Zastosowanie bendamustyny w leczeniu B-komórkowych chłoniaków nieziarniczych

Transkrypt

1 PRACA ORYGINALNA Original Article Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str ALEKSANDRA BUTRYM, GRZEGORZ MAZUR, TOMASZ WRÓBEL, JUSTYNA DZIETCZENIA, KAZIMIERZ KULICZKOWSKI Zastosowanie bendamustyny w leczeniu B-komórkowych chłoniaków nieziarniczych doświadczenie własne Bendamustine in treatment of B-cell non-hodgkin lymphomas single centre experience Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku, Akademii Medycznej we Wrocławiu Kierownik: Prof. dr hab. Kazimierz Kuliczkowski STRESZCZENIE Chłoniaki nieziarnicze stanowią heterogenną grupę nowotworów o zróżnicowanym przebiegu klinicznym od indolentnego po agresywny. Mimo stosowania nowych schematów immunochemioterapii, chłoniaki wykazują oporność na stosowane leczenie i tendencje do częstych nawrotów. Wciąż poszukuje się nowych leków, które wykazywałyby aktywność i skuteczność w leczeniu kolejnych linii chłoniaków nieziarniczych, a jednocześnie posiadałby korzystny profil bezpieczeństwa. Bendamustyna jest znanym preparatem zsyntetyzowanym we Wschodnich Niemczech w latach W 2008 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA - Food and Drug Administration) zaaprobowała bendamustynę do leczenia chorych na indolentne B-komórkowe chłoniaki nieziarnicze, u których doszło do progresji w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia rituksimabem. Przedstawiamy doświadczenia własne Kliniki Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu w zastosowaniu bendamustyny w leczeniu nawrotowych chłoniaków nieziarniczych. SŁOWA KLUCZOWE: Bendamustyna Chłoniaki nieziarnicze. SUMMARY Non-Hodgkin s lymphoma are a heterogeneous group of lymphoid neoplasms with different clinical course from indolent to aggressive. Despite use of new treatment regimens, immunochemotherapy, lymphomas frequently exhibit resistance to the treatment and the tendency to frequent relapse. Therefore, still we are looking for new drugs that exhibit the activity and effectiveness in treatment of non-hodgkin lymphoma relapses, while possessed strong safety profile. Bendamustyna is an drug invented in East Germany in In 2008, the U.S. Food and Drug Administration (FDA Food and Drug Administration) approved bendamustine for treatment of patients with indolent B-cell non- Hodgkin's lymphoma, which progressed during treatment or within 6 months after treatment with rituximab. We describe own experience of Dept. of Haematology, Blood Neoplasms and Bone Marrow Transplantation, Wroclaw Medical University in bendamustine treatment of relapsed non-hodgkin s lymphoma. KEY WORDS: Bendamustine Non-Hodgkin s lymphoma WSTĘP Kliniczny przebieg chłoniaków nieziarniczych (non-hodgkin s lymphomas, nhl) jest bardzo różnorodny: od indolentnego (chłoniaki o małym stopniu złośliwości) do przebiegu agresywnego. Potencjalnie wyleczalne chłoniaki agresywne często są oporne na leczenie chemioimmunoterapią, bądź też nawracają po zastosowanej I linii leczenia. W terapii chłoniaków indolentnych nadal niemożliwe jest osiągnięcie trwałego wyleczenia z zastosowaniem tradycyjnej terapii. Chorzy najczęściej bardzo dobrze odpowiadają na leczenie I rzutu, zazwyczaj z zastosowaniem leków alkilujących. W ciągu ostatnich lat największy postęp w leczeniu no-

2 296 A. BUTRYM i wsp. wotworów układu chłonnego wiązał się z wprowadzeniem przeciwciał monoklonalnych. Zastosowanie rytuksymabu w kombinacji z chemioterapią znacząco poprawiło odsetek odpowiedzi na leczenie oraz wydłużyło przeżycie chorych na chłoniaka grudkowego (FL- follicular lymphoma) oraz chłoniaka rozlanego z dużych limfocytów B (DLBCL diffuse large B-cell lymphoma) [1, 2]. Niezależnie od zastosowanej terapii, w chłoniakach indolentnych (FL, SLL small lymphocytic lymphoma) dochodzi do wielokrotnych nawrotów, które wymagają kolejnych linii leczenia [3]. Z drugiej strony oporność na rituximab rozwija się często, a grupa tych chorych wymaga innowacyjnego podejścia do leczenia. Trwają poszukiwania nowych leków, które wykazywałyby aktywność i skuteczność w leczeniu kolejnych linii chłoniaków nieziarniczych, a jednocześnie posiadałyby duży profil bezpieczeństwa. Bendamustyna jest znanym lekiem, wytwarzanym we wczesnych latach sześćdziesiątych poprzedniego stulecia w Jenie, we Wschodnich Niemczech i do lat dziewięćdziesiątych stosowana była właściwie jedynie w obrębie Niemiec [4]. Bendamustyna jest lekiem o nowatorskim działaniu. Poprzez dołączenie iperytu azotowego w pozycji piątej pierścienia benzimidazolowego uzyskano substancję wykazującą aktywność leków wywodzących się z dwóch grup: leków alkilujących oraz analogów purynowych [5]. Bendamustyna indukuje proces apoptozy w odpowiedzi na uszkodzenie DNA komórki, zahamowanie punktów kontroli cyklu mitotycznego indukując katastrofę mitotyczną [6]. W badaniu Strumberga i wsp. wykazano niekompletną oporność krzyżową pomiędzy bendamustyną a innymi lekami alkilującymi [7]. Nie wykazano także oporności krzyżowej pomiędzy bendamustyną a innymi lekami cytotoksycznymi stosowanymi w nawrotowych chłoniakach nieziarniczych, takimi jak doksorubicyna czy etopozyd [8]. Leczenie chłoniaków z zastosowaniem bendamustyny aktywuje szlak sygnałowy zależny od p53, a w efekcie wewnątrzpochodny tor apoptozy ze wzrostem ekspresji białka Bax [5]. 31 października 2008 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA Food and Drug Administration) zaaprobowała bendamustynę do leczenia chorych na indolentne B-komórkowe chłoniaki nieziarnicze, u których doszło do progresji w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia rituksimabem [9]. Celem niniejszej pracy była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia bendamustyną w grupie chorych na B-komórkowe choniaki nieziarnicze leczonych w Klinice Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Akademii Medycznej we Wrocławiu. MATERIAŁ I METODY Analizie poddano 13 chorych (3 kobiety i 10 mężczyzn) leczonych z powodu chłoniaków nieziarniczych B-komórkowych w Klinice Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Akademii Medycznej we Wrocławiu. W badanej grupie 6 pacjentów miało rozpoznanie chłoniaka grudkowego (FL), 3 pacjentów rozpoznanie SLL, 3 kolejnych rozpoznanie DLBCL oraz jeden pacjent z rozpoznanym chłoniakiem z komórek płaszcza (mantle cell lymphoma MCL). Chorzy znajdowali się w różnych stadiach zaawansowania według Ann Arbor: dziewięciu chorych w stadium IV, trzech w III i jeden chory w II stadium. Ośmiu z trzynastu chorych podawało występowanie objawów B w momencie włączania leczenia. Mediana wieku badanych chorych wynosiła 64 lata (zakres lat). Mediana linii poprzednich terapii wynosiła 5 (zakres 1 6 linii). Podstawowe dane chorych zebrano w Tabeli 1. WYNIKI Spośród 13 pacjentów, u dwóch zastosowano bendamustynę w monoterapii (dawka 120 mg/m 2 w dniach 1 i 2 cyku 21-dniowego), u pozostałych dziewięciu chorych stosowano połączenie bendamustyny z rytuksymabem (bendamustyna 90 mg/m 2 w dniach 1 i 2, rituksimab 375 mg/m 2 w dniu 1 cyklu 21-dniowego) oraz u dwóch chorych w połączeniu z ofatumumabem (bendamustyna 90 mg/m 2 w dniach 1 i 2, ofatumumab 1000 mg iv w dniu 1 cyklu 21-dniowego). U wszystkich chorych obser-

3 Zastosowanie bendamustyny w leczeniu B-komórkowych 297 Tabela 1. Ogólna charakterystyka chorych leczonych bendamustyną Table 1. General characteristics of patients treated with bendamustin Lp Płeć Dgn Data rozpoznania Wiek Stadium Leczenie poprzednie Liczba linii leczenia Cykl benda Liczba cykli Odpowiedź Toksyczność 1 M FL IVB 11xCHOP, 5xCVP, 4xR-CVP, 8x Humax, 6xFC, Zevalin 6 RB 6 CR zapalenie płuc, reaktywacja CMV. G3 2 K FL IVB 8xR-CHOP 1 OB 8 PR nudności G1 3 M SLL IVB 6xCOP, 6xR-CHOP 2 B 7 PR Neutropenia G3, nudności G1 4 M FL IVB 8xR-CHOP 1 OB 8 PR zatorowość płucna G3 5 M SLL IVB 8xR-CHOP, 8xR 2 B 5 PR nie 6 M FL IIIA 6xCOP, 6xR-CHOP, 2 RB 5 PR nie 7 K DLBCL IIIA 6xCHOP, 7xCHOP, 3xR-ICE, 2xR, 4 RB 4 CR nie 8 K FL IVB 6xCHOP, 4xR-CHOP, 2xDHAP, 4xFC, 8xHumax, 4xCVP, 6 RB 4 CR reaktywacja CMV, neutropenia G3, małopłytkowość G3 9 M SLL IVB 10 M FL IIIA 11 K DLBCL IIA 5xCOP, 6xCVP, 5xFC, 6xR 8xR-CHOP, 4xR, 5xFCM, 1x IVE, 7xLEN 8xCHOP, 6XR- CHOP, 3xR 4 RB 1 PR nie 6 RB 3 PR neutropenia G3 3 RB 4 CR nie 12 M MCL IVA 6XCHOP 2 RB 6 CR nie 13 M DLBCL IVB 8xR-CHOP, 3xR-ICE, 1xFC, 1xMit+Vep+Ara-C 4 RB 1 PR zgon FL follicular lymphoma, SLL small lymphocytic lymphoma, DLBCL chłoniak rozlany z dużych limfocytów B, MCL mantle cell lymphoma, OB ofatumumab + bendamustyna, RB rituximab + bendamustyna, CMV cytomegalowirus wowano odpowiedź na zastosowane leczenie. U pięciu chorych uzyskano całkowitą remisję choroby (CR 38%), natomiast u pozostałych ośmiu obserwowano częściową odpowiedź (PR 62%) na zastosowane leczenie. Jeden chory zmarł po podaniu I cyklu leczenia (obserwowano 75% zmniejszenie się obwodowych węzłów chłonnych), a zgon spowodowany był rozległym zaawansowaniem chłoniaka i ciężkim stanem ogólnym chorego przed włączeniem leczenia. Tolerancja zastosowanego leczenia była dobra. U pięciu chorych wystąpiły odwracalne toksyczności trzeciego stopnia (wg. Kryteriów Toksyczności Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria wersja ) [10]: u dwóch chorych wystąpiło zapalenie płuc o etiologii cytomegalowirusowej, u jednego chorego leczenie wikłane było zatorowością płucną, u trzech chorych wystąpiła odwracalna toksyczność hematologiczna trzeciego stopnia w postaci neutro-

4 298 A. BUTRYM i wsp. penii i małopłytkowości. Dwóch chorych podawało nudności o niewielkim nasileniu (pierwszy stopień). DYSKUSJA Chłoniaki nieziarnicze indolentne pozostają chorobą bez możliwości całkowitego wyleczenia, z tendencją do nawrotów z coraz krótszymi okresami remisji oraz oporności na stosowane leczenie. Dawne postępowanie w strategii watch and wait miało na celu utrzymanie jak najdłużej dobrej jakości życia bez wpływu na czas przeżycia. Wprowadzanie bardziej agresywnych schematów chemioterapii, włącznie z leczeniem łączonym, radioimmunoterapią oraz wysokodawkową chemioterapią wspomaganą autologicznym przeszczepianiem komórek macierzystych, jak również pozytywny efekt wynikający z dodania rytuksymabu do standardu postępowania sprawiły, że klinicyści odeszli od minimalistycznych strategii terapeutycznych [1, 2, 5]. Szereg badań przeprowadzono w odniesieniu do bendamustyny, analizując korzyści ze stosowania monoterapii w porównaniu do terapii łączonej, następnie zastosowania różnych dawek bendamustyny (od 60 do 120 mg/m 2 ) oraz stosowania odpowiednio cykli 21- lub 28-dniowych. W badaniu niemieckiej grupy, do którego włączono 52 chorych z indolentnymi nhl, stosowano bendamustynę w dawce 120 mg/m 2 przez 2 kolejne dni w cyklach 21-dniowych [11]. Odsetek odpowiedzi w badaniu wyniósł 73%, w tym 6 CR (11%), z medianą trwania odpowiedzi wynoszącą 16 miesięcy. W kolejnym badaniu obejmującym populację chorych na nawrotowe nhl oporne na rytuksymab, Friedberg i wsp. opisali grupę 76 chorych leczonych bendamustyną w dawce 120 mg/m 2 przez 2 kolejne dni w cyklach 21-dniowych, przez 6 do 8 cykli [12]. W badanej grupie 61% stanowiły chłoniaki grudkowe, 19% chłoniaki transformowane do agresywnych. Większość chorych (88%) znajdowała się w III lub IV stopniu zaawansowania choroby. Odsetek odpowiedzi wyniósł 77%, przy czym CR stanowiły 34%, czas wolny od progresji wyniósł 7,1 miesiąca, natomiast mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 6,7 miesięcy. 33% chorych na chłoniaki indolentne pozostała w remisji przez 2 lata. Ostatnie badanie opisane przez Kahl i wsp. [13] obejmowało 102 pacjentów z 28 ośrodków badawczych. W momencie rekrutacji 76% chorych była w zaawansowanym stadium choroby, a rozpoznania histopatologiczne były następujące: FL (63 chorych), SLL (21 chorych), chłoniak limfoplazmocytoidalny (1 chory) oraz MZL (chłoniak strefy brzeżnej 16 przypadków). Ponownie uzyskano zbliżony całkowity odsetek odpowiedzi równy 75% (w tym: 14% CR i 3% CRu, 58% PR). Średni czas wolny od progresji wynosił 9,3 miesiąca. W przedstawionych przez nas przypadkach dwóch chorych leczonych bendamustyną w monoterapii uzyskało częściową odpowiedź na leczenie, przy dość dobrej tolerancji leczenia i odwracanej toksyczności hematologicznej. Poza badaniami nad zastosowaniem bendamustyny w monoterapii prowadzono również analizy schematów wielolekowych. Jednym z badań była praca autorstwa Herolda i wsp., przedstawiająca wyniki randomizowanego badania III fazy, porównującego skuteczność i bezpieczeństwo bendamustyny, winkrystyny i prednizonu (BOP) z standardowym schematem COP (cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon) u nieleczonych wcześniej chorych z zaawansowanymi indolentnymi nhl oraz MCL [14]. Nie wykazano istotnych różnic w odniesieniu do odsetka i czasu trwania odpowiedzi, ale schemat BOP był mniej toksyczny. Jednak przełomowe wyniki przyniosło badanie dotyczące połączenia bendamustyną z przeciwciałem monoklonalnym anty-cd20. Pierwszy raz kombinację bendamustyny (w dawce 90 mg/m 2 w dniach 1 2) z rytuksymabem (375 mg/m 2 w 1 dniu) badała Niemiecka Grupa chłoniaków Indolentnych [3]. Wśród 63 chorych z nawrotowymi/opornymi chłoniakami znajdowało się 24 FL, 16 MCL, 17 immunocytoma oraz 6 MZL. Chorzy nie byli wcześniej leczeni rytuksymabem. Cykle BR podawane były, co 28 dni, do 4 cykli, przy czym chorzy dodatkowo dostawali dwie dawki rytuksymabu (jedną przed pierwszym cyklem BR i jedna po ostatnim cyklu). Odsetek odpowiedzi w tym badaniu osiągnął 90% (w tym 60% CR). Odsetek odpowiedzi u chorych z MCL wyniósł 75% (50% CR). Czas wolny od

