentualnie razem z drobno 2 sproszkowanym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który jest korzystnie obecny i może występować jeden lub więcej środków znanych jako nośniki w kompozycjach

11 proszkowych do inhalacji, na przykład sacharydy, w tym monosacharydy, disacharydy, polisacharydy i alkohole cukrowe, takie jak arabinoza, glukoza, fruktoza, ryboza, mannoza, sacharoza, trehaloza, laktoza, maltoza, skrobia, dekstran lub mannitol. Szczególnie korzystnym nośnikiem jest laktoza, zwłaszcza w postaci jednowodnej. Suchy proszek może być zawarty w kapsułkach żelatynowych lub z tworzyw sztucznych, lub w blistrach, do stosowania w inhalatorze suchego proszku, korzystnie w dawkach jednostkowych cyklezonidu wraz z nośnikiem, w ilości takiej, aby całkowita masa proszku w każdej kapsułce wynosiła do od mg do 0 mg. Alternatywnie, suchy proszek może być zawarty w zbiorniku wielodawkowego urządzenia do inhalacji suchego proszku. Kapsułki i zasobniki, na przykład żelatynowe, lub blistry, na przykład z laminowanej folii aluminiowej do zastosowania w inhalatorze lub izolatorze mogą być wytworzone w postaci zawierającej proszkową mieszaninę substancji czynnych i odpowiednią bazę proszku, taką jak laktoza lub skrobia, korzystnie laktoza. W tym aspekcie, substancja czynna jest korzystnie tak mikronizowana, aby po podaniu preparatu suchego proszku 1 umożliwić wdychanie do płuc zasadniczo całość substancji czynnych, dlatego też substancja czynna powinna posiadać wielkość cząstek mniejszą niż 0 µm, korzystnie mniejszą niż µm, i korzystnie w zakresie od 1 do µm. Stały nośnik, o ile jest obecny, zasadniczo cechuje maksymalna średnica cząstek 300 µm, korzystnie 0 µm, i dogodnie posiada on średnią wartość średnicy cząstki 40 do 0 µm, korzystnie 0 do 7 µm. Wielkość cząstek substancji czynnej i stałego nośnika, jeśli są obecne w kompozycjach proszkowych, można zmniejszyć do pożądanego poziomu z zastosowaniem typowych sposobów, na przykład poprzez mielenie w młynie strumieniowym, młynie kulowym lub młynie wibracyjnym, poprzez mikrostrącanie, suszenie rozpyłowe, liofilizację lub rekrystalizację z ośrodków nadkrytycznych. 2 [0024] W przypadku gdy postać wziewna kompozycji według bieżącego wynalazku występuje w postaci drobno sproszkowanych cząstek, urządzeniem do inhalacji

12 11 może być na przykład urządzenia do inhalacji proszkowej przystosowane do dostarczania suchego proszku z kapsułki lub blistra, zawierających jednostkę dawkowania suchego proszku lub urządzenia do inhalacji w postaci suchego proszku wielodawkowego. Takie urządzenia do inhalacji suchego proszku są znane w stanie techniki. Przykładami, które można wymienić są Cyclohaler, Diskhaler, Rotadisk, Turbohaler lub inhalatory suchego proszku ujawnione w EP 00321, EP , EP 604, EP lub EP 7272 (Ultrahaler ). [002] Kompozycje do inhalacji poprzez nebulizację można wytwarzać z wodnym podłożem z dodatkiem środków, takich jak kwas lub zasada, sole buforowe, środki regulujące izotoniczność lub środki przeciwdrobnoustrojowe. Mogą być sterylizowane poprzez filtrację lub ogrzewanie w autoklawie. Odpowiednie techniki dla tego typu podawania, są znane w stanie techniki. Przykładowo, należy wspomnieć technologię Mystic, (patrz na przykład US , US i US ). [0026] Korzystne preparaty do jednostkowego dawkowania to te, które zawierają 1 farmaceutycznie skuteczną dawkę substancji czynnej, jak wyżej wyszczególniono lub jej odpowiednią część. Tak więc, w przypadku preparatów przeznaczonych do podawania poprzez aerozole z odmierzoną dawką pod ciśnieniem, jedno uruchomienie aerozolu może dostarczać połowę skutecznej terapeutycznie ilości, tak, że dwa uruchomienia są niezbędne do dostarczania terapeutycznie skutecznej dawki. [0027] Powinno być zrozumiałe, że poza składnikami szczególnie wspomnianymi powyżej, preparaty według wynalazku mogą ponadto zawierać inne środki stosowane tradycyjnie w technice i mające odniesienie do rodzaju rozpatrywanego preparatu. Ponadto zastrzegane preparaty zawierają bioodpowiedniki określone przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (US FDA). 2 [0028] Wynalazek zostanie teraz zilustrowany następującymi przykładami, nie ograniczającymi jego zakresu.

