Postępy w leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 2, str TOMASZ WRÓBEL Postępy w leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych Advances in the treatment of aggressive non-hodgkin s lymphomas Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu Kierownik: Prof. dr hab. med. Kazimierz Kuliczkowski STRESZCZENIE Artykuł jest przeglądem aktualnych czynników prognostycznych i zasad leczenia agresywnych chłoniaków nieziarniczych ze szczególnym uwzględnieniem roli przeciwciał monoklonalnych. SŁOWA KLUCZOWE: Chłoniak rozlany z duŝych komórek B Chłoniak z komórek płaszcza Przeciwciała monoklonalne SUMMARY This review summarize prognostic factors and treatment modalities especially monoclonal antibodies used in aggressive non-hodgkin s lymphomas KEY WORDS: Diffuse karge B cell lymphoma Mantle cell lymphoma Monoclonal antibodies Mimo znaczącego postępu w diagnostyce i leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych ustalenie optymalnego postępowania terapeutycznego w tej grupie nowotworów wciąŝ pozostaje wyzwaniem dla współczesnej hematologii. Osiągnięcia biologii molekularnej i odkrywanie coraz to nowych czynników determinujących skuteczność leczenia sprawiają, Ŝe stwierdzenie, iŝ chłoniaki niezarnicze stanowią heterogenną grupę nowotworów staje się obecnie jeszcze bardziej aktualne. Niniejszy artykuł stanowi zwięzły przegląd najistotniejszych zmian jakie dokonały się w ostatnich latach w diagnostyce i terapii agresywnych chłoniaków nieziarniczych (chłoniaka rozlanego z duŝych limfocytów B, diffuse large B cell lymphoma, DLBCL oraz chłoniaka z komórek płaszcza mantle cell lymphoma, MCL) ze szczególnym uwzględnieniem roli przeciwciał monoklonalnych. Czynniki prognostyczne Z uwagi na zróŝnicowany przebieg kliniczny chłoniaków oraz róŝną odpowiedź na leczenie poszukiwane są czynniki ryzyka, które pozwoliłyby prognozować losy pacjenta i umoŝliwiłyby zaplanowanie jak najbardziej efektywnej, a jednocześnie najmniej

2 208 T. WRÓBEL toksycznej terapii. W latach 90-tych XX wieku zaproponowano zastosowanie międzynarodowego wskaźnika prognostycznego (international prognostic index, IPI) dla DLBCL. Wskaźnik ten biorący pod uwagę takie czynniki jak wiek, stadium kliniczne, liczbę lokalizacji pozawęzłowych, ogólny stan sprawności ECOG oraz aktywność LDH pozwala na wyodrębnienie czterech grup ryzyka i określenie prawdopodobieństwa 5 letniego przeŝycia, które moŝe wahać się od 26 do 73% (1). Powszechne zastosowanie rituximabu w kojarzonym leczeniu DLBCL sprawiło, Ŝe w celu lepszej stratyfikacji chorych do grup ryzyka zaproponowano zmodyfikowany wskaźnik R-IPI, który identyfikuje 3 grupy prognostyczne: bardzo korzystną (4-year progression-free survival [PFS] 94%, overall survival [OS] 94%), korzystną (4-year PFS 80%, OS 79%) oraz niekorzystną (4-year PFS 53%, OS 55%) (2). Ostatnio niemiecka i europejska grupa badawcza (German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) i European Mantle Cell Lymphoma Network) w oparciu o dane 455 chorych opracowały odrębny wskaźnik prognostyczny dla zaawansowanego chłoniaka z komórek płaszcza MCL international prognostic index ( MIPI). Do czynników ryzyka MIPI zaliczono: wiek, stan ogólny, aktywność LDH oraz liczbę leukocytów. Na tej podstawie chorych zakwalifikowano do trzech grup