(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/SE95/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/SE95/00678 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , W O96/01624, PCT Gazette nr 05/96 (11) (13) B1 (51) Int.CI7 A61K 31/4439 A61P 1/04 A61K 9/22 Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy Doustna farmaceutyczna tabletkowana postać dawkowania z wieloma jednostkami (54) oraz sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami (30) Pierwszeństwo: ,SE, (73) Uprawniony z patentu: Astra Aktiebolag, Södertälje, SE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 13/96 (72) Twórca(y) wynalazku: Pontus J.A. Bergstrand, Göteborg, SE Kurt i. Lövgren, Mölnlycke, SE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: W UP 03/01 (74) Pełnomocnik: Płotczyk Leokadia, POLSERVICE (57) 1. Doustna farmaceutyczna, tabletkowana postać dawkowania z wieloma jednostkami, zawierająca zarobki tabletki oraz jednostki ma teriału rdzeniowego zawierającego mg substanqi czynnej stanowiącej związek o wzorze ogólnym I, lub jego sól alkaliczną albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów, lub sól alkaliczną jednego z jego pojedynczych enancjomerów PL B1 gdzie N w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez R6-R9 może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników; R1, R 2 i R 3 oznaczają takie sam e lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkilotio, alkoksyalkoksylową, dialkiloaminową, piperydynową, morfolinową, atom chlorowca, grupę fenylową i fenyloalkoksylową; R4 i R5 oznaczają takie sam e lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę alkilową i aryloalkilową; R 6' oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową, alkilową lub alkoksylową, R6-R9 oznaczają takie sam e lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkoksylową, atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową, alkilokarbonylową, alkoksykarbonylową, oksazolilową i trufluoroalkilową, albo tez sąsiednie grupy R6-R9 tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być podstawione...

2 2 PL B1 Opis wynalazku Zakres wynalazku Przedmiotem wynalazku są nowe, doustne, farmaceutyczne tabletkowane postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierające substancję czynną w postaci nietrwałego w obecności kwasu inhibitora H+K+-ATPazy. Nowa tabletkowana postać dawkowania przeznaczona jest do stosowania doustnego. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania takich preparatów, znajdujących zastosowanie w medycynie. Stan techniki wynalazku Nietrwałe w obecności kwasu inhibitory H+K+-ATPazy, określane również jako inhibitory żołądkowej pompy protonowej, stanowią np. związki znane pod nazwami zwyczajowymi omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol i leminoprazol. Związki do stosowania w nowej tabletkowanej postaci dawkowania według wynalazku, stanowią związki o wzorze ogólnym I lub ich sole alkaliczne albo ich pojedyncze enancjomery lub ich sole alkaliczne. gdzie N w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez R6-R9 może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników; R 1, R 2 i R 3 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkilotio, alkoksyalkoksylową dialkiloaminową,piperydynową,m orfolinową atom chlorowca, grupę fenylową i fenyloalkoksylową R4 i R 5 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę alkilową i aryloalkilow ą R 6' oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową, alkilową lub alkoksylową R 6- R 9 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkoksylową atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową, alkilokarbonylową,alkoksykarbonylową,oksazolilową i trufluoroalkilową albo też sąsiednie grupy R 6- R 9 tworzą struktury pierścieniowe, które m ogą być podstawione; R 10 oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R 3 a R11i R12 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilową

3 PL B1 3 Substancja czynna stosowana w kompozycjach według wynalazku może być wykorzystywana w formie obojętnej lub w formie soli alkalicznych takich jak np. sole Mg2+, Ca2+, Na+ lub K+, a korzystnie soli Mg2+. Związki te mogą być stosowane w postaci jednego z pojedynczych enancjomerów lub ich soli alkalicznych. Pewne z powyższych związków są np. ujawnione w EP-A , EP-A , EP-A i GB Takie substancje czynne znajdują zastosowanie do hamowania wydzielania kwasu żołądkowego u ssaków i ludzi. W ogólnym znaczeniu substancje takie stosować można w zapobieganiu i leczeniu chorób u ssaków i ludzi, związanych z kwasem żołądkowym, takich jak zapalenie przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, zapalenie dwunastnicy, wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy. Ponadto, związki te mogą być wykorzystywane do leczenia innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, w przypadku których pożądane jest hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego, np. u pacjentów poddawanych terapii NSAID, u pacjentów z niestrawnością niewrzodową u pacjentów z objawami zapalenia żołądkowo-przełykowego z zarzucaniem treści żołądkowej oraz u pacjentów z nowotworem wydzielającym gastrynę. Związki m ogą być także przydatne w przypadku pacjentów w warunkach intensywnej opieki lekarskiej, pacjentów z ostrym krwawieniem górnego przewodu żołądkowo-jelitowego, przed lub po operacji, aby zapobiec wdychaniu kwasu żołądkowego, a także w zapobieganiu lub leczeniu owrzodzenia trawiennego wywołanego ostrym stresem. Mogą być one również przydatne w leczeniu łuszczycy, a także w leczeniu infekcji Heliobacter i związanych z nimi chorób. Takie związki są jednak podatne na degradację/przemiany w kwaśnych i obojętnych środowiskach. Degradację związków katalizują związki kwasowe, a stabilizuje się je w mieszaninach ze związkami alkalicznymi. Na stabilność związków wpływa również wilgoć, ciepło, rozpuszczalniki organiczne oraz w pewnym stopniu światło. W związku ze stabilnością takich związków wrażliwych na działanie kwasu oczywiste jest, że substancja czynna w doustnych stałych dawkach musi być chroniona przed kontaktem z kwaśnym sokiem żołądkowym oraz że musi ona zostać przeniesiona w postaci nienaruszonej do tej części przewodu żołądkowo-jelitowego, w której ph jest prawie obojętne i w której zajść może szybkie wchłanianie substancji czynnej. Doustna farmaceutyczna postać dawkowania inhibitorów H+K+-ATPazy najlepiej chroniona jest przed kontaktem z kwaśnym sokiem żołądkowym za pomocą powłoki rozpuszczającej się w jelitach. W opisie patentowym USA-A opisano preparaty z powłoką rozpuszczającą się w jelitach. Takie preparaty obejm ują alkaliczny rdzeń zawierający substancję wrażliwą na działanie kwasu, warstwę rozdzielającą i warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Aby jeszcze bardziej zwiększyć trwałość otrzymanego preparatu w czasie przechowywania, można go ewentualnie pakować ze środkiem osuszającym. W opisie patentowym USA-A (odpowiednik EP ) opisano taki preparat omeprazolu z powłoką rozpuszczającą się w jelitach. Opis ten nie zawiera jednak informacji dotyczących wytwarzania tabletek złożonych z peletek powleczonych warstwą rozpuszczającą się w jelitach, jak również nie zawiera informacji odnośnie odporności na kwas takich tabletek wytworzonych przez prasowanie peletek powleczonych warstwą rozpuszczającą się w jelitach. Preparat om e- prazolu według powyższego opisu obejmuje alkaliczny rdzeń zawierający omeprazol, warstwę rozdzielającą i warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Aby jeszcze bardziej zwiększyć trwałość otrzymanego preparatu w czasie przechowywania można go ewentualnie pakować ze środkiem osuszającym. Jednakże peletki wytworzone według EP nie m ają odpowiednich właściwości pozwalających na prasowanie ich w tabletki. Tak więc peletki według wskazanego opisu nie spełniają wymagań określonych w zastrzeżeniu 1 obecnego wynalazku. Opis EP dotyczy sposobu wytwarzania peletek omeprazolu, którymi są napełnione kapsułki. Opis ten jednak nie omawia szczególnego problemu prasowania małych jednostek pokrytych powłoką rozpuszczającą się w jelitach zawierających substancje wrażliwe na kwas. Istnieje zatem zapotrzebowanie na opracowanie nowych preparatów z wieloma jednostkami dawkowania, z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, o dobrej stabilności chemicznej oraz o zwiększonej odporności mechanicznej, tak aby można je było produkować w funkcjonalnych i lubianych przez pacjentów opakowaniach takich jak opakowania pękające. Istnieje ponadto zapotrzebowanie na preparaty bardziej akceptowane przez pacjentów, takie jak tabletki dające się podzielić i/lub tabletki do dyspergowania. Zwiększoną odporność mechaniczną uzyskać można stosując tabletkę z powłoką rozpuszczającą się w jelitach. W W O 95/01783 opisano taką tabletkę zawierającą związek nietrwały w obecności kwasu, omeprazol. Jednakże tylko tabletki z wieloma jednostkami, z powłoką rozpuszczającą się

4 4 PL B1 w jelitach, można wytworzyć tak, aby dały się podzielić i ulegały dyspergowaniu. Kolejną zaletą postaci dawkowania z wieloma jednostkami jest to, że po podaniu rozpada się ona na wiele małych jednostek w żołądku. Znane są różne typy form dawkowania z wieloma jednostkami. Zazwyczaj ten typ preparatu wymagany jest w przypadku preparatów zapewniających kontrolowane uwalnianie, takim jak preparaty zapewniające przedłużone uwalnianie. Zazwyczaj preparaty z wieloma jednostkami może stanowić tabletka rozpadająca się w żołądku, z uwolnieniem wielu powleczonych jednostek, albo kapsułka wypełniona grudkami. (Patrz np. EP i patent USA-A ). Przykład wytwarzania postaci dawkowania zapewniającej kontrolowane uwalnianie, uwalniającej substancję czynną na drodze dyfuzji przez błonę, opisano w opisie patentowym USA-A ; jest to układ z wieloma jednostkami zawierający drobne obojętne rdzenie powleczone substancją czynną i błoną polimerową kontrolującą uwalnianie. Właściwości mechaniczne takich preparatów w postaci tabletek z wieloma jednostkami opisano w Pharmaceutical Research, 10 (1993), S-274. Inne przykłady postaci dawkowania zapewniających kontrolowane uwalnianie opisał M.E. Aulton (Churchill Livingstone), Pharmaceutics: The science o dosage form design (1988), Mimo iż znane są przykłady, w których podano, że z wytworzonych grudek formować można tabletki, to nie podano żadnych przykładów podających składy takich tabletek lub sposób wytwarzania takiego preparatu zawierającego nietrwałe w obecności kwasu inhibitory H+K+-ATPazy. W praktyce powstają problemy, gdy grudki pokryte powłoką rozpuszczającą się w jelitach, zawierają substancje wrażliwe na działanie kwasu, sprasowuje się w tabletki. Jeśli warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach nie wytrzyma sprasowywania tabletki z grudek, wrażliwa substancja czynna będzie rozkładana przez penetrujący kwaśny sok żołądkowy, tak że odporność na kwas warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach na grudkach w tabletce po sprasowaniu nie będzie wystarczająca. Problemy opisane powyżej zostają zilustrowane poniżej w przykładach porównawczych. zapewniające kontrolowane uwalnianie z cząstek z powłoką rozpuszczającą się w jelitach opisano również w Drugs Made In Germany, 37, nr 2 (1994), 53. W publikacji tej podano, że kombinacja kopolimeru kwasu metakrylowego (L30D-55) i kopolimeru akrylanu etylu z metakrylanem metylu (NE30D) jest odpowiednia jako polimer powłokowy dla cząstek z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, sprasowanych w tabletki. W przykładzie porównawczym III wykazano, że zalecenie takie nie sprawdza się w przypadku wytwarzania tabletki jako postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej wrażliwą na działanie kwasu substancję taką jak omeprazol. Odporność na działanie kwasu grudek sprasowanych w tabletki jest zbyt niska. W cytowanej publikacji w Drugs Made In Germany podano również, że w wyniku zastosowania kopolimeru L30D-55 bez dodatku kopolimeru NE30D jako materiału do wytwarzania warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach, uzyska się powlekane grudki, które nie wytrzym ują sił ściskających występujących w czasie tabletkowania. W świetle tego stwierdzenia nieoczekiwanie okazało się, że można sprasować w tabletki grudki pokryte L30D-55, zgodnie ze sposobem według wynalazku, spełniające wymagania obejmujące dopuszczalną odporność tabletki na działanie kwasu. Zgłaszającemu nie jest znany jakikolwiek przykład roboczy dotyczący postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej nietrwały w obecności kwasu inhibitor H+K+-ATPazy. Opis wynalazku Nieoczekiwanie stwierdzono, że tabletki według wynalazku zawierające jednostki z nietrwałym w obecności kwasu inhibitorem H+K+-ATPazy albo jednym z jego pojedynczych enancjomerów lub ich solami alkalicznymi, wytwarzać można przez sprasowanie tych jednostek w tabletki bez spowodowania znaczących zmian we właściwościach warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Jak to wyjaśniono powyżej, jeśli warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach zostaje uszkodzona w czasie sprasowywania jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, to odporność na działanie kwasu takiej warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach w wytworzonej tabletce nie będzie wystarczająca, a wytworzone tabletki nie będą spełniać wymagań dla wyrobów z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, podanych np. w United States Pharmacopeia (USP), które wprowadza się w całość jako odsyłacz. Celem wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej nietrwały w obecności kwasu inhibitor H+K+-ATPazy, albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów, lub ich sól alkaliczną w którym substancja czynna jest w postaci jednostek z osobną warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, sprasowanych w tabletkę. Warstwa (warstwy) powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywające poszczególne jednostki substancji czynnej wykazują takie właściwości, że sprasowanie jednostek w tabletkę zasadniczo nie wpływa na od--

5 PL B1 5 porność na działanie kwasu poszczególnych jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Zapobiega się w ten sposób degradacji substancji czynnej i jej rozpuszczeniu się w kwaśnych ośrodkach, a ponadto substancja czynna wykazuje dobrą stabilność w czasie długotrwałego przechowywania. pokrywająca poszczególne jednostki szybko rozpada się/rozpuszcza w środowisku zbliżonym do obojętnego lub alkalicznym. Innym celem wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznej tabletkowej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej nietrwały w obecności kwasu inhibitor H+K+-ATPazy albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów lub ich sól alkaliczną nadającej się do stosowania w opakowaniach pękających pod naciskiem i lepiej akceptowaną przez pacjentów. Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznej tabletkowej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej nietrwały w obecności kwasu inhibitor H+K+-ATPazy albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów lub ich sól alkaliczną dającej się podzielić i łatwej w manipulowaniu. Tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami można dyspergować w cieczy zawierającej wodę do podawania pacjentom z trudnościami w połykaniu oraz dzieciom. Taką zawiesinę zdyspergowanych jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach o odpowiedniej wielkości, stosować można do podawania doustnego lub do wprowadzania przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Szczegółowy opis wynalazku Doustna farmaceutyczna, tabletkowana postać dawkowania z wieloma jednostkami, zawierająca zarobki tabletki oraz jednostki materiału rdzeniowego zawierającego mg substancji czynnej stanowiącej związek o wzorze ogólnym I, lub jego sól alkaliczną albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów, lub sól alkaliczną jednego z jego pojedynczych enancjomerów gdzie N w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez R6-R9 może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników; R1, R2 i R3 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkilotio, alkoksyalkoksylową dialkiloam inową piperydynową morfolinową, atom chlorowca, grupę fenylową i fenyloalkoksylową R4 i R5 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę alkilową i aryloalkilową

6 6 PL B1 R6' oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową, alkilową lub alkoksylową R6-R9 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową alkoksylową atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową alkilokarbonylową alkoksykarbonylową,oksazolilową i trufluoroalkilową albo też sąsiednie grupy R6-R9 tworzą struktury pierścieniowe, które m ogą być podstawione; R10 oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R3; zaś R11 i R12 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilową ewentualnie w mieszaninie z substancją alkaliczną powleczone jedną lub większą ilością osobnych warstw, spośród których co najmniej jedną stanowi warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach, charakteryzuje się tym, że stanowi sprasowaną postać zarobek stosowanych do tabletek oraz jednostek, przy czym warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywająca poszczególne jednostki zawiera materiał plastyfikujący warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach w ilości mieszczącej się w zakresie 20% wagowych do 50% wagowych, w stosunku do polimeru/polimerów w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach, tak, że sprasowywanie poszczególnych jednostek wymieszanych z zarobkami tabletki w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami nie wpływa znacząco na odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu. Korzystnie, tabletkowana postać dawkowania według wynalazku jako substancję czynną zawiera jeden z następujących związków

7 PL B1 7

8 8 PL B1 albo jego sól alkaliczną jeden z jego pojedynczych enancjomerów lub jego sól alkaliczną. Korzystnie, odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu jest zgodna z wymaganiami dla wyborów z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach określonych w United States Pharmacopeia edycji 23 i nie obniża się bardziej niż o 10% w czasie sprasowywania poszczególnych jednostek w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami. Korzystnie, warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywająca poszczególne jednostki ma grubość co najmniej 10 μm. Korzystnie, każda z jednostek pokrytych osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokryte są ponadto warstwą zewnętrzną zawierającą farmaceutycznie dopuszczalne zarobki. Korzystnie, tabletkowana postać dawkowania według wynalazku daje się podzielić. Korzystnie, tabletkowana postać dawkowania według wynalazku daje się dyspergować z wytworzeniem zawiesiny poszczególnych jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach w cieczy zawierającej wodę. Korzystnie, ewentualnie nałożona warstwa rozdzielająca usytuowana pod warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, zawiera farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, rozpuszczalne lub nierozpuszczalne, ale rozpadające się w wodzie, oraz ewentualnie związki alkaliczne. Korzystnie, materiał rdzenia stanowią ziarenka pokryte warstwą substancji czynnej. Korzystnie, tabletkowana postać dawkowania według wynalazku zawiera ziarenka o wielkości 0,1-2 mm. Korzystnie, w tabletkowanej postaci dawkowania według wynalazku stosowana na rdzeniu warstwa powłoki rozpuszczalnej w jelitach ma twardość Vickersa mniejszą niż 8. Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznie, tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierająca zarobki tabletki oraz jednostki materiału rdzeniowego zawierającego mg substancji czynnej stanowiącej związek o wzorze ogólnym I, lub jego sól alkaliczną albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów, lub sól alkaliczną jednego z jego pojedynczych enancjomerów

9 PL B1 9 gdzie N w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez R6-R9 może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników; R1, R2 i R3 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilow ą alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkilotio, alkoksyalkoksylową dialkiloam inową,piperydynową,morfolinową, atom chlorowca, grupę fenylową i fenyloalkoksylową R4 i R5 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę alkilową i aryloalkilową R6' oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową, alkilową lub alkoksylową R6-R9 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową alkoksylową atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową,alkilokarbonylową,alkoksykarbonylową,oksazolilową i trufluoroalkilową albo też sąsiednie grupy R6-R9 tworzą struktury pierścieniowe, które m ogą być podstawione; R10 oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R3; zaś R11 i R 12 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilow ą charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy: a) kształtowania wielu rdzeni z materiału rdzeniowego ewentualnie zmieszanego ze związkiem alkalicznym, b) ewentualnego powlekania rdzeni z etapu a) warstwą rozdzielającą c) pokrywania rdzeni z etapu a) lub b) co najmniej jedną warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, d) mieszania wielu jednostek rdzeniowych zawierających osobne warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach z etapu c) z zarobkami tabletek, e) sprasowania w tabletki mieszaniny z etapu d), przy czym warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawiera związek plastyfikujący w ilości 20-50% wagowych w stosunku do polimeru/polimerów w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach, tak że sprasowywanie poszczególnych jednostek wymieszanych z zarobkami tabletki w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami nie wpływa znacząco na odporność na działanie kwasu jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Korzystnie, każdą jednostkę z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywa się dodatkowo warstwą powłoki zewnętrznej przed sprasowaniem poszczególnych jednostek w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami. Nową tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającą substancję czynną w postaci nietrwałego w obecności kwasu inhibitora H+K+-ATPazy albo jednej z jego pojedynczych enancjomerów lub ich soli alkalicznej, charakteryzuje się w następujący sposób. Poszczególne jednostki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawierające substancję czynną oraz ewentualnie substancję alkaliczną miesza się z zarobkami tabletki i sprasowuje się uzyskując tabletkowane postaci dawkowania z wieloma jednostkami. Wyrażenie poszczególne jednostki" oznacza małe perełki, cząstki, granulki lub grudki, przy czym poniżej będą one określane jako grudki. Zagęszczanie (sprasowywanie) przy wytwarzaniu tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami nie może znacząco wpływać na odporność grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu. Innymi słowy właściwości mechaniczne, takie jak elastyczność i twardość, a także grubość, warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach muszą spełniać wymagania dla wyrobów z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, podanych w United States Pharmacopeia, a odporność na działanie kwasu nie może obniżyć się o więcej niż 1 0 % w czasie sprasowywania grudek w tabletki. Elastyczność/twardość warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach można określić np. oznaczając twardość Vickers'a za pom ocą wgłębnikowego miernika mikrotwardości Shimadzu typ HMV Odporność na działanie kwasu określa się jako ilość substancji czynnej w tabletkach lub grudkach po działaniu sztucznego płynu żołądkowego USP lub 0,1 M kwasu solnego w odniesieniu odpowiednio do nieeksponowanych tabletek lub grudek. Test przeprowadza się w następujący sposób. lub grudki poddaje się działaniu sztucznego płynu żołądkowego w temperaturze 37 C. rozpadają się i uwalniają grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach do ośrodka. Po 2 godzinach grudki oddziela się i oznacza się w nich zawartość substancji czynnej metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Podane wielkości odporności na działanie kwasu stanowią wielkości średnie z co najmniej 3 odrębnych oznaczeń.

10 10 PL B1 dla poszczególnych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach można dobrać według różnych zasad. Jako materiał rdzeniowy do dalszej obróbki zastosować można ziarenka z warstwą substancji czynnej, ewentualnie wymieszane ze związkami o działaniu alkalicznym. Ziarenka, na które nanosi się substancję czynną mogą stanowić ziarenka nierozpuszczalne w wodzie takie jak różne tlenki, celulozy, polimery organiczne i inne materiały, same lub w mieszaninach z ziarenkami rozpuszczalnymi w wodzie takimi jak różne sole nieorganiczne, cukry, non-pareil i inne materiały, same lub w postaci mieszanin. Ponadto, ziarenka może stanowić substancja czynna w postaci kryształów, aglomeratów, sprasowanych proszków itp. Wielkość ziarenek nie jest istotna z punktu widzenia wynalazku, z tym że może ona wynosić 0,1-2 mm. Ziarenka z warstwą substancji czynnej wytwarza się przez powlekanie proszkowe lub roztworem/zawiesiną stosując np. urządzenia do granulowania lub powlekania natryskowego. Przed naniesieniem na ziarenka substancję czynną można wymieszać z innymi składnikami. Do składników takich należą środki wiążące, środki powierzchniowo czynne, wypełniacze, środki ułatwiające rozpad, dodatki alkaliczne lub inne farmaceutycznie dopuszczalne składniki, same lub w postaci mieszanin. Środki wiążące stanowią np. celulozy takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, cukry, skrobie oraz inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje o właściwościach kohezyjnych. Do odpowiednich środków powierzchniowo czynnych z grup farmaceutycznie dopuszczalnych niejonowych lub jonowych środków powierzchniowo czynnych należy np. laurylosiarczan sodowy. Materiał rdzenia może również stanowić inhibitor H+K+-ATPazy lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów albo jego sól, ewentualnie wymieszany ze związkami alkalicznymi oraz dodatkowo wymieszany z odpowiednimi składnikami. Takie materiały rdzeniowe wytwarzać można przez wytłaczanie/sferonizację, zbrylanie lub zagęszczanie, z zastosowaniem różnych urządzeń produkcyjnych. Wielkość formowanych materiałów rdzeniowych wynosi około 0,1-4 mm, korzystnie 0,1-2 mm. Na wytworzony materiał rdzeniowy można nanieść dodatkowe składniki takie jak substancja czynna i/lub można go zastosować do dalszej obróbki. Substancję czynną miesza się z farmaceutycznymi składnikami, tak aby uzyskać korzystnie właściwości przetwórcze, oraz odpowiednie stężenie substancji czynnej w ostatecznej mieszance. Stosować można takie składniki farmaceutyczne jak wypełniacze, środki wiążące, środki smarujące, środki ułatwiające rozpad, środki powierzchniowo czynne i inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki. Substancję czynną można także wymieszać z jedną lub więcej alkalicznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami. Takie substancje można wybrać np., ale nie wyłącznie, spośród związków takich jak sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego albo innych odpowiednich słabych kwasów nieorganicznych lub organicznych; koprecypitat wodorotlenku glinu z wodorowęglanem sodowym; substancje stosowane zwykle w preparatach zobojętniających kwas, takie jak wodorotlenki glinu, wapnia i magnezu; tlenek magnezu, a także substancje złożone takie jak Al2O 3 6 MgO CO2 12H2O, (Mg6A l2(oh)16co 3 4H 2O), MgO A l2o3 2SiO 2 nh2o lub inne podobne związki; organiczne substancje buforujące ph takie jak trihydroksymetyloaminometan, zasadowe aminokwasy i ich sole lub inne podobne, farmaceutycznie dopuszczalne substancje buforujące ph. Wyżej wspomniany materiał rdzeniowy można również wytwarzać z wykorzystaniem techniki suszenia rozpyłowego lub zestalania rozpyłowego. Substancja czynna jest w postaci nietrwałego w obecności kwasu inhibitora H+K+-ATPazy o wzorze I albo jednego z jego pojedynczych enancjomerów lub soli alkalicznej. Związki te zawierają centra asymetrii przy atomie siarki, tak że występuje w postaci dwóch izomerów optycznych (enancjomerów). Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku nadają się zarówno czyste enancjomery, mieszaniny racemiczne (zawierające po 50% każdego enancjomeru) oraz nierówne mieszaniny dwóch enancjomerów. Warstwa (warstwy) powłoki rozpuszczającej się w jelitach Przed naniesieniem warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach na materiał rdzeniowy w postaci pojedynczych grudek, grudki te można ewentualnie pokryć jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi zawierającymi farmaceutyczne zarobki, ewentualnie obejmujące związki alkaliczne takie jak np. związki buforujące ph. Taka jedna lub więcej warstw rozdzielających oddziela materiał rdzeniowy od jednej lub więcej warstw zewnętrznych będących warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach.

11 PL B1 11 W arstwę (warstwy) rozdzielające nanosić można na materiał rdzeniowy metodami powlekania lub nawarstwiania w odpowiednich urządzeniach takich jak panew powlekająca, granulator powlekający lub aparat ze złożem fluidalnym, stosując w procesie powlekania wodę i/lub rozpuszczalniki organiczne. W arstwę (warstwy) rozdzielające nanosić można również na materiał rdzeniowy z wykorzystaniem technik powlekania proszkowego. Materiały stosowane do wytwarzania warstw rozdzielających stanowią farmaceutycznie dopuszczalne związki takie jak np. cukier, glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, polioctan winylu, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne substancje, stosowane same lub w postaci mieszanin. Do jednej lub więcej warstw rozdzielających wprowadzać można także dodatki takie jak plastyfikatory, środki barwiące, pigmenty, wypełniacze, środki zapobiegające sklejaniu się i środki antystatyczne, np. stearynian magnezowy, ditlenek tytanu, talk i inne dodatki. Gdy jedną lub więcej dodatkowych warstw rozdzielających nanosi się na materiał rdzeniowy, to mogą to być warstwy o zmiennej grubości. Maksymalna grubość jednej lub więcej ewentualnych warstw rozdzielających zazwyczaj ograniczona jest jedynie warunkami procesu. Warstwa (warstwy) rozdzielające mogą służyć jako bariery dyfuzyjne i mogą działać jako strefa buforująca ph. Zdolność do buforowania ph jednej lub więcej warstw rozdzielających można dodatkowo wzmocnić wprowadzając do nich substancje wybrane z grupy związków zazwyczaj stosowanych w preparatach zobojętniających kwas, takie jak tlenek, wodorotlenek lub węglan magnezu, wodorotlenek, węglan lub krzemian glinu lub wapnia; złożone związki glinu/magnezu, jak Al2O3 6MgO CO2 12H2O, (Mg6A l2(oh)16co 3 4H2O), MgO Al2O3 2SiO2 nh2o, koprecypitat wodorotlenku glinu z wodorowęglanem sodowym lub inne podobne związki; albo inne farmaceutycznie dopuszczalne związki buforujące ph takie jak np. sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, węglowego, cytrynowego lub innych odpowiednich, słabych kwasów nieorganicznych lub organicznych; albo odpowiednie zasady organiczne, w tym zasadowe aminokwasy i ich sole. Talk lub inne związki dodawać można w celu zwiększenia grubości warstw(y), a tym samym wzmocnienia działania bariery dyfuzyjnej. Ewentualnie nanoszone, jedna lub więcej warstw rozdzielających, nie odgrywają decydującej roli z punktu widzenia wynalazku. Jednakże warstwa (warstwy) rozdzielające mogą poprawić stabilność chemiczną substancji czynnej i/lub inne właściwości fizyczne nowej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami. Jedną lub więcej warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach nanosi się na materiał rdzeniowy lub na materiał rdzeniowy pokryty jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi, stosując odpowiedni sposób powlekania. Materiał warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach może być zdyspergowany lub rozpuszczony w wodzie lub w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych. Jako polimery powłokowe do wytwarzania warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach zastosować można jeden lub więcej następujących polimerów, osobno lub w kombinacji: roztwory lub dyspersje kopolimerów kwasu akrylowego, octanoftalanu celulozy, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, octanobursztynianu hydroksypropylometylocelulozy, poli(octanoftalanu winylu), octanotrimelitanu celulozy, karboksymetylocelulozy, szelaku lub innych odpowiednich polimerów do wytwarzania warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach. W arstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawierają farmaceutycznie dopuszczalne plastyfikatory, co zapewnia uzyskanie pożądanych właściwości mechanicznych takich jak elastyczność i twardość. Do takich plastyfikatorów należy np., ale nie wyłącznie, triacetyna, estry kwasu cytrynowego, estry kwasu ftalowego, sebacynian dibutylu, alkohol cetylowy, glikole polietylenowe, polisorbiniany lub inne plastyfikatory. Ilość plastyfikatora optymalizuje się dla każdej receptury warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach z uwzględnieniem wybranych polimerów do wytwarzania warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach, wybranych plastyfikatorów oraz nanoszonej ilości polimerów, tak aby osiągnąć takie właściwości mechaniczne, elastyczność i twardość warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach, której m iarą jest np. twardość według Vickersa, aby nie nastąpił znaczący spadek odporności na działanie kwasu grudek pokrytych warstwą (warstwami) powłoki rozpuszczającej się w jelitach w czasie sprasowywania grudek w tabletki. Plastyfikator stosuje się zazwyczaj w ilości ponad 10%, korzystnie 15-50%, a jeszcze korzystniej 20-50% w stosunku do polimeru (polimerów) w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Do warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach wprowadzać można również dodatki takie jak dyspergatory, środki barwiące, pigmenty, polimery, np. poli(akrylan etylu, metakrylan metylu), środki zapobiegające sklejaniu się i środki przeciwpieniące. Dodawać można inne

12 12 PL B1 związki w celu zwiększenia grubości błony i obniżenia dyfuzji kwaśnych soków żołądkowych do materiału wrażliwego na działanie kwasu. Aby chronić wrażliwą na działanie kwasu substancję czynną taką jak inhibitory H+K+-ATPazy, oraz uzyskać dopuszczalną odporność na działanie kwasu tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami według wynalazku, grubość warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach powinna wynosić co najmniej około 10 μm, korzystnie ponad 20 μm. Maksymalna grubość warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach zazwyczaj ograniczona jest jedynie warunkami procesu. Warstwa powłoki zewnętrznej Grudki pokryte warstwą (warstwami) powłoki rozpuszczającej się w jelitach można ponadto pokryć jedną lub więcej warstwami powłoki zewnętrznej. Warstwę (warstwy) powłoki zewnętrznej można nanosić na grudki z w arstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach metodami powlekania lub nawarstwiania w odpowiednich urządzeniach takich jak panew powlekająca, granulator powlekający lub aparat ze złożem fluidalnym, stosując w procesie powlekania wodę i/lub rozpuszczalniki organiczne. Materiały do wytwarzania warstw powłoki zewnętrznej stanowią farmaceutycznie dopuszczalne związki takie jak np. cukier, glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, polioctan winylu, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne substancje, stosowane same lub w postaci mieszanin. Do jednej lub więcej warstw powłoki zewnętrznej wprowadzać można także dodatki takie jak plastyfikatory, środki barwiące, pigmenty, wypełniacze, środki zapobiegające sklejaniu się i środki antystatyczne, np. stearynian magnezowy, ditlenek tytanu, talk i inne dodatki. Taka warstwa powłoki zewnętrznej może również zapobiegać ewentualnemu zbrylaniu się grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, dodatkowo chronić warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach przed pękaniem w czasie sprasowywania oraz ułatwić tabletkowanie. Maksymalna grubość jednej lub więcej nanoszonych warstw powłoki zewnętrznej zazwyczaj ograniczona jest jedynie warunkami procesu. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach miesza się z zarobkami tabletki i sprasowuje się uzyskując tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami według wynalazku. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach z dodatkiem lub bez jakiejkolwiek warstwy powłoki zewnętrznej miesza się z zarobkami tabletki takimi jak wypełniacze, środki wiążące, środki ułatwiające rozpad, środki smarujące oraz inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, po czym sprasowuje się w tabletki. Sprasowaną tabletkę ewentualnie pokrywa się jednym lub więcej środkami błonotwórczymi, tak aby uzyskać gładką powierzchnię tabletki i jeszcze bardziej zwiększyć stabilność tabletki w czasie pakowania i transportu. Taka warstwa powłoki na tabletce może ponadto zawierać dodatki takie jak środki zapobiegające sklejaniu się, środki barwiące i pigmenty, albo inne dodatki nadające tabletce przyjemny wygląd. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach stanowią mniej niż 75%, a korzystnie mniej niż 60% całkowitej wagi tabletki. Dobierając w procesie według wynalazku małe grudki z warstwą powłoki rozpuszczające się w jelitach uzyskać można dużą liczbę grudek w tabletce, co z kolei powoduje, że tabletkę można dzielić przy zachowaniu dokładności dawkowania. Właściwości mechaniczne, elastyczność i twardość warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach w decydujący sposób wpływają na odporność, na działanie kwasu tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami. Elastyczność/twardość powierzchni warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach można określić jako podstawowy parametr procesu, twardość Vickersa, oznaczaną na grudkach z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach przed sprasowaniem tych grudek w tabletki. Twardość Vickersa można oznaczyć za pomocą wgłębnikowego miernika mikrotwardości Shimadzu typ HMV (Micro Hardness Testing Machines for Vickers and Knoop Hardness, JIS B i JIS Z ). Zdolność warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach do wytrzymywania sprasowywania w tabletki zależy oczywiście zarówno od stopnia naniesienia warstwy powłokowej jak i od właściwości mechanicznych materiału powłokowego. W celu uzyskania grudek z prawidłowo działającą warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, z odpowiednią ilością materiału powłoki rozpuszczającej się w jelitach, które można sprasowywać w tabletki bez znacznej utraty odporności na działanie kwasu, korzystnie stosuje się warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach z powierzchnią o twardości Vickersa poniżej 8. W przypadku grudek pokrytych warstwą powłoki zewnętrznej twardość Vickersa warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach należy określić przed naniesieniem warstwy powłoki zewnętrznej. Twardszą warstwę powłoki zewnętrznej (o twardości Vickersa ponad 8 ) można nanosić na elastyczną