13 12 Przykłady Przykład 1: inhalator dozujący cyklezonid (HFA-MDI) [0029] Cyklezonid jest dostarczany w postaci produktu farmaceutycznego, zawierającego fiolkę aerozolu wyposażoną w zawór dozujący i zawierający następującą recepturę: Cyklezonid Etanol P134a 1,000 mg/ml 94,800 mg/ml 90,0 mg/ml Przykład 2: Badanie kliniczne u dzieci z astmą [0030] Bieżące badanie przeprowadzono w celu określenia wpływu cyklezonidu w dawkach przeznaczonych do stosowania u dzieci, na szybkość wzrostu podudzia i funkcji osi HPA u dzieci z astmą łagodną. [0031] Metody: W randomizowanym, kontrolowanym placebo, naprzemiennym badaniu 4-fazy z podwójną ślepą próbą, 24 dzieci, w wieku od 6 do 12 lat, otrzymywało 1 cyklezonid w dawce 40, 80 i 160 µg lub placebo poprzez HFA-MDI raz dziennie wieczorem. Po każdym 2 tygodniowym okresie leczenia następował 2-tygodniowy okres wymywania. Pomiaru odległości między kolanem i piętą (badanie knemometryczne) dziecka przeprowadzono na początku i na końcu każdego okres leczenia. Poziomy kortyzolu w 12 h z nocnego moczu zmierzono na koniec każdego okresu leczenia. [0032] Wyniki: Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnice w szybkości wzrostu podudzia pomiędzy którąkolwiek z terapii cyklezonidem i placebo; szybkość wzrostu podudzia wynosiło 0,412 mm/tydzień (placebo ), 0,42 mm/tydzień (cyklezonid 40 µg), 0,397 mm/tydzień (80 µg), 0,370 mm/tydzień (160 µg). Nie stwierdzono statystycznie istotnej zależności odpowiedzi od dawki. Podobnie nie stwierdzono różnic 2 między poszczególnymi terapiami i nie stwierdzono zależności od dawki dla stężenia

14 13 wolnego kortyzolu skorygowanego dla kreatyniny. Wszystkie terapie były dobrze tolerowane. [0033] Wnioski: Krótkoterminowa szybkość wzrostu podudzia i funkcji osi HPA u dzieci w okresie pokwitania cierpiących na łagodną astmę nie jest naruszona leczeniem cyklezonidem w zakresie dawek przeznaczonych do stosowania u dzieci. [0034] Chociaż wynalazek został opisany w odniesieniu do korzystnych preparatów i składników, to nie należy ich rozumieć, jako ograniczenia. Przeciwnie, dla znawców dziedziny będzie jasne, że w preparacie można zawrzeć różne opcjonalne składniki, np. jako środki aromatyzujące, środki konserwujące, dodatkowe substancje czynne itp., przy jednoczesnej realizacji bieżącego wynalazku. Takeda GmbH; Niemcy Pełnomocnik:

15 14 Z-11638/14 EP B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie cyklezonidu, jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatów lub jego fizjologicznie funkcjonalnej pochodnej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobie dróg oddechowych u pacjenta, który jest dzieckiem, podczas którego zmniejsza się lub unika zahamowania wzrostu, jako działania niepożądanego związanego z wziewnym i donosowym podawaniem kortykosteroidów, i w którym lek jest podawany w dawce wynoszącej od do 0 µg cyklezonidu. 2. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym dziecko jest człowiekiem w okresie życia przed dojrzewaniem. 3. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym dziecko jest człowiekiem w wieku od 6 do 12 roku życia. 4. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym lek jest podawany w dawce, 40, 60, 80, 0, 1, 140, 160, 180 lub 0 µg cyklezonidu.. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym lek jest podawany w dawce 40, 80, 160 µg cyklezonidu. 6. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym dawka jest dzienną dawką w ciągłym schemacie leczenia. 7. Zastosowanie według zastrzeżenia 6, w którym okres leczenia jest dłuższy niż jeden dzień. 8. Zastosowanie według zastrzeżenia 7, w którym okres leczenia jest dłuższy niż jeden tydzień.

