(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/SE96/00161 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO96/24338, PCT Gazette nr 37/96 (13) B1 (51) Int.Cl.7 A 6 1 K 9/30 A 61K 31/44 (54) Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego (3 0) Pierwszeństwo: ,SE, (73) Uprawniony z patentu: AstraZeneca AB, Sodertalje, SE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 03/97 (72) Twórcy wynalazku: Per J. Lundberg, Molndal, SE Kurt Lovgren, Molnlycke, SE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 10/02 (74) Pełnomocnik: Lipska-Trych Zofia, POLSERVICE PL B1 (57) 1. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego, polegający na wytworzeniu materiału rdzenia zawierającego inhibitor pompy protonowej, jeden lub więcej związków zasadowych i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, pokryciu materiału rdzenia rozpuszczalna w wodzie warstwa oddzielająca i warstwą powłoki dojelitowej, znamienny tym, że warstwę oddzielającą i warstwę powłoki dojelitowej wytwarza się w jednym etapie stosując warstwę polimerową powłoki dojelitowej do zasadowego materiału rdzenia, a warstwa oddzielająca tworzy się in situ, przez nałożenie warstwy polimerowej powłoki dojelitowej na zasadowy materiał rdzenia, w postaci rozpuszczalnej w wodzie soli pomiędzy polimerem (polimerami) warstwy powłoki dojelitowej a związkami zasadowymi obecnymi w stężeniu większym niż 0,1 mmoli/g suchych składników w zasadowej części materiału rdzenia.

2 Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego, polegający na wytworzeniu materiału rdzenia zawierającego inhibitor pompy protonowej, jeden lub więcej związków zasadowych i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, pokryciu materiału rdzenia rozpuszczalna w wodzie warstwa oddzielająca i warstwą powłoki dojelitowej; znamienny tym, że warstwę oddzielającą i warstwę powłoki doj elito wej wytwarza się w jednym etapie stosując warstwę polimerową powłoki dojelitowej do zasadowego materiału rdzenia, a warstwa oddzielająca tworzy się in situ, przez nałożenie warstwy polimerowej powłoki dojelitowej na zasadowy materiał rdzenia, w postaci rozpuszczalnej w wodzie soli pomiędzy polimerem (polimerami) warstwy powłoki dojelitowej a związkami zasadowymi obecnymi w stężeniu większym niż 0,1 mmoli/g suchych składników w zasadowej części materiału rdzenia. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki zasadowe dobiera się z grupy, do której należą zasadowe substancje organiczne, wodorotlenki metali alkalicznych oraz ich sole zasadowe kwasu fosforowego, węglowego lub krzemowego, oraz zasadowa sól amonowa. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek zasadowy stanowi wodorotlenek metalu alkalicznego lub zasadowa sól kwasu fosforowego, węglowego lub krzemowego, lub zasadowa sól amonowa. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek zasadowy stanowi zasadowa substancja organiczna, korzystnie aminokwas lub jego sól, amina zasadowa lub jej pochodna, lub sól zasadowa słabego kwasu organicznego. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że zasadową substancję organiczną stanowi aminokwas, korzystnie lizyna, arginina, omityna lub histydyna, lub amina zasadowa lub jej pochodna, np. N-metylo-D-glukamina lub trometamina. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer (polimery) tworzące powłokę doj elito wą stanowi (stanowią) pochodna (pochodne) hydroksypropylocelulozy, korzystnie bursztynianooctan hydroksypropylometylocelulozy. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer tworzący powłokę dojelitową stanowią»polimeryzowane estry metylowe kwasu metakrylowego/kwasu metakrylowego. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że inhibitor pompy protonowej stanowi związek o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub enancjomer w postaci obojętnej lub w postaci soli zasadowej I w którym Het, stanowi lub

3 Het2 stanowi lub lub lub w którym: N w cząstce benzoimidazolowej oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony R6-R9 może ewentualnie być podmieniony atomem azotu bez podstawników; R1, R2 i R3stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, grupa alkilowa, alkoksylowa, ewentualnie podstawiona atomem fluoru, alkilotiolowa, alkoksyalkoksylowa, dwualkiloaminowa, piperydynowa, morfolinowa, atom chlorowca, grupa fenylowa i grupa fenyloalkoksylowa; R4 i R5 stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy wodór, grupa alkilowa i aralkilowa; R'6 stanowi atom wodoru, chlorowca, grupa trójfluorometylowa, alkilowa lub alkoksylowa; R6-R9 stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, grupa alkilowa, alkoksylowa, atom chlorowca, grupa chlorowcowoalkoksylowa, alkilokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, oksazolilowa, trójfluoroalkilowa lub też sąsiadujące ze sobą grupy R6-R9, tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być dalej podstawione; R10 stanowi atom wodoru lub też tworzy wraz z R3 łańcuch alkilenowy i R11 i R12 stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, chlorowca lub grupa alkilowa i grupy alkilowe, grupy alkoksylowe i ich części, mogą stanowić rozgałęzione lub proste łańcuchy C1-C9, lub zawierać cykliczne grupy alkilowe, korzystnie grupę cykloalkiloalkilowa. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że inhibitor pompy protonowej stanowi omeprazol lub jego sól zasadowa. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że inhibitor pompy protonowej stanowi enancjomer omeprazolu lub jego sól zasadowa. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że inhibitor pompy protonowej stanowi lanzoprazol, jeden z jego enancjomerów lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że inhibitor pompy protonowej stanowi pantoprazol, jeden z jego czystych enancjomerów lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasadowy materiał rdzenia wytwarza się w postaci pojedynczych grudek, przeznaczonych do pakowania w kapsułki lub w postacie dawek wielokrotnych w formie tabletek.

4 Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasadowy materiał rdzenia wytwarza się w postaci tabletek. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pojedyncze grudki w powłoce dojelitowej prasuje się do postaci dawek wielokrotnych w formie tabletek. * * * Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego, zawierającego związki heterocykliczne, nietrwałe w środowisku kwaśnym, o hamującym wpływie na wydzielanie kwasu żołądkowego, zwane w dalszym ciągu niniejszego opisu inhibitorami pompy protonowej. Nowe preparaty są przeznaczone do stosowania doustnego. Inhibitory pompy protonowej stanowią np. związki o ogólnym wzorze I w którym Het, stanowi I lub Het2 stanowi lu b lu b lub

5 w którym N stanowi cząstkę benzoimidazolową, co oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony R6-R9 może ewentualnie być podmieniony atomem azotu bez podstawników; R1, R2 i R3 stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, grupa alkilowa, alkoksylowa, ewentualnie podstawiona atomem fluoru, alkilotiowa, alkoksyalkoksylowa, dwualkiloaminowa, piperydynowa, morfolinowa, atom chlorowca, grupa fenylowa i grupa fenyloalkoksylowa; R4 i R5 stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy wodór, grupa alkilowa i aroalkilowa; R'6 stanowi atom wodoru, chlorowca, grupa trójfluorometylowa, alkilowa lub alkoksylowa; R6-R9, stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodom, grupa alkilowa, alkoksylowa, atom chlorowca, grupa chlorowcowoalkoksylowa, alkilokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, oksazolilowa, trójfluoroalkilowa lub też sąsiadujące ze sobą grupy R6-R9 tworzą struktury pierścieniowe, do których mogą być przyłączone dalsze podstawniki; R10 stanowi atom wodoru lub też tworzy wraz z R3 łańcuch alkilenowy i R11 i R12 stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, chlorowca lub grupa alkilowa i grupy alkilowe, grupy alkoksylowe i ich cząstki, mogą stanowić rozgałęzione lub proste łańcuchy C1-C9 lub zawierać cykliczne grupy alkilowe, np. grupę cykloalkiloalkilową Przykłady inhibitorów pompy protonowej według wzoru stanowią: Omeprazol

6 Lanzoprazol Pantoprazol Pariprazol

7 Leminoprazol

8 Inhibitory pompy protonowej, stosowane w preparatach według wynalazku, można stosować w postaci o odczynie obojętnym lub w postaci soli zasadowej, jak np. sole Mg2+, Ca2+, Na+, K+ lub Li+, korzystnie, sole Mg2+. Następnie, w przypadkach, do których niniejsze ma zastosowanie, związki wymienione powyżej można stosować w ich postaci racemicznej lub w postaci w zasadzie czystego enancjomeru, albo też w postaci zasadowych soli racematów lub pojedynczych enancjomerów. Odpowiednie inhibitory pompy protonowej opisano np. w EP-A , EP-A , EP-A , GB oraz WO90/06925, WO91/19711, WO91/ Inne szczególnie korzystne związki opisano w WO94/27988 i WO95/ Te inhibitory pompy protonowej są, jak to wspomniano powyżej, korzystne do hamowania wydzielania kwasu żołądkowego u ssaków i u człowieka. Bardziej ogólnie, można je stosować do zapobiegania i leczenia chorób związanych z kwasem żołądkowym u ssaków i u człowieka, takich jak np. refluksowe zapalenia przełyku (zapalenia przełyku spowodowane zarzucaniem treści żołądkowej do przełyku), zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy, wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy. Ponadto mogą one być stosowane do leczenia innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, w których pożądane jest działanie Hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego, np. u pacjentów przyjmujących niesterydowe środki przeciwzapalne, u pacjentów z przewlekłym zapaleniem żołądka bez obecności niszy wrzodowej, u pacjentów z objawowym refluksem żołądkowo-jelitowym i u pacjentów z nowotworami wydzielającymi gastrynę. Można je również stosować u pacjentów wymagających intensywnej opieki medycznej, u pacjentów z ostrym krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego, w okresie okołooperacyjnym w celu zapobiegania aspiracji kwasu żołądkowego oraz w celu zapobiegania i leczenia owrzodzeń stresowych. Stosowanie ich może być również korzystne w leczeniu zakażeń Helicobacter i chorób z nimi związanych.

9 Te inhibitory pompy protonowej są jednakże podatne na degradację/transformację w środowisku kwaśnym i obojętnym. Ich rozpad jest katalizowany przez związki o odczynie kwaśnym; inhibitory pompy protonowej ulegają zwykle stabilizacji w mieszaninie ze związkami o odczynie zasadowym. Biorąc pod uwagę właściwości stabilności wspomnianych powyżej inhibitorów pompy protonowej jest oczywiste, że inhibitor pompy protonowej w postaci stałej do podawania doustnego musi być chroniony przed kontaktem z kwasem żołądkowym, który ma odczyn kwaśny, i że substancja czynna musi być przeniesiona w nienaruszonej postaci do tej części przewodu pokarmowego, w której ph jest mniej kwasowe, obojętne lub zasadowe, i gdzie może nastąpić szybkie wchłonięcie substancji farmaceutycznie czynnej, to znaczy inhibitora pompy protonowej. Preparat farmaceutyczny inhibitorów pompy protonowej jest najlepiej chroniony przed kontaktem z kwaśnym sokiem żołądkowym przez warstwę powłoki doj elitowej. Takie preparaty w powłoce dojelitowej rozmaitych substancji nietrwałych w środowisku kwaśnym opisano w patencie US-A Preparaty te zawierają rdzeń z materiału o odczynie zasadowym. zawierający substancję czynną warstwę oddzielającą i warstwę powłoki dojelitowej. Zwykłe warstwy powłoki dojelitowej zawierają jednakże związki posiadające w swym składzie grupy kwasowe. Substancja nietrwała w środowisku kwaśnym w przypadku pokrycia jej taką warstwą powłoki dojelitowej może ulegać szybkiemu rozpadowi poprzez bezpośredni lub pośredni kontakt z grupami kwasowymi, co powoduje odbarwienie zawartości i spadek zawartości związku czynnego w miarę upływu czasu. Odbarwieniu można zapobiec, stosując pewnego rodzaju warstwę oddzielającą między materiałem rdzenia, zawierającym wrażliwy inhibitor pompy protonowej, a warstwą powłoki dojelitowej. I tak, w wielu zgłoszeniach patentowych opisywano taką warstwę oddzielającą między materiałem rdzenia, zawierającym substancję farmaceutycznie czynną a warstwą powłoki dojelitowej. Por. np. US-A , EP , EP i EP Znane ze stanu techniki sposoby, polegające na zastosowaniu co najmniej dwóch różnych warstw na rdzeniu grudki lub na tabletce zawierającej związek nietrwały w środowisku kwaśnym, są dosyć skomplikowane; istnieje potrzeba wynalezienia nowych sposobów i preparatów, umożliwiających uproszczenie wytwarzania takich preparatów, w powłokach dojelitowych, zawierających substancje nietrwale w środowisku kwaśnym. Krótki opis wynalazku Wynalazek zapewnia sposób wytwarzania dwóch funkcjonalnie różnych warstw w jednym etapie wytwarzania. W procesie tym wytwarza się zarówno warstwę oddzielającą zawierającą rozpuszczalną w wodzie sól polimeru tworzącego powłokę doj elito w ą jak też samą warstwę powłoki dojelitowej. I tak, niniejszy wynalazek upraszcza wytwarzanie preparatów w powłoce dojelitowej, zawierających warstwę oddzielającą pomiędzy materiałem rdzenia a warstwą powłoki dojelitowej poprzez zapewnienie sposobu wytwarzania takich preparatów. Według niniejszego sposobu, warstwę oddzielającą wytwarza się poprzez reakcję in situ pomiędzy polimerem tworzącym powłokę dojelitową a zasadowym materiałem rdzenia, zawierającym substancję farmaceutycznie czynną. Figura 1 stanowi zdjęcie, ukazujące w przekroju poprzecznym tabletkę wytworzoną według wynalazku opisanego w niniejszym zgłoszeniu. Figura 2 stanowi schematyczny rysunek zdjęcia z fig. 1: tabletka posiada warstwę powłoki dojelitowej (3), nałożoną na zasadowy materiał rdzenia (1), zawierający substancję farmaceutycznie czynną. Pomiędzy warstwą powłoki dojelitowej (3) a materiałem rdzenia (1) znajduje się ukazana warstwa oddzielająca (2). Warstwa oddzielająca (2) na zdjęciu jest zabarwiona barwnikiem fluorescencyjnym. Według wynalazku sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego, polegający na wytworzeniu materiału rdzenia zawierającego inhibitor pompy protonowej, jeden lub więcej związków zasadowych i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, pokryciu materiału rdzenia rozpuszczalną w wodzie warstwą oddzielającą i warstwą powłoki dojelitowej, charakteryzuje się tym, że warstwę oddzielającą i warstwę powłoki

10 dojelitowej wytwarza się w jednym etapie stosując warstwę polimerową powłoki dojelitowej do zasadowego materiału rdzenia, a warstwa oddzielająca tworzy się in situ, przez nałożenie warstwy polimerowej powłoki doj elito wewj na zasadowy materiał rdzenia, w postaci rozpuszczalnej w wodzie soli pomiędzy polimerem (polimerami) warstwy powłoki dojelitowej a związkami zasadowymi obecnymi w stężeniu większym niż 0,1 mmoli/g suchych składników w zasadowej części materiału rdzenia. W sposobie według wynalazku związki zasadowe dobiera się z grupy, do której należą zasadowe substancje organiczne, wodorotlenki metali alkalicznych oraz ich sole zasadowe kwasu fosforowego, węglowego lub krzemowego, oraz zasadowa sól anionowa. Korzystnie związek zasadowy stanowi wodorotlenek metalu alkalicznego lub zasadowa sól kwasu fosforowego, węglowego lub krzemowego, lub zasadowa sól amonowa. W kolejnym wykonaniu wynalazku związek zasadowy stanowi zasadowa substancja organiczna, korzystnie aminokwas lub jego sól, amina zasadowa lub jej pochodna, lub sól zasadowa słabego kwasu organicznego, przy czym zasadową substancję organiczną stanowi aminokwas, korzystnie lizyna, arginina, omityna lub histydyna, lub amina zasadowa lub jej pochodna, korzystnie. N-metylo-D-glukamina lub trometamina. W sposobie według wynalazku polimer (polimery) tworzące powlokę dojelitową stanowi (stanowią) pochodna (pochodne) hydroksypropylocelulozy, korzystnie bursztynanooctan hydroksypropylometylocelulozy. Korzystnie polimer tworzący powłokę dojelitową stanowią kopolimeryzowane estry metylowe kwasu metakrylowego/kwasu metakrylowego. Według wynalazku w sposobie stosuje się inhibitor pompy protonowej stanowiący związek o ogólnym wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, lub enancjomer w postaci obojętnej lub w postaci soli zasadowej w którym Het, stanowi I lub Het2 stanowi lub lub lub

11 w którym: N w cząstce benzoimidazolowej oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony R6-R9 może ewentualnie być podmieniony atomem azotu bez podstawników; R,, R2 i R3 stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, grupa alkilowa, alkoksylowa, ewentualnie podstawiona atomem fluoru, alkilotiolowa, alkoksyalkoksylowa, dwualkiloaminowa, piperydynowa, morfolinowa, atom chlorowca, grupa fenylowa i grupa fenyloalkoksylowa; R4 i R5 stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy wodór, grupa alkilowa i aralkilowa; R'6 stanowi atom wodoru, chlorowca, grupa trój fluorometyiowa, alkilowa lub alkoksylowa; R6-R^ stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, grupa alkilowa, alkoksylowa, atom chlorowca, grupa chlorowcowoalkoksylowa, alkilokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, oksazolilowa, trójfluoroalkilowa lub też sąsiadujące ze sobą grupy R^-R^ tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być dalej podstawione; R10 stanowi atom wodom lub też tworzy wraz z R3 łańcuch alkilenowy i Ru -R12 stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, chlorowca lub grupa alkilowa i grupy alkilowe, grupy alkoksylowe i ich części, mogą stanowić rozgałęzione lub proste łańcuchy R^-Rę lub zawierać cykliczne grupy alkilowe, np. grupę cykloalkiloalkilową. Korzystnie inhibitor pompy protonowej stanowi omeprazol lub jego sól zasadowa lub czysty enancjomer omeprazolu lub jego sól zasadowa. W korzystnym wykonaniu inhibitor pompy protonowej stanowi lanzoprazol. jeden z jego czystych enancjomerów lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, albopantoprazol, jeden z jego czystych enancjomerów lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. W sposobie według wynalazku zasadowy materiał rdzenia wytwarza się w postaci pojedynczych grudek, przeznaczonych do pakowania w kapsułki lub w postacie dawek wielokrotnych w formie tabletek. Zasadowy materiał rdzenia wytwarza się także w postaci tabletek. W kolejnym wykonaniu wynalazku pojedyncze grudki w powłoce dojelitowej prasuje się do postaci dawek wielokrotnych w formie tabletek. Preparat farmaceutyczny wytworzony sposobem według wynalazku wykazuje dalsze następujące cechy. Stosowane tabletki lub pojedyncze rdzenie (w postaci małych tabletek, kulek, granulek lub grudek) zawierają inhibitor pompy protonowej w postaci racematu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów lub w i postaci soli zasadowej tego związku lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów. Tabletki lub pojedyncze rdzenie, zawierające również jeden lub więcej związków o odczynie zasadowym, które mogą tworzyć sole rozpuszczalne w wodzie, reagując z materiałem tworzącym powłokę dojelitową, pokrywa się jedną lub więcej warstwami tworzącymi powłokę dojelitową. Warstwę oddzielającą wytwarza się in situ poprzez reakcję między polimerem (polimerami) tworzącymi powłokę dojelitową a związkiem (związkami) o odczynie zasadowym materiału rdzenia w czasie nakładania powłoki dojelitowej. Materiał rdzenia do wytwarzania grudek powlekanych w powłoce dojelitowej można wytwarzać według dwóch głównych sposobów. Po pierwsze, ziarna można pokrywać inhibitorem pompy protonowej, związkiem (związkami) o odczynie zasadowym i niezbędnymi zarobkami dla wytworzenia zasadowego materiału rdzenia lub zasadowy materiał rdzenia można wytwarzać jako w zasadzie homogenne rdzenie lub tabletki zawierające inhibitor pompy protonowej i związek (związki) o odczynie zasadowym. Związek (związki) o odczynie zasadowym w materiale rdzenia lub w rdzeniach w postaci tabletki, niezbędne do reakcji in situ z polimerem tworzącym powłokę dojelitową, stanowią substancje mogące wytwarzać rozpuszczalną w wodzie sól z polimerem tworzącym powłokę dojelitową. Takie związki zasadowe stanowią np. aminokwasy, takie jak lizyna, arginina, omityna, histydyna, organiczne związki buforowe, takie jak prometamina (np. Trisbufor), cukry N-aminowe, takie jak N-metylo-D-glukamina (tzn. Meglumine), N-etylo-D-

12 glukamina (tzn. Egiumine), glukozamma, N-stearoiloglutaminian dwusodowy, heterocykliczne pochodne aminowe, takie jak piperazyna lub sześciowodzian, N-metylopiperazyna, morfolina, l-(2-hydroksyetylo)-pirolidyna, zasadowe sole kwasu cytrynowego, kwasu winnego, kwasu kapronowego lub kwasów tłuszczowych, fosforany, krzemiany lub węglany metali alkalicznych, wodorotlenki sodowy, potasowy, magnezowy, wapniowy lub glinowy, i aminy organiczne, takie jak etyloamina, dwucykloheksyloamina lub trójetanoloamina, lub zasadowe sole amonowe. Materiał rdzenia jako taki powinien stanowić materiał rdzenia o odczynie zasadowym, to znaczy ilość związku (związków) zasadowych, znajdujących się w materiale rdzenia, powinna być wystarczająca do wytworzenia soli pomiędzy polimerem (polimerami) tworzącymi powłokę dojelitową, a związkiem (związkami) o odczynie zasadowym. I tak, stężenie związku (związków) o odczynie zasadowym w materiale rdzenia (przed nałożeniem polimeru tworzącego powłokę doj elito wą) wynosi od około 0,1 mmol/g suchych składników w zawierającej substancje zasadowe części materiału rdzenia do około 15 mmol/g; korzystnie, stężenie to powinno wynosić powyżej 0,3 mmol/g suchych składników w części o odczynie zasadowym materiału rdzenia. Górna granica ograniczona jest jedynie potrzebą dodania środka farmaceutycznie czynnego i zaróbek takich, jak np. substancje wiążące itd. do zasadowego materiału rdzenia. Stężenie związku (związków) o odczynie zasadowym można zilustrować w następujący sposób. W materiale rdzenia, w którym znajdować się ma np. 10% wagowo inhibitora pompy protonowej i 5% wagowo zaróbek (środki wiążące, powierzchniowo czynne itd.), pozostałe 85% wagowo mogą ewentualnie stanowić środki o odczynie zasadowym. W przypadku takiego materiału rdzenia oznacza to, że jeżeli środek o odczynie zasadowym stanowi dwuwęglan sodowy, o dość niskiej masie cząsteczkowej, wynoszącej 84u, stężenie materiału zasadowego w rdzeniu będzie stanowić [(85/84)/100]xl000, tzn. ok. 9,9 mmol/g w części/warstwie zawierającej substancje zasadowe. Na wytwarzany materiał rdzenia lub tabletki nakłada się jedną lub więcej warstw tworzących powłokę doj elito wą, stosując odpowiednie wodne techniki pokrywania. Materiał tworzący powłokę doj elito wą jest rozpraszany i/lub rozpuszczany w nośniku wodnym. Jako polimer/polimery tworzące powłokę doj elito wą można stosować jeden lub więcej, oddzielnie lub w połączeniu, następujących środków: kopolimery kwasu metakrylowego, sól ftalowa octanu celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, sól bursztynowa octanu hydroksypropylometylocelulozy, sól ftalowa octanu poliwinylowego, sól trójmelitanowa octanu celulozy, karboksymetyloetyloceluloza, szelak lub inny odpowiedni polimer/polimery do wytwarzania powłok doj elitowych. Warstwa/warstwy, tworzące powłokę dojelitową mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalne zmiękczacze dla uzyskania odpowiednich pożądanych właściwości mechanicznych, takich jak elastyczność i twardość warstwy/warstw, tworzących powłokę dojelitową Ilość zmiękczacza dobiera się optymalnie dla poszczególnych preparatów w powłoce dojelitowej w odniesieniu do dobranego polimeru/polimerów tworzących tę powłokę dojelitową dobranego zmiękczacza (zmiękczaczy) i zastosowanej ilości polimeru/polimerów. Właściwości mechaniczne powłoki dojelitowej są szczególnie ważne w przypadku postaci dawek wielokrotnych w formie tabletek, to znaczy poszczególne dawki w powłoce dojelitowej muszą być odporne na wtłaczanie do opakowania dawek wielokrotnych bez istotnego wpływu na ich oporność na działanie kwasu. Odpowiednie zmiękczacze stanowią na przykład, jednakże nie są one do nich ograniczone, trójacetyna, estry kwasu cytrynowego, estiy kwasu ftalowego, dibutylowe sole kwasu sebacynowego, alkohol cetylowy, glikole polietylenowe, polisorbaty lub inne zmiękczacze. Wytwarzanie materiału rdzenia, zawierającego inhibitor pompy protonowej i związek (związki) o odczynie zasadowym opisano bardziej szczegółowo poniżej. Pojedyncze rdzenie w powłoce dojelitowej można wytwarzać według różnych sposobów. Substancja czynna - inhibitor pompy protonowej - stosowana w postaci racematu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, lub soli zasadowej tego związku lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, zmieszana ze związkiem (związkami) o odczynie zasadowym, nakładana jest na ziarna i stosowana do dalszej obróbki.

13 Ziarna pokrywane substancją czynną mogą stanowić nierozpuszczalne w wodzie ziarna zawierające różne tlenki, celulozę, polimery organiczne i inne materiały, pojedynczo lub wmieszaninach, lub ziarna rozpuszczane w wodzie, zawierające różne sole nieorganiczne, cukiy, Non- Pareil i inne materiały, pojedynczo lub w mieszaninach. Ponadto, ziarna mogą zawierać substancje czynne w postaci kryształów, aglomeratów, kompaktów itd. Rozmiar ziaren nie jest istotny dla niniejszego wynalazku; może on wahać się między 0,1 a 2 mm. Ziarna pokrywane substancją czynną wytwarza się poprzez nakładanie warstwy proszku lub roztworu/zawiesiny z zastosowaniem np. urządzeń do granulacji lub urządzeń do powlekania rozpryskowego. Przed pokryciem ziaren warstwą substancję czynną miesza się ze związkiem (związkami) o odczynie zasadowym i innymi składnikami dla uzyskania korzystnych właściwości obróbki i odpowiedniego stężenia substancji czynnej. Stosować można zarobki farmaceutyczne takie, jak środki wypełniające, wiążące, poślizgowe, rozsadzające, powierzchniowo czynne i inne farmaceutycznie dopuszczalne środki dodatkowe. Środki wiążące stanowią np. celulozy, takie jak hydroksypropy lornety loceluloza, hydroksypropyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, cukry, skrobie i inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje o właściwościach kohezyjnych. Odpowiednie środki powierzchniowo czynne należą do grupy farmaceutyczne dopuszczalnych niejonowych i jonowych środków powierzchniowo czynnych, takich jak np. sól sodowa siarczanu laurylowego lub polisorbaty. Zamiast tego, substancję czynną zmieszaną ze związkiem (związkami) o odczynie zasadowym i dalej zmieszaną z odpowiednimi składnikami, można wytwarzać w postaci tabletek lub pojedynczych rdzeni. Takie tabletki lub rdzenie można wytwarzać przez prasowa-nie/formowanie/sferonizację lub grudkowanie z zastosowaniem różnych urządzeń do obróbki. Wytworzone tabletki lub rdzenie można następnie powlekać dodatkowymi składnikami, zawierającymi substancję czynną i związek (związki) o odczynie zasadowym i/lub można je stosować do dalszej obróbki. Substancję czynna można ewentualnie mieszać z farmaceutycznie dopuszczalną substancją lub substancjami w celu dalszej stabilizacji. Substancje takie można dobierać z grupy (do której jednak nie są one ograniczone) substancji takich, jak np. wymienione powyżej związki o odczynie zasadowym lub inne substancje o odczynie zasadowym znane specjalistom jako korzystne do stosowania jako stabilizatory substancji wrażliwych na działanie kwasu. Zamiast tego, wspomniany powyżej materiał rdzenia o odczynie zasadowym można wytwarzać poprzez technikę suszenia rozpryskowego lub zamrażania rozpryskowego. Wytworzony materiał o odczynie zasadowym w postaci tabletek lub grudek pokrywa się rozpryskowo wodną dyspersją/roztworem polimeru tworzącego powłokę dojelitową. Parametry procesu, takie jak temperatura powietrza przy wlocie, przepływ powietrza w rozpylaczu i prędkość rozpylania, doprowadza się do wartości właściwych dla stosowanego w tym procesie sprzętu i dla danego polimeru (polimerów) tworzących powłokę dojelitową. Temperatura powietrza na wlocie nie może powodować blokowania polimeru (polimerów) tworzących powłokę dojelitową w dyszach rozpylających. Wynalazek opisano bardziej szczegółowo w następujących przykładach, które nie mają na celu ograniczenia zakresu wynalazku. Przykład 1 Według następującego sposobu wytwarza się tabletki zawierające lanzoprazol i argininę. Najpierw suche składniki miesza się starannie, po czym granuluje się je wraz z roztworem w mieszaczu laboratoryjnym. Wysuszone granulki miesza się ze środkami poślizgowymi itp. w końcowym etapie mieszania. Suche składniki do granulacji Stężenie (mmol/g suchych składników (na ok tabletek) w zasadowym rdzeniu tabletki) Lanzoprazol 40,4 g L-arginina (przechodząca przez sito 120) 365,4 g 4,2 Celuloza mikrokrystaliczna 38,5 g Roztwór do granulacji Woda destylowana 173 g Skrobia kukurydziana 7,7 g

14 W czasie mieszania roztwór wylewa się na uprzednio zmieszany proszek. Mokre granulki suszy się na tacy w szafie suszarniczej. Wysuszone granulki miele się do takiej średnicy, aby przechodziły przez sito 1,0 mm. Granulki miesza się z: Talk 3,1 g Sól sodowa siarczanu dodecylowego 20,8 g Celuloza mikrokrystaliczna 19,2 g Stearynian magnezowy 5,0 g w mieszaczu laboratoryjnym, a następnie prasuje w tabletki o średnicy 7 mm i wadze około 125 mg. Wytworzone tabletki wykazują zawartość lanzoprazolu 10 mg na tabletkę. Wytworzone tabletki pokrywa się rozpryskowo zdefiniowaną poniżej dyspersją w urządzeniu fluidyzacyjnym typu Wurster. Dyspersja powłoki dojelitowej Woda 80,0 g Cytrynian trójetylowy 1,3 g Sól Na siarczanu laurylowego 0,2 g Sól bursztynowa octanu hydroksypropylometylocelulozy LF 6,3 g Talk 1,9 g W tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono tabletki posiadające dwie warstwy polimeru o różnej charakterystyce. Wewnętrzna warstwa nie jest rozpuszczalna w acetonie, jak warstwa zewnętrzna, lecz jest rozpuszczalna w wodzie. Na fig. 1, uzyskanej z zastosowaniem współogniskowej laserowej mikroskopii skaningowej (CLSM), ukazano przekrój poprzeczny tabletki, na którym warstwa oddzielająca jest łatwo zauważalna jako warstwa wykazująca intensywną fluorescencję. Warstwa oddzielająca wytwarza się spontanicznie in situ w czasie tego procesu jako sól związku zasadowego i polimeru tworzącego powłokę dojelitową Przykład 2 Poprzez wyciskanie i sferonizację wytwarza się materiał rdzenia, zawierający sól magnezową (-)-omeprazolu i zasadowego związku trometaminy (=Tris-bufor). Masę w postaci proszku miesza się w mieszaczu laboratoryjnym, a następnie dodaje H wodę. Mieszanina w postaci proszku Stężenie w zasadowym materiale rdzenia) Sól magnezowa (-)-omeprazolu 400 g Celuloza mikrokrystaliczna 300 g Trometamina 1000 g 4,1 PVP-XL 100 g Sproszkowany mannit 195 g Hydroksypropylometyloceluloza 6 cps 5 g Woda q.s. Mieszaninę w postaci proszku miesza się z wodą i mokrą masę miesza się dla uzyskania odpowiedniej konsystencji masy. Prowadzi się wyciskanie, używając wyciskacza zaopatrzonego w sito 1,0 mm. Wyciskany produkt formuje się w grudki na urządzeniu do sferonizacji i suszy w suszarce fluidyzacyjnej. 200 g wytworzonych grudek pokrywa się rozpryskowo zdefiniowaną poniżej dyspersją powłoki dojelitowej w urządzeniu fluidyzacyjnym typu Wurster. Dyspersja powłoki dojelitowej Woda 93,9 g Glikol polietylenowy 400 4,6 g Eudragit L30D ,5 g W tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono grudki posiadające dwie warstwy polimeru o różnej charakterystyce. Wewnętrzna warstwa nie jest rozpuszczalna w acetonie, jak warstwa zewnętrzna, lecz jest rozpuszczalna w wodzie. Warstwa oddzielająca wytwarza (mm

15 się spontanicznie in situ w czasie tego procesu jako sól związku zasadowego i polimeru tworzącego powłokę dojelitową. Uzyskuje się grudki w powłoce dojelitowej, posiadające warstwę oddzielającą. Grudki te można pakować do kapsułek lub saszetek do podawania doustnego. Przykład 3 Poprzez wyciskanie i sferonizację opisanej niżej kompozycji wytworzono, z zastosowaniem tego samego sposobu, co w przykładzie 2, materiał rdzenia, zawierający omeprazol i N-metylo-D-glukaminę (=Meglumine). wzasadowymaterialerdzenia) Stężenie (mmol/g suchych s Mieszanina w postaci proszku Omeprazol 100,0 g Celuloza mikrokrystaliczna 50 g Meglumine 500,0 g 2,6 Sproszkowany mannit 297,0 g Sól sodowa glikolanu skrobi 48,0 g Sól sodowa siarczanu laurylowego,0 g Woda q.s. Wytworzone grudki/rdzenie pokrywa się rozpryskowo opisaną poniżej dyspersją powłoki dojelitowej w urządzeniu fluidyzacyjnym typu Wurster. Dyspersja powłoki dojelitowej Woda 93,9 g Glikol polietylenowy 400 4,6 g Eudragit L30D ,5 g W tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono tabletki posiadające dwie warstwy polimeru o różnej charakterystyce. Wewnętrzna warstwa nie jest rozpuszczalna w acetonie, jak warstwa zewnętrzna, lecz jest rozpuszczalna w wodzie. Warstwa oddzielająca wytwarza się spontanicznie in situ w czasie tego procesu jako sól związku zasadowego i polimeru tworzącego powłokę dojelitową. Uzyskane grudki, posiadające warstwę oddzielającą i powłokę dojelitową, nadają się do pakowania do twardych kapsułek żelatynowych lub saszetek do podawania doustnego. Przykład 4 Poprzez nakładanie warstwy w urządzeniu fluidyzacyjnym typu Wurster wytwarza się na ziarnach cukru materiał rdzenia, zawierający sól magnezową omeprazolu i N-metylo-Dglukaminę (=Meglumine) w procesie tym stosuje się następujące materiały: Substancia Ilość Stężenie (mmol/g suchych składników w warstwie zawierającej substancje zasadowe) Oczyszczona woda 102 g Etanol 99% (stęż. wagowe) 102 g HPMC 6 cps 2 g N-metylo-D-glukamina 3,3 g 0,37 Sól magnezowa omeprazolu 40 g Non Pareille 5 00 g Najpierw zmieszano wodę i etanol, po czym w wytworzonym roztworze rozpuszczono HPMC. w roztworze rozpuszczono/zawieszono N-metylo-D-glukaminę i sól magnezową

16 Dyspersja powłoki dojelitowej Oczyszczona woda 183 g Cytrynian trójetylowy 2,9 g Sól sodowa siarczanu laurylowego 0,4 g Sól bursztynowa octanu hydroksypropylometylocelulozy LF 14,4 g Talk 4,3 g Najpierw cytrynian trójetylowy rozpuszczono w wodzie, a następnie dodano sól sodową siarczanu laurylowego w roztworze zawieszono sól bursztynową octanu hydroksypropylometylocelulozy, po czym dodano talk. Dyspersje podawano z prędkością 3,8 g/min. Temperatura powietrza przy wlocie wynosiła 42 C, a przepływ ustawiono na 40 Nm3/h. Przepływ powietrza rozpylanego wynosił 2,1 Nm3/h, a ciśnienie wynosiło 1,7 bar. Po zakończeniu rozpylania, temperaturę powietrza na wlocie podnosi się do 60 C i produkt utrzymuje się w tej temperaturze przez ok. 5 minut. W tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono rdzenie posiadające dwie polimerowe warstwy powlekające o różnej charakterystyce. Wewnętrzna warstwa nie jest rozpuszczalna w acetonie, jak warstwa zewnętrzna, lecz jest rozpuszczalna w wodzie. Obecność warstwy wewnętrznej potwierdzono z zastosowaniem współogniskowej laserowej mikroskopii skaningowej (CLSM), ukazującej przekrój poprzeczny rdzeni opisanych w niniejszym przykładzie. Warstwa oddzielająca wytwarza się spontanicznie in situ w czasie tego procesu jako sól związku zasadowego i polimeru tworzącego powłokę dojelitową Przykład 5 Do wytworzenia sferycznych rdzeni zawierających pantoprazol zastosowano rotogranulator. Jako materiał początkowy zastosowano obojętne ziarna cukru (Non-Pareille) o średnicy wynoszącej średnio 0,6-0,71 mm. Ziarna cukru pokryto powłoką, stosując opisaną poniżej mieszaninę w postaci proszku, rozpylając 5% roztwór HPMC 6 cps w wodzie. Wytworzony materiał rdzenia, zawierający pantoprazol, suszono w temperaturze 40 C przez 16 godzin w próżni, po czym przesiewano dla uzyskania granulek o wymiarach pomiędzy 0,6 mm a 1,25 mm. Materiał początkowy Non-Pareille 110 części wagowych Stężenie (mmol/g suchych Mieszanina w postaci proszku Ilość składników w warstwie zawierającej substancje zasadowe) Pantoprazol 29,3 części wagowych L-lizyna 22" 0,88 Sacharoza 36,7" Skrobia kukurydziana 42,5" Celuloza mikrokrystaliczna 36,7" Roztwór Hydroksypropylometyloceluloza 2,9" Woda (58,7'') 250 g wytworzonego w ten sposób materiału rdzenia pokryto sposobem rozpryskowym dyspersja powłoki dojelitowej w urządzeniu fluidyzacyjnym typu Wurster. Dyspersję wytworzono, dodając opisane składniki w wymienionej kolejności, mieszając. Dyspersja Woda Cytrynian trójetylowy Sól sodowa siarczanu laurylowego Sól bursztynowa octanu hydroksypropylometylocelulozy LF Talk 626,8 g 9,8 g 1,5 g 49,2 g 14,8 g

17 Uzyskano grudki pokryte powłoką dojelitową, posiadające rozpuszczalną w wodzie warstwę oddzielającą. Grudki te można pakować do kapsułek lub saszetek do podawania doustnego. Przykład 6 Poprzez mieszanie i granulację suchego proszku w mieszaczu Kenwood wytworzono tabletki omeprazolu o średnicy 6 mm, zawierające 20 mg omeprazolu. W tym procesie zastosowano następujące materiały: Substancja Ilość Stężenie (mmol/g suchych składników w zasadowym rdzeniu tabletki) Omeprazol 40,0 g Sproszkowany mannit 68,0 g Celuloza mikrokrystaliczna 35,0 g Usieciowany poliwinylopirolidon 30,0 g Hydroksypropylometyloceluloza o małej zawartości podstawników 20,0 g L-arginina 5,3 g 0,14 Sól sodowa siarczanu laurylowego 2,0 g Oczyszczona woda q. s. około 50 g Sól sodowa fumaranu stearylowego (SSF) 1,0 g Suche proszki, z wyjątkiem SSF, zmieszano do uzyskania homogenności. Mieszaninę tę zwilżono wodą i mokrą masę suszono na tacy w piecu suszarniczym. Uzyskane granulki mielono tak, aby przechodziły przez sito o szczelinach 0,8 mm. Następnie do granulek domieszano środek poślizgowy SSF, stosując ten sam, co uprzednio, mieszacz Kenwood. Za pomocą tabletkarki, zaopatrzonej w stemple o średnicy 6 mm. dokonano prasowania rdzeni o średniej masie 101 mg. Po etapie wytwarzania rdzenia, 50 g wytworzonych rdzeni pokryto w sposób rozpryskowy powłoką z wodnej dyspersji powłoki dojelitowej, jak to opisano poniżej, z zastosowaniem urządzenia fluidyzacyjnego typu Wurster. Dyspersja powłoki dojelitowej Substancja Ilość Oczyszczona woda 183 g Cytrynian trójetylowy 2,9 g Sól sodowa siarczanu laurylowego 0,4 g Sól bursztynowa octanu hydroksypropylometylocelulozy LF 14,4 g Talk 4,3 g W tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono rdzenie posiadające dwie polimerowe warstwy powlekające o różnej charakterystyce. Wewnętrzna warstwa nie jest rozpuszczalna w acetonie, jak warstwa zewnętrzna, lecz jest rozpuszczalna w wodzie. Warstwa oddzielająca wytwarza się spontanicznie in situ w czasie tego procesu jako sól związku zasadowego i polimeru tworzącego powłokę dojelitową. Przykład 7 Poprzez mieszanie i granulację składników w postaci suchego proszku z roztworem wodnym zawierającym sól sodową siarczanu laurylowego, w mieszaczu Kenwood, wytworzono tabletki o średnicy 7 mm, zawierające omeprazol i wodorofosforan dwusodowy. W tym procesie zastosowano następujące materiały: Substancja Ilość Stężenie (mmol/g suchych składników w zasadowym rdzeniu tabletki) Omeprazol 80,0 g Sproszkowany mannit 88,0 g Celuloza mikrokrystaliczna 132,0 g L-HPC 53 g Dwuwodzian wodorofosforanu dwusodowego 104 g 1,12 Płyn granulacyjny

18 Oczyszczona woda 80 g Sól sodowa siarczanu laurylowego 3 g Oczyszczona woda q.s. Mieszanie końcowe Sól sodowa fumaranu stearylowego (SSF) 10 g Usieciowany poliwinylopirolidon 50 g Suche proszki, z wyjątkiem SSF, zmieszano do uzyskania homogenności. Mieszaninę tę zwilżono płynem granulacyjnym, a następnie wodą, aż do uzyskania odpowiedniej konsystencji masy. Mokrą masę suszono na tacy w piecu suszarniczym. Uzyskane granulki mielono tak, aby przechodziły przez sito o szczelinach 0,8 mm, a następnie do granulek domieszano środek poślizgowy SSF i środek rozsadzający - usieciowany poliwinylopirolidon, stosując ten sam, co uprzednio, mieszacz Kenwood. Za pomocą tabletkarki, zaopatrzonej w stemple o średnicy 7 mm dokonano prasowania rdzeni o średniej masie 130 mg. Po etapie wytwarzania rdzenia, 50 g wytworzonych rdzeni pokryto w sposób rozpryskowy powłoką z wodnej dyspersji powłoki dojelitowej, jak to opisano poniżej, z zastosowaniem urządzenia fluidyzacyjnego typu Wurster. Dyspersja powłoki dojelitowej Oczyszczona woda 183 g Cytrynian trójetylowy 2,9 g Sól sodowa siarczanu laurylowego 0,4 g Sól bursztynowa octanu hydroksypropylometylocelulozy LF 14,4 g Talk 4,3 g W tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono rdzenie posiadające dwie polimerowe warstwy powlekające o różnej charakterystyce. Wewnętrzna warstwa nie jest rozpuszczalna w acetonie, jak warstwa zewnętrzna, lecz jest rozpuszczalna w wodzie. Warstwa oddzielająca wytwarza się spontanicznie in situ w czasie tego procesu jako sól nieorganicznego związku zasadowego i polimeru tworzącego powłokę dojelitową. Odniesienia do przykładów 1 i 2 Poprzez mieszanie i granulację składników w postaci suchego proszku z wodą w mieszaczu Kenwood wytworzono tabletki placebo o średnicy 6 mm. W tym procesie zastosowano następujące materiały: Stężenie (mmol/g suchych Substancja Ilość składników w warstwie zawierającej substancje zasadowe) Ad Prz. 1 Ad Prz. 2 Ad Prz. 1 Ad Prz. 2 Sproszkowany mannit 161,5 g 141,3 g Celuloza mikrokrystaliczna 38,5 g 38,5 g Na2HPO4 x 2H2) - 20,2 g - 0,56 Oczyszczona woda q.s. ok. 45 g 45 g Sól sodowa fumaranu stearylowego (SSF) 1,0 g 1,0 g Suche proszki, z wyjątkiem SSF, zmieszano do uzyskania homogenności. Mieszaninę tę zwilżono wodą i mokrą masę suszono na tacy w piecu suszarniczym. Uzyskane granulki mielono tak, aby przechodziły przez sito o szczelinach 0,8 mm, a następnie do granulek domieszano środek poślizgowy SSF, stosując ten sam, co uprzednio, mieszacz Kenwood. Za pomocą tabletkarki, zaopatrzonej w stemple o średnicy 6 mm dokonano prasowania rdzeni o średniej masie mg. Po etapie wytwarzania rdzenia, 50 g każdego rodzaju wytworzonych rdzeni pokryto (oddzielnie) w sposób rozpryskowy powłoką z wodnej dyspersji powłoki dojelitowej, jak to opisano poniżej, z zastosowaniem urządzenia fluidyzacyjnego typu Wurster. Dyspersja powłoki dojelitowej

19 Substancja Ilość Oczyszczona woda 183 g Cytrynian trójetylowy 2,9 g Sól sodowa siarczanu laurylowego 0,4 g Sól bursztynowa octanu hydroksypropylornetylocelulozy LF 14,4 g Talk 4,3 g Te przykłady odniesienia wykazują, że obecność zasadowego materiału w składzie materiału rdzenia jest niezbędna do wytworzenia tworzącej się spontanicznie in situ warstwy oddzielającej. W odniesieniu do przykładu 1, w tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono rdzenie posiadające tylko jedną warstwę powlekającą rozpuszczalną w acetonie. Nie wytworzyła się spontanicznie warstwa oddzielająca. W odniesieniu do przykładu 2, w tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono rdzenie posiadające dwie polimerowe warstwy powlekające o różnej charakterystyce. Wewnętrzna warstwa nie jest rozpuszczalna w acetonie, jak warstwa zewnętrzna, lecz jest rozpuszczalna w wodzie. Warstwa oddzielająca wytwarza się spontanicznie in situ w czasie tego procesu jako sól związku zasadowego i polimeru tworzącego powłokę dojelitową. Stosując współogniskową laserową mikroskopię skaningową do badania przekroju poprzecznego rdzeni z odniesienia do przykładu 2, potwierdzono obecność warstwy wewnętrznej, Przeciwnie, badając przekrój poprzeczny rdzenia z odniesienia do przykładu 1, nie stwierdzono obecności warstwy wewnętrznej. Najbardziej korzystny sposób wykonania wynalazku stanowią preparaty opisane w przykładach 1 i 2. Według informacji zawartej w Zgłoszeniu Patentowym wzmiankowanym na str. 6 niniejszego zgłoszenia wytwarza się rozmaite substancje czynne, np. inhibitory pompy protonowej.

20

21 Fig. 2

22 Fig. 1 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.