ryzyka: niskiego (nie osiągnięto mediany czasu całkowitego przeŝycia, OS), średniego (mediana OS 51 miesięcy) oraz wysokiego (mediana OS 29 miesięcy) (3). Analiza genetyczna za pomocą techniki mikromacierzy DNA wykazała znaczącą róŝnorodność molekularną w obrębie poszczególnych podtypów histologicznych chłoniaków nieziarniczych.wśród DLBCL wyodrębniono trzy kategorie: germinal-centerlike DLBCL (GCB), activated B cell DLBCL (ABC) oraz primary mediastinal large B-cell (PMBL). Kategorie te róŝnią się przebiegiem klinicznym i odpowiedzią na leczenie niezaleŝnie od innych czynników prognostycznych w tym IPI. Odsetek 5- letnich przeŝyć pomiędzy korzystnym typem GCB, a niekorzystnym ABC wynosi odpowiednio 62% i 26% (4, 5). Spośród pojedynczych czynników prognostycznych u chorych na DLBCL podkreśla się się znaczenie ekspresji bcl-2, bcl-6 oraz Ki-67. Wysoki poziom białka bcl-2 stwierdza się u 25 80% chorych i wydaje się on korelować z gorszym przebiegiem klinicznym jakkolwiek ostatnio uwaŝa się, Ŝe zastosowanie rituksimabu w terapii DLBCL niweluje niekorzystne znacznie prognostyczne bcl-2. Ekspresja bcl-6 ma korzystne znaczenie rokownicze prawdopodobnie dlatego, Ŝe w większości przypadków pacjenci bcl-6 (+) naleŝą do kategorii GCB. W tej grupie chorych 3-letni czas wolny od progresji wynosi 82% w porównaniu do 56% u chorych bcl-6 ( ). W badaniu Millera i wsp. roczne przeŝycie 60 chorych na DLBCL zaleŝnie od ekspresji Ki-67 wahało się od 82% do 18%. Znaczenie Ki-67 jako wskaźnika proliferacji zostało udokumentowane takŝe u chorych na MCL leczonych CHOP z lub bez rituksimabu (6, 7, 8, 9). Liczne badania kliniczne potwierdziły prognostyczne znaczenie wczesnej oceny skuteczności leczenia za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej z uŝyciem 18- fluorodezoksyglukozy (FDG PET) wykonanego po 2 4 cyklach chemioterapii. U pacjentów z chłoniakiem agresywnym z dodatnim wczesnym wynikiem PET nawrót lub progresję choroby obserwuje się w % przypadków natomiast 2-letni EFS (event

3 Postępy w leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych 209 free survival)u chorych PET( ) wynosi 72-93%. Wynik badania PET stał się czynnikiem prognostycznym, który w większym stopniu niŝ IPI pozwala określić czas wolny od progresji (PFS) i całkowite przeŝycie (OS). Dzięki moŝliwości monitorowania wyników leczenia juŝ po 2 4 cyklach cytostatycznych badanie PET staje się narzędziem pozwalającym na wczesną modyfikację terapii np. zastosowanie ASCT u chorych PET(+) (10). Terapia Wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych do leczenia chłoniaków nieziarniczych stało się przełomem, który zmienił sposób myślenia o terapii przeciwnowotworowej. Przeciwciało monoklonalne nie tylko wybiórczo niszczy zdeterminowaną antygenowo komórkę chłoniakową, moŝe być ono jednocześnie nośnikiem radioizotopu lub toksyny. Rituximab jest chimerowym (mysio-ludzkim) przeciwciałem monoklonalnym wybiórczo wiąŝącym się z antygenem CD20 obecnym na komórkach preb i dojrzałych limocytach B. Antygen CD20 występuje w 95% przypadków chłoniaków z linii B. Lek ten wiąŝąc się z antygenem CD20 na powierzchni komórki uruchamia mechanizmy lizy komórkowej na drodze reakcji cytotoksyczności zaleŝnej od przeciwciał oraz aktywacji dopełniacza. Skuteczność rituximabu w skojarzeniu z CHOP w leczeniu DLBCL została poddana analizie w wielu badaniach klinicznych 3 fazy. Badania francuskiej grupy GELA (Groupe d'etude des Lymphomes de l'adulte) u niemal 400 pacjentów powyŝej 60 rŝ wykazały, Ŝe skojarzenie rituximabu z 8 cyklami CHOP zwiększa odsetek CR całkowitych 63% do 76%, 2-letni EFS z 38% do 57% i OS z 57% do 70%. Ostatnia aktualizacja tego badania po 7-letniej juŝ obserwacji przedstawiona na kongresie ASCO całkowitych 2007 potwierdziła korzystny wpływ rituximabu w badanej grupie chorych. Mniej jednoznaczne, jakkolwiek równieŝ wskazujące na pozytywny wpływ rituximabu, były wyniki amerykańskiego badania US Intergroup (ECOG/CALGB) (11, 12, 13, 14). Badanie MInT (Mabthera International Trial) objęło 824 pacjentów <60rŜ z grupy niskiego ryzyka w stadium II-IV lub I z bulky disease. Dodanie rituximabu do protokołu CHOP lub podobnego (6 cykli) zwiększyło EFS z 61% do 80%, a OS z 86% do 95% (15). Kolejnym argumentem za włączeniem rituximabu do standardowego leczenia DLBCL była kanadyjska retrospektywna analiza z British Columbia gdzie wprowadzenie rituximabu spowodowało statystycznie istotną poprawę 2-letniego PFS z 51% do 69% i OS z 52% do 78% w porównaniu z historyczną grupą kontrolną leczoną CHOP (16). Konsekwencją badania NHL-B2 niemieckiej grupy DSHNHL (Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin Lymphome), w którym wykazano, Ŝe u starszych pacjentów z DLBCL CHOP-14 ma przewagę nad CHOP-21 (CR 76% vs 60%, 5-letni EFS 44% vs 33% i OS 53% vs 41%) było badanie RICOVER 60. Biorąc pod uwagę

4 210 T. WRÓBEL korzystny efekt rituximabu w próbie francuskiej grupy GELA badanie RICOVER 60 obejmujące 1222 pacjentów powyŝej 60 rŝ miało na celu porównanie skuteczności 6 i 8 cykli CHOP-14 z lub bez 8 podań rituximabu. NajwyŜszą skuteczność obserwowano w ramieniu 6x R-CHOP-14, w której odsetek CR wynosił 78%, 3 letnie EFS 66,5%, PFS 73,4% i OS 78,1% (17). Jakkolwiek trudno porównywać dwie niezaleŝne próby kliniczne wyniki badania RICOVER 60 wydają się być lepsze niŝ cytowane powyŝej rezultaty grupy GELA. Odpowiedź na pytanie czy R-CHOP-14 stanie się nowym standardem w miejsce R-CHOP-21 przyniosą toczące się obecnie badania francuskie i brytyjskie. MCL w zaawansowanych stadiach naleŝy do najgorzej rokujących chłoniaków. Rituximab w monoterapii wykazuje umiarkowaną aktywność w tym typie chłoniaka z odsetkiem częściowych remisji 20-40%. Znacznie wyŝszą skuteczność uzyskano w skojarzeniu rituximabu z chemioterapią. W badaniu grupy niemieckiej (GLSG) porównywano skuteczność R-CHOP z CHOP w leczeniu I rzutu. W grupie leczonej CHOP ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 75% ( w tym tylko 7% CR), natomiast w grupie R-CHOP uzyskane wyniki były znamiennie statystycznie lepsze: 34% CR i 60% PR. Jakkolwiek w grupie leczonej immunochemioterapią czas do niepowodzenia leczenia (TTF) był wydłuŝony, jednak w tym badaniu dodanie rituximabu nie poprawiło OS (18). Natomiast w badaniu Hiddemanna i wsp. dodanie rituximabu do protokołu FCM (fludarabina, cyklofosfamid, mitoksantron) w nawrotowym lub opornym MCL skutkuje wzrostem odsetka CR (33% R-FCM i 0% FCM) oraz poprawą OS. W tej grupie chorych rituximab w leczeniu podtrzymującym wydłuŝa PFS (progression free survival) oraz OS (19, 20). Romaguera i wsp. przeprowadzili prospektywne badanie II fazy z dodaniem rituximabu do protokołu HyperCVAD/MTX-Ara-C w leczeniu I rzutu MCL. U 97 pacjentów w 97% stwierdzono odpowiedź terapeutyczną, przy czym u 87% stwierdzono CR/CRu. Są to najwyŝsze odsetki CR/CRu, jakie kiedykolwiek uzyskano po leczeniu niemieloablacyjnym w MCL. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy odsetek trzyletnich przeŝyć wolnych od niepowodzenia leczenia (failure-free survival, FFS) wyniósł 64%, a ogólne przeŝycie (OS) 82%. Ze względu na znaczną toksyczność dotyczącą głównie układu krwiotwórczego schemat ten nie jest zalecany u chorych powyŝej 65 roku Ŝycia (21). Podejmowane są takŝe próby zastosowania R- HyperCVAD bez duŝych dawek Ara-C i MTX. U 22 leczonych w ten sposób pacjentów całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 77% w tym CR 64%m (22). Warto jednak podkreślić, Ŝe wyniki dwóch ostatnich badań wymagają potwierdzenia w próbach randomizowanych. Obecnie prowadzone są takŝe badania nad zastosowaniem rituximabu u chorych z MCL w leczeniu podtrzymującym oraz purgingu in vivo przed ASCT. Prowadzone są liczne badania kliniczne z uŝyciem nowych przeciwciał monoklonalnych takimi jak np. humanizowane przeciwciała anty CD20 (ofatumumab), przeciwciała o zwiększonej cytotoksyczności, czy przeciwciała skierowane przeciwko innym epitopom np. anty CD22 (eprastuzumab), antycd40, antycd80, antyhla-dr.

5 Postępy w leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych 211 W badaniu II fazy po zastosowaniu eprastuzumabu w skojarzeniu z rituximabem u piętnastu chorych z nawrotowym i opornym DLBCL uzyskano 47% odpowiedzi, w tym 33% CR. Obiecujące wyniki przynoszą teŝ przeciwciała monoklonalne skojarzone z lekami cytotoksycznymi np. antycd22 połączeniu z antybiotykiem antracyklinowym kalicheamycyną (30% odpowiedzi u pacjentów z DLBCL w badaniu I fazy) lub rituximab z auristatyną E (23, 24, 25). W ostatnich latach podejmowane są próby zwiększenia efektywności przeciwciał monoklonalnych poprzez połączenie ich z izotopami radioaktywnymi. Komórki chłoniakowe naleŝą do komórek silnie radiowraŝliwych. Radioterapia z wykorzystaniem zewnętrznego źródła energii nie jest jednak moŝliwa w przypadku większości chłoniaków, gdyŝ dawki promieniowania konieczne do całkowitego zniszczenia komórek nowotworowych są zbyt szkodliwe dla innych tkanek. Z tego względu radioterapia jest wykorzystywana tylko w leczeniu chłoniaków we wczesnych stadiach klinicznych, ze zlokalizowaną masą guza zazwyczaj w skojarzeniu z cytostatykami lub jako leczenie paliatywne. Radioimmunoterapia (RIT) jest nową metodą leczenia nowotworów układu chłonnego - przeciwciała monoklonalne sprzęŝone z radioaktywnym izotopem stanowią syntezę dwóch metod leczenia chłoniaków immunoterapii i radioterapii. Przeciwciało monoklonalne niszczy wybiórczo komórki chłoniakowe posiadające na swej powierzchni określony antygen (np. CD20 lub CD22) natomiast promieniowanie emitowane przez izotop związany z przeciwciałem powoduje niszczenie komórek sąsiednich, w tym komórek trudno dostępnych lub z niewystarczającą ekspresją antygenu (cross fire effect). Większość opublikowanych badań klinicznych dotyczy zastosowania radioimmunokoniugatów zawierających przeciwciała anty-cd20 90 Y-ibritumomabu tiuksetanu (Zevalin) oraz 131 I-tositumomabu (Bexxar). U chorych