13 PL B1 13 lub miększą (o twardości Vickersa poniżej 8 ) warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach; dzięki temu zachowana zostaje w czasie sprasowywania odporność na działanie kwasu. Preparat według wynalazku zawiera materiał rdzeniowy zawierający substancję czynną, ewentualnie wymieszaną z jednym lub więcej związkami alkalicznymi, oraz zarobki. Dodawanie materiału alkalicznego może nie być konieczne, z tym że substancja taka może zwiększyć stabilność substancji czynnej. ewentualnie pokrywa się jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi, ewentualnie zawierającymi jedną lub więcej substancji alkalicznych. Grudki ewentualnie pokryte jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi pokrywa się następnie jedną lub więcej warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach, uzyskując grudki nierozpuszczalne w środowisku kwaśnym, ale rozpadające/rozpuszczające się w środowisku zbliżonym do obojętnego lub alkalicznym, takim jak np. ciecze znajdujące się w bliższej części jelita cienkiego, w miejscu, w którym rozpuszczanie jest pożądane. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach można następnie pokryć warstwą powłoki zewnętrznej przed wytworzeniem z nich tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami. Sposób wytwarzania postaci dawkowania stanowi kolejny przedmiot wynalazku. Sposoby wytwarzania środków farmaceutycznych korzystnie w całości przeprowadza się w obecności wody; opisy różnych sposobów podano poniżej w załączonych przykładach. Zastosowanie preparatu Preparat według wynalazku jest szczególnie dogodny w obniżaniu wydzielania kwasu żołądkowego. Taką tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami od jednego do kilku razy dziennie. Typowa dzienna dawka substancji czynnej zmienia się w zależności od różnych czynników takich jak wymagania poszczególnych pacjentów, sposób podawania oraz rodzaj schorzenia. Zazwyczaj dzienna dawka będzie wynosić mg substancji czynnej. Preparat według wynalazku nadaje się również do dyspergowania w cieczy zawierającej wodę, o obojętnym lub nieznacznie kwaśnym ph, przed podaniem doustnym lub wprowadzaniem przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Wynalazek ilustrują dokładniej poniższe przykłady. Przykład 1 Lansoprazol 400 g Ziarenka w postaci kuleczek cukru 400 g Hydroksypropylometyloceluloza 82 g Laurylosiarczan sodowy 3 g 1600g Warstwa rozdzielająca 400 g Hydroksypropyloceluloza 40 g Talk 59 g Stearynian magnezu 6 g 800 g Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 400 g Kopolimer kwasu metakrylowego 200 g Cytrynian trietylu 60 g M ono-i diglicerydy 10 g Polysorbate 80 1 g 420 g Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 82 g 191 g Warstwę zawiesiny naniesiono w aparacie ze złożem fluidalnym stosując technikę natryskiwania od spodu. Lansoprazol natryśnięto na ziarenka w postaci kuleczek cukru, stosując zawiesinę wodną zawierającą rozpuszczony środek wiążący. Zastosowano ziarenka w postaci kuleczek cukru o wielkości w zakresie 0,25-0,35 mm. Przygotowany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym roztworem hydroksypropylocelulozy zawierającym talk i stearynian magnezu. Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach natryśnięto jako dyspersję na grudki pokryte warstwą rozdzielającą

14 14 PL B1 w aparacie ze złożem fluidalnym. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach wynosiła 2. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zarobki tabletki wymieszano i sprasowano w tabletki w tabletkarce jednostemplowej zawierającej okrągłe 10 mm stemple. Nacisk górnego stempla nastawiono na 5 kn. Twardość tabletek oznaczona w twardościomierzu Schleunigera wynosiła N. Przykład 2 Pentoprazol 600 g Mannitol 1000 g 300 g Hydroksypropyloceluloza 100 g Laurylosiarczan sodowy 6 g 802 g Warstwa rozdzielająca 400 g Hydroksypropylometyloceluloza 48 g 960 g Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 200 g Kopolimer kwasu metakrylowego 100 g Cytrynian trietylu 30 g Mono- i diglicerydy 5 g Polysorbate 80 0,5 g 309 g Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 200 g 299 g Stearylofumaran sodowy 1,2 g Laurylosiarczan sodowy rozpuszczono w wodzie oczyszczonej uzyskując ciecz granulacyjną. Pantoprazol, mannitol, celulozę mikrokrystaliczną i hydroksypropylocelulozę wymieszano na sucho. Ciecz granulacyjną dodano do mieszanki proszkowej i masę wymieszano na mokro. Wilgotną masę przetłoczono przez wytłaczarkę wyposażoną w sita o wielkości otworów 0,5 mm. Produkt wytłaczania poddano sferonizacji na płycie ciernej w aparacie do sferonizacji. wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym i przesiano. Uzyskany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym, stosując roztwór hydroksypropylometylocelulozy w wodzie. Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach naniesiono na grudki pokryte warstwą rozdzielającą stosując wodną dyspersję kopolimeru kwasu metakrylowego plastyfikowanego cytrynianem trietylu, do której dodano dyspersję mono- i diglicerydów/polisorbinianu. Grudki wysuszono w aparacie ze złożem fluidalnym. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, celulozę mikrokrystaliczną stearylofumaran sodowy wymieszano i sprasowano w tabletki o wadze odpowiadającej zawartości 20 mg substancji czynnej, stosując jednouderzeniow ą tabletkarkę z 10 mm okrągłymi stemplami. Przykład 3 Pantoprazol 500 g Ziarenka w postaci kuleczek cukru 500 g Hydroksypropylmetyloceluloza 150 g Koloidalny ditlenek krzemu 3 g g Warstwa rozdzielająca 500 g Hydroksypropyloceluloza 40 g Talk 67 g Stearynian magnezu 6 g

15 PL B1 15 W oda oczyszczona 800 g Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 500 g Kopolimer kwasu metakrylowego 200 g Cytrynian trietylu 60 g W oda oczyszczona 392 g Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 430 g 871 g Stearylofumaran sodowy 3 g Pantoprazol, część hydroksypropylometylocelulozy i koloidalny ditlenek krzemu wymieszano na sucho uzyskując mieszankę proszkową. Na ziarenka w postaci kuleczek cukru (0,25-0,35 mm) naniesiono warstwę proszku w odśrodkowym granulatorze powłokowym ze złożem fluidalnym stosując natrysk roztworem hydroksypropylometylocelulozy (6 % wagowo). Uzyskany materiał rdzeniowy wysuszono i pokryto warstwą rozdzielającą w odśrodkowym granulatorze powłokowym ze złożem fluidalnym. Aparat ze złożem fluidalnym zastosowano do nanoszenia warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zarobki tabletki wymieszano i sprasowano w tabletki w tabletkarce rotacyjnej wyposażonej w 6 par okrągłych 10 mm stempli. Ilość omeprazolu w każdej tabletce wynosiła około 2 0 mg. Przykład 4 Leminoprazol 200 g Ziarenka ditlenku krzemu 200 g Hydroksypropylometyloceluloza 35 g Laurylosiarczan sodowy 2 g W oda oczyszczona 700 g W arstwa rozdzielająca 400 g Hydroksypropyloceluloza 32 g W oda oczyszczona 700 g Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 400 g Kopolimer kwasu metakrylowego 250 g Glikol polietylenowy g M ono-i diglicerydy 10 g Polysorbate 80 1 g W oda oczyszczona 650 g Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 500 g g Stearylofumaran sodowy 2 g Powlekanie zawiesiną wykonano w aparacie ze złożem fluidalnym. Leminoprazol natryśnięto na ziarenka ditlenku krzemu (zakres wielkości 0,15-0,3 mm) stosując wodną zawiesinę zawierającą rozpuszczony środek wiążący i składnik powierzchniowo czynny. Uzyskany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym stosując roztwór hydroksypropylometylocelulozy. Na grudki w aparacie ze złożem fluidalnym natryśnięto warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach jako wodną dyspersję. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zarobki tabletki wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 2. Przykład 5 Grudki pokryte warstwą rozdzielającą (skład i wytwarzanie jak w przykładzie 1) 500 g Kopolimer kwasu metakrylowego 250 g Glikol polietylenowy g M ono-i diglicerydy 12,5 g

16 16 PL B1 Polysorbate 80 1,2 g 490 g Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 600 g 1395 g Stearylofumaran sodowy 5 g Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, celulozę mikrokrystaliczną i stearylofumaran sodowy wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 3. Przykład 6 Grudki pokryte warstwą rozdzielającą (skład i wytwarzanie jak w przykładzie 2) 400 g Ftalan hydroksypropylometylocelulozy 400 g Ftalan dietylu 80 g Etanol 1600 g Aceton 4000 g Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 500 g 1500 g Stearynian magnezu 5 g Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach naniesiono natryskując roztwór w złożu fluidalnym. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, celulozę mikrokrystaliczną i stearynian magnezu wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 3. Przykład 7 Lansoprazol 400 g Ziarenka w postaci kuleczek cukru 400 g Hydroksypropylometyloceluloza 80 g g Warstwa rozdzielająca 800 g Hydroksypropyloceluloza 80 g Talk 137 g Stearynian magnezu 11 g 1600 g Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 800 g Kopolimer kwasu metakrylowego 400 g Cytrynian trietylu 120 g Mono- i diglicerydy 8 g Polysorbate 80 1 g 800 g Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 1000 g Bezwodny dizasadowy fosforan wapnia 1760 g 440 g Stearynian magnezu 16 g Powlekanie zawiesiną wykonano w aparacie ze złożem fluidalnym. Lansoprazol natryśnięto na ziarenka w postaci kuleczek cukru stosując wodną zawiesinę zawierającą rozpuszczony środek wiążący. Uzyskany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym stosując roztwór hydroksypropylometylocelulozy zawierający talk i stearynian magnezu. Na grudki pokryte warstwą rozdzielającą w złożu fluidalnym natryśnięto warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach jako wodną dyspersję. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, bezwodny dizasadowy fosforan wapnia w postaci granulowanej, celulozę mikrokrystaliczną i stearynian magnezu wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 3. Nacisk górnego stempla nastawiono na około 30 kn.