16 1 9. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, które nie ma wpływu na szybkość wzrostu pacjenta.. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym lek zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub jedną lub więcej substancji pomocniczych. 11. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym cyklezonid jest wybrany z grupy metylo-1-oksopropoksy)pregna-1,4-dien-3,-dionu, [(cykloheksylometyleno) 1,4-dien3,-dionu, hydroksy-21-(2-metylo-1-oksopropoksy)pregna-1,4-dien-3,-dionu, cykloheksylometylenodioksy-11β,21-dihydroksypregna-1,4-dien-3,-dionu, [11β,16α-(R)]-16,17-[(cykloheksylometyleno)bis(oksy)]-11-hydroksy-21-(2- [11β,16α(S)]-16,17- bis(oksy)]-11-hydroksy-21-(2-metylo-1-oksopropoksy)-pregna- [11β,16α(R,S)]-16,17-[(cykloheksylo-metyleno)bis(oksy)]-11-16α,17-(22R)- 16α,17- (22S)-cykloheksylometylenodioksy-11β,21-dihydroksypregna-1,4-dien-3,-dionu i 16α,17-(22R,S)-cykloheksylometylenodioksy-11β,21-dihydroksypregna-1,4-dien-3,- dionu. 12. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, 4 lub, w którym dawka jest dzienną dawką podawaną raz dziennie. 13. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym lek jest odpowiedni do podawania przez inhalację. 14. Zastosowanie według zastrzeżenia 13, w którym kompozycja jest farmaceutycznym preparatem aerozolowym zawierającym terapeutycznie skuteczną ilość cyklezonidu i propelent wodorufluorowęglowodorowy, korzystnie wybrany z 1,1,1,2- tetrafluoroetanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu i ich mieszaniny, i współrozpuszczalnik w ilości skutecznej do rozpuszczenia cyklezonidu i ewentualnie środek powierzchniowo czynny. 1. Zastosowanie według zastrzeżenia 14, w którym współrozpuszczalnik jest etanolem.

17 Zastosowanie według zastrzeżenia 13, farmaceutycznym preparatem aerozolowym zawierającym cząstki cyklezonidu w terapeutycznie skutecznej ilości oraz propelent wodorufluorowęglowodorowy, korzystnie wybrany z 1,1,1,2-tetrafluoroetanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu i ich mieszaniny, i od 0,01 do % wagowo w oparciu o masę propelenta, polarnego współrozpuszczalnika i ewentualnie środek powierzchniowo czynny. 17. Zastosowanie według zastrzeżenia 13, w którym kompozycja jest w postaci suchego proszku, i nośnikiem jest sacharyd. 18. Zastosowanie według zastrzeżenia 13, w którym nośnikiem jest laktoza jednowodna. 19. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym choroba układu oddechowego jest wybrana z grupy obejmującej astmę, astmę nocną, astmę powysiłkową, przewlekłe obturacyjne choroby płuc (POChP), przewlekłe i świszczące zapalenia oskrzeli, rozedmę płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych i choroby górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, alergiczny i sezonowy nieżyt nosa.. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym choroba dróg oddechowych jest astmą o łagodnym lub umiarkowanym przebiegu. 21. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym cyklezonid zasadniczo składa się z epimeru R. 22. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym lek występuje w postaci preparatu do rozpylacza do nosa lub kropel do nosa. 23. Zastosowanie według zastrzeżenia 22, w którym lek jest wodnym preparatem do stosowania na błonę śluzową. 24. Zastosowanie według zastrzeżenia 22, w którym lek jest formułowany z niewodnymi nośnikami.

18 17 2. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym choroba dróg oddechowych jest nieżytem nosa. 26. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym choroba dróg oddechowych jest alergicznym nieżytem nosa. 27. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym choroba dróg oddechowych jest sezonowym alergicznym nieżytem nosa. 28. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym dziecko to człowiek w wieku poniżej osiemnastu lat. 29. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, 4 lub, w którym ilość cyklezonidu podawana jest w dziennej dawce. 30. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, w którym choroba dróg oddechowych jest astmą i w którym dawka kompozycji podawana jest raz na dobę i zawiera 40, 80 lub 160 µg cyklezonidu. Takeda GmbH; Niemcy Pełnomocnik: