Obiecujące kierunki w leczeniu chorób hematologicznych

Transkrypt

1 AKADEMIA DZIENNIKARZY MEDYCZNYCH Obiecujące kierunki w leczeniu chorób hematologicznych Grzegorz W. Basak Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawski Uniwersytet Medyczny ADM,

2 Zagadnienia: Przewlekła białaczka limfocytowa Inhibitory kinazy Brutona: Ibrutinib Inhibitory PI3K: Idelalisib Nowe przeciwciała: obinutuzumab Szpiczak plazmocytowy Pomalidomid Ostra białaczka limfoblastyczna Oblinutuzumab CAR T cells Chłoniak Hodgkina Brentuximab vendotin Przeszczepianie szpiku Transplantacje haploidentyczne

3 Przewlekła białaczka limfocytowa

4 Progress in CLL therapy during the last decade by combining different agents. Hallek M Hematology 2009;2009: by American Society of Hematology

5 Przewlekła białaczka limfocytowa: problem z leczeniem pacjentów z mechanizmami oporności Cramer & Hallek. Nature Reviews Clinical Oncology 8, (January 2011)

6 Przewlekła białaczka limfocytowa: szlaki przekazywania sygnału z receptora limfocytów B ibrutinib idelalisib

7 Przewlekła białaczka limfocytowa: idelalisib Furman R et al. ASH 2013 Furman R NEJM 2014

8

9

10 Przewlekła białaczka limfocytowa: ibrutinib Byrd et al. NEJM 2013;369:32 Badanie fazy Ib/II obejmujące 85 pacjentów z nawrotową lub oporną PBL 33% z del17p, 36% z del 11q ORR (CR + PR): 71% + ok. 20% PR z limfocytozą Odpowiedź niezależna od czynników ryzyka Po 26 miesiącach, ORR: 83% a PFS: 75% Toksyczność: niewielka (st I i II) gł. biegunka, zmęczenie i infekcje

11 Przewlekła białaczka limfocytowa: obinutuzumab

12 Przewlekła białaczka limfocytowa: obinutuzumab

13 Zachorowalność SZPICZAK PLAZMOCYTOWY - Pomalidomid 4/ /rok,1% wszystkich nowotworów złośliwych,14% nowotworów hematologicznych. Co najmniej 1000 osób zachorowuje rocznie w Polsce na szpiczaka. Mamy w Polsce, co najmniej 4500 chorych na szpiczaka (w 2002 roku zarejestrowano 960 nowych zachorowań). Wiek >60 lat, mediana 65lat, M:K=3:2, ma poniżej 40 lat 4% chorych

14 C: calcium R: renal A: anemia B: bones Szpiczak plazmocytowy: C R A B

15 Patients alive at 5 years Continuous improvement in myeloma-specific 5-year survival Estimated overall survival for patients diagnosed in year overall survival 2014: 66% ACTH 1950 ACTH, Adrenocorticotropic hormone; BORT, bortezomib; LEN, lenalidomide; POM, pomalidomide; THAL, thalidomide. Melphalan 1962 THAL 1999 BORT 2004 LEN 2007 Carfilzomib 2012 POM 2013 National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review Chapter 18: Myeloma. Available at Last accessed September 2014.

16 RANDOMISATION 2:1 (N=455) Pomalidomid: MM-003: Study design 28-day cycles (n=302) POM: a 4 mg/day Day LoDEX: 40 mg ( 75 years) 20 mg (>75 years) Day 1, 8, 15, 22 PD Follow-up for OS and SPM until 5 years post-enrollment HiDEX: (n=153) 40 mg ( 75 years) 20 mg (>75 years) Day 1 4, 9 12, PD Companion trial MM-003C POM 21/28 days Stratification Age ( 75 vs. >75 yrs) Number of prior treatments (2 vs. >2) Disease population (primary refractory vs. relapsed/refractory vs. intolerance/failure) a Thromboprophylaxis was indicated for those receiving POM or with deep vein thrombosis history. HiDEX, high-dose dexamethasone; LoDEX, low-dose dexamethasone; OS, overall survival; PD, progressive disease; POM, pomalidomide; SPM, second primary malignancy. San Miguel JF, et al. Lancet Oncol 2013;14:

17 MM-003: Prior therapies POM + LoDEX (n=302) HiDEX (n=153) Median number, n (range) 5 (2 14) 5 (2 17) Prior DEX (%) Prior THAL (%) Prior SCT (%) Prior LEN (%) Prior BORT (%) Prior alkylator (%) LEN-refractory (%) BORT-refractory (%) LEN- and BORT-refractory (%) BORT, bortezomib; DEX, dexamethasone; HiDEX, high-dose dexamethasone; LEN, lenalidomide; LoDEX, low-dose dexamethasone; POM, pomalidomide; SCT, stem-cell transplant; THAL, thalidomide. San Miguel JF, et al. Blood 2013;122 (suppl, abstr 686).

18 Proportion of patients MM-003: Significant PFS benefit with POM + LoDEX versus HiDEX Median follow-up 15.4 months 1.0 Median PFS 0.8 POM + LoDEX (n=302) HiDEX (n=153) 4.0 months 1.9 months HR=0.50 p< PFS (months) Data cut-off 1 September HiDEX, high-dose dexamethasone; HR, hazard ratio; LoDEX, low-dose dexamethasone; PFS, progression-free survival; POM, pomalidomide. Dimopoulos MA, et al. Blood 2013;122 (suppl, abstr 408).

19 Proportion of patients MM-003: Significant OS benefit with POM + LoDEX versus HiDEX Median follow-up 15.4 months Median OS POM + LoDEX (n=302) 13.1 months HiDEX (n=153) 8.1 months HR=0.72 p= OS (months) patients (56%) in the HiDEX arm received subsequent POM Data cut-off 1 September HiDEX, high-dose dexamethasone; HR, hazard ratio; LoDEX, low-dose dexamethasone; OS, overall survival; POM, pomalidomide. Dimopoulos MA, et al. Blood 2013;122 (suppl, abstr 408).

20 Ostra białaczka limfoblastyczna CAR T cells blinatumomab

21 Ostre białaczki limfoblastyczne dane NIH Zapadalność 1,7/ /rok % Średni wiek 14 lat Odsetek przypadków w różnych grupach wiekowych <20 rż >85 Przeżycie 5-letnie 66%

22 Ostra białaczka limfoblastyczna

23 Ostra białaczka limfoblastyczna

24 Ostra białaczka limfoblastyczna CAR T cells (limfocyty T z chimerycznym receptorem dla antygenów)

25 Ostra białaczka limfoblastyczna CAR T cells (limfocyty T z chimerycznym receptorem dla antygenów)

26 Ostra białaczka limfoblastyczna CAR T cells (limfocyty T z chimerycznym receptorem dla antygenów)

27 Ostra białaczka limfoblastyczna CAR T cells (limfocyty T z chimerycznym receptorem dla antygenów) Davila et al. Sci Transl Med. 2014;6:224: 16 pacjentów z nawrotową OBL w wieku 24-74: 9 z jawną i z resztkową chorobą 14/16 (88%) uzyskało CR!!! 7/9 (78%) z jawną chorobą U 75% z CR nie stwierdzano jakichkolwiek pozostałości choroby (MRD neg)

28 Ostra białaczka limfoblastyczna przeciwciała o podwójnej specyficzności: blinatumomab

29 Ostra białaczka limfoblastyczna przeciwciała o podwójnej specyficzności: blinatumomab Topp MS et al. JCO 2014;32:7005: 189 pacjentów z nawrotową lub oporną OBL preb CR/CRh 43% (CR35%) 80% odpowiedzi wystąpiło już po 1 cyklu (28 dni) i było MRD neg Mediana przeżycia: 6.1 mies (95%CI ) Najczęstszy objaw niepożądany: gorączka neutropeniczna Pot. wada: konieczność ciągłego wlewu leku przez 28 dni

30 Chłoniak Hodgkina: Brentuximab vedotin (Adcetris)

31

32 Chłoniak Hodgkina: brentuximab vedotin (Adcetris) Badanie II fazy (Younes et al. NEJM 2010;363:1812) 102 pacjentów z nawrotowym lub pierwotnie opornym HL po autosct Otrzymywali BV 1.8 mg/kg co 3 tygodnie Wyniki: ORR: 75%, w tym CR 34% Średni czas do uzyskania odpowiedzi: 6 tygodni (2 kursy) Średni czas do CR: 12 tygodni (4 kursy) Mediana czasu wolnego od progresji: 5.6 miesięcy Dla tych, którzy uzyskali CR: 20 miesięcy 25% pacjentów w remisji pozostawało w niej po 4 latach

33 Chłoniak Hodgkina: brentuximab vedotin (Adcetris) Działania niepożądane: Częste: zmęczenie, neutropenia, nudności, biegunka, gorączka, wymioty, bóle stawów, łysienie. Obwodowa neuropatia: 40% pacjentów, ustępuje u 50% Toksyczność płucna Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

34 Przeszczepianie komórek krwiotwórczych Nowa metoda przeszczepiania haploidentycznych komórek krwiotwórczych

35

36 Dziedziczenie antygenów HLA i implikacje dla poszukiwania dawców rodzinnych Rodzice Dzieci A B C DP DQ DR A B C DP DQ DR A B C DP DQ DR A B C DP DQ DR A B C DP DQ DR A B C DP DQ DR A B C DP DQ DR A B C DP DQ DR Prawdopodobieństwo posiadania zgodnego dawcy rodzinnego: 25% W praktyce dostępnego dawcę rodzinnego ma ok. 20% ludzi A B C DP DQ DR A B C DP DQ DR A B C DP DQ DR A B C DP DQ DR

37 Co zrobić, aby móc w relatywnie bezpieczny sposób przeszczepić haploidentyczne (identyczne w połowie) komórki macierzyste? tradycyjne sposoby rozwiązania problemu Izolacja z materiału przeszczepowego komórek CD34+ (frakcji wzbogaconej w komórki macierzyste) Pozbawienie materiału przeszczepowego limfocytów (T CD3+ i B CD19+) GŁÓWNE WADY: - Częste odrzucenie przeszczepu - Niska odporność na infekcje - Duża częstość nawrotu choroby - Częsta choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) - Cena procedury izolacji przekraczająca możliwości finansowe

38 Nowa, prosta, a jednocześnie rewolucyjna strategia przeszczepiania komórek macierzystych od dawców haploidentycznych: cyklofosfamid po transplantacji

39 Nowa, prosta, a jednocześnie rewolucyjna strategia przeszczepiania komórek macierzystych od dawców haploidentycznych: cyklofosfamid po transplantacji Luznik et al. Semin Oncol 2012

40 Porównanie wyników nowej haplotransplantacji z przeszczepianiem od zgodnych dawców rodzinnych i niespokrewnionych agvhd 2-4 st cgvhd NRM relapse

41 Porównanie wyników nowej haplotransplantacji z przeszczepianiem od zgodnych dawców rodzinnych i niespokrewnionych OS DFS

42 Transplantacja haploidentycznych komórek macierzystych z potransplantacyjnym podaniem cyklofosfamidu Każdy ma dawcę szpiku pod ręką?

43 Zagadnienia: Przewlekła białaczka limfocytowa Inhibitory kinazy Brutona: Ibrutinib Inhibitory PI3K: Idelalisib Nowe przeciwciała: obinutuzumab Szpiczak plazmocytowy Pomalidomid Ostra białaczka limfoblastyczna Oblinutuzumab CAR T cells Chłoniak Hodgkina Brentuximab vendotin Przeszczepianie szpiku Transplantacje haploidentyczne