5 Zastosowanie bendamustyny w leczeniu B-komórkowych 299 progresji wyniósł 24 miesiące. Odpowiedzi na leczenie były trwałe, obecnie 41 chorych nadal znajduje się w remisji. Opisani przez nas chorzy w większości leczeni byli bendamustyną w połączeniu z przeciwciałem monoklonalnym. U wszystkich wykazano odpowiedź na leczenie, co pozostaje w zgodzie z przedstawianymi wynikami badań. Podobne badanie przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych, obejmowało ono 66 chorych [15]. Odsetek odpowiedzi wyniósł 92% (41% CR, 14% CRu, 38% PR). Średni czas wolny od progresji wynosił 23 miesiące, a czas trwania odpowiedzi 21 miesięcy. Dominującą toksycznością schematu BR obserwowaną w badaniu była mielosupresja (36% neutropenii, 9% małopłytkowości). Obserwowane przez nas działania niepożądane chemioterapii były podobne i w przybliżonym odsetku przypadków. W pracy Weide i wsp. [16] opisującej 57 chorych z opornymi/nawrotowymi indolentnymi nhl oraz MCL, przedstawiono wyniki leczenia schematem: bendamustyna, mitoksantron, rituksimab. Uzyskano odsetek odpowiedzi wynoszący 89%, natomiast odsetek CR wynosił 35%. Czas wolny od progresji wyniósł 19 miesięcy. Dodanie mitoksantronu do schematu bendamustyny i rituksimabu nie zwiększyło skuteczności chemioterapii, natomiast znacząco zwiększyło toksyczność leczenia (leukopenia w stopniu 3 lub 4 wystąpiła u 78% chorych). Kolejnym znaczącym badaniem jest rozpoczęte w 2003 roku wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy porównujące skuteczność i bezpieczeństwo cyklu BR ze standardowym R-CHOP (17). Leczeniem objęto 549 chorych z FL oraz MCL. Zastosowano bendamustynę 90 mg/m 2 w dniach 1 2 oraz rytuksymab 375 mg/m 2 w dniu 1 cyklu 28-dniowego w porównaniu do standardowego R-CHOP- 21. Mediana otrzymanych cykli w obu ramionach wynosiła 6. Podczas gdy średni odsetek odpowiedzi w obu ramionach był porównywalny (BR 93.8% vs R-CHOP 93.5%), to odsetek CR różnił się znacząco (BR 40,1% vs R-CHOP 30,8%).Czas wolny od progresji oraz czas wolny od wydarzeń były dłuższe w ramieniu BR, natomiast obserwowano częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych (SAE) w ramieniu R-CHOP. Przeprowadzone w ostatnich latach badania kliniczne z zastosowaniem bendamustyny potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo tego leku zarówno w monoterapii, jak i terapii łączonej chłoniaków nieziarniczych. Uzyskane przez nas wyniki, co prawda w małej grupie chorych, odzwierciedlają rezulaty większych badań, ze zbliżonym odsetkiem odpowiedzi na leczenie. Relatywnie bezpieczne i skuteczne leczenie bendamustyną może stanowić opcję terapeutyczną także u osób starszych z towarzyszącymi obciążeniami chorobowymi. Toczące się aktualnie badania połączeń bendamustyny z lekami nowej generacji (tj. lekami immunomodulującymi, przeciwciałami monoklonalnymi czy inhibitorami proteasomu) mogą w przyszłości odegrać przełomową rolę w terapii chłoniaków nieziarniczych. PIŚMIENNICTWO 1. Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M i wsp. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol 2005; 23: Sacchi S, Pozzi S, Marcheselli L, Bari A i wsp. Introduction of rituximab in front-line and salvage therapies has improved outcome of advanced-stage follicular lymphoma patients. Cancer 2007; 109: Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim SZ i wsp. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: Aldos IT, Blumel S, Bierman PJ. The role of bendamustine in the treatment of indolent non-hodgkin lymphoma. Cancer Manag Res 2009; 1: Tageja N, Nagi J. Bendamustine: something old, something new. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66: Cheson B, Rummel MJ. Bendamustine: rebirth of an old drug. J Clin Oncol 2009; 27: Strumberg D, Harstrick A, Doll K i wsp. Bendamustine hydrochloride activity against doxorubicine resistant human breast carcinoma cell lines. Anticancer Drugs 1996; 7: Leoni LM, Bailey B, Reifert J I wsp. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin Cancer Res 2008; 14:

6 300 A. BUTRYM i wsp. 9. Cephalon recives FDA approval for Treanda to treat patients with relapsed indolent non-hodgkin s lymphoma [media release]. Cephalon 2008 Oct 31 [online]. Available from URL: Trotti A, Colevas AD, Setser A i wsp. CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment. Semin Radiat Oncol 2003; 13: Heider A, Niederle N. Efficacy and toxicity of bendamustine in patients with relapsed low-grade non-hodgkin's lymphomas. Anticancer Drugs 2001; 12: Friedberg JW, Cohen P, Chen L i wsp. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non- Hodgkin's lymphoma: results from a phase II multicenter, single-agent study. J Clin Oncol 2008; 26: Kahl BS, Bartlett NL, Leonard JP i wsp. Bendamustine is effective therapy in patients with rituximab-refractory, indolent B-cell non-hodgkin lymphoma: results from a Multicenter Study. Cancer 2010; 116: Herold M, Schulze A, Niederwieser D I wsp. Bendamustine, vincristine and prednisone (BOP) versus cyclophosphamide, vincristine and prednisone (COP) in advanced indolent non-hodgkin's lymphoma and mantle cell lymphoma: results of a randomised phase III trial (OSHO# 19). Cancer Res Clin Oncol 2006; 132: Robinson KS, Williams ME, van der Jagt RH i wsp. Phase II multicenter study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: Weide R, Hess G, Köppler H i wsp. High anti-lymphoma activity of bendamustine/mitoxantrone/rituximab in rituximab pretreated relapsed or refractory indolent lymphomas and mantle cell lymphomas. A multicenter phase II study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Leuk Lymphoma 2007; 48: Mathias JR, Norbert N, Georg M i wsp. Bendamustine plus rituximab is superior in respect of progression free survival and CR rate when compared to CHOP plus rituximab as first-line treatment of patients with advanced follicular, indolent and mantle cell lymphomas: final results of a randomized phase III study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Blood 2009; 114: abstract 405. Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres Autora Dr n. med. Aleksandra Butrym Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku, Akademii Medycznej we Wrocławiu ul. Pasteura Wrocław tel , fax aleksandra.butrym@gmail.com