z nawrotowym chłoniakiem grudkowym po podaniu 90 Y-ibritumomabu tiuxetanu wykazano 82% odpowiedzi całkowitych, w tym 26% Korzystne wyniki radioimmunoterapii chłoniaków przewlekłych stały się racjonalną podstawą do zastosowania tej metody w leczeniu chłoniaków agresywnych Morschahauser i wsp. przeprowadzili badanie II fazy, w którym zastosowano pojedynczą dawkę 90 Y-ibrytumomabu u pacjentów powyŝej 60rŜ z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL nie kwalifikujących się do ASCT. W badaniu tym 104 pacjentów podzielono na dwie grupy, z których pierwsza leczona była CHOP lub protokołem podobnym do CHOP, a druga R-CHOP lub R + protokół podobny do CHOP. Ponadto pierwszą grupę podzielono na dwie podgrupy: chorych opornych na leczenie oraz chorych z nawrotem choroby. W pierwszej grupie ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 52% dla opornych i 53% dla nawrotowych postaci, a odsetek całkowitych remisji 21% i 32,5%. Odpowiednie odsetki w drugiej grupie leczonych uprzednio rituksimabem wynosiły 19% i 4%. Lek był dobrze tolerowany, a jego stosowaniu towarzyszyły łagodne lub umiarkowane niehematologiczne działania niepoŝądane (26). Natomiast Zinzani i wsp. zastosowali 90 Y-ibritumomab tiuxetan po chemioterapii CHOP w leczeniu I rzutu u 20 pacjentów z DLBCL powyŝej 60rŜ uzyskując 95% całkowitych remisji choroby (27).

6 212 T. WRÓBEL RIT znalazła takŝe zastosowanie w terapii MCL. Badanie II fazy prowadzone w M. D. Anderson Cancer Center oceniające skuteczność 90 Y-ibritumomabu w monoterapii w nawrotowym lub opornym na leczenie MCL wykazało: ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 42%, przy czym u 8 (26%) pacjentów odnotowano CR/Cru, a u pięciu (16%) PR. U 3 pacjentów stwierdzono stabilizację choroby, jednak mediana PFS u pacjentów reagujących na leczenie wynosiła jedynie 6 miesięcy. W badaniu II fazy European MCL Network i Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków (Polish Lymphoma Research Group, PLRG) 32 pacjentom z nawrotowym lub opornym na leczenie MCL podawano 90 Y-ibrytumomab tiuksetan w pierwszej linii leczenia (grupa A, n = 16) lub w ramach konsolidacji po wstępnej cytoredukcji (grupa B, n = 16). W grupie A odsetek PR wynosił 33,3% z medianą czasu utrzymywania się remisji wynoszącą 3,9 miesięcy. W grupie B, w wyniku chemioterapii indukcyjnej osiągnięto dwie całkowite remisje i 14 częściowych. Po konsolidacji remisji za pomocą RIT u 7 spośród 14 pacjentów z PR (50%) stwierdzono konwersję odpowiedzi do CR. Wydaje się zatem, Ŝe w nawrotowym lub opornym MCL stosowanie 90 Y-ibritumomabu tiuksetanu w konsolidacji po uzyskaniu cytoredukcji jest bardziej korzystne niŝ stosowaniem RIT w terapii pierwszoliniowej. W kolejnym badaniu PLRG oceniano skuteczność konsolidacji za pomocą 90 Y-ibrytumomabu tiuksetanu po chemioterapii indukcyjnej za pomocą protokołu FCM (fludarabina, cyklofosfamid, mitoksantron). Po konsolidacji u 22 spośród 29 pacjentów uzyskano CR, a u 17 spośród 22 konwersję PR do CR po FCM ± R. W badaniu II fazy, przeprowadzonym przez grupę ECOG u 57 pacjentów z uprzednio nieleczonym MCL po zastosowaniu 4 cykli R-CHOP uzyskano 14% CR/Cru, 58% PR, 26% SD i 2% PD. Pacjenci ze stabilizacją choroby lub odpowiedzią na leczenie jako konsolidację otrzymali następnie 90 Y-ibrytumomab w dawce 0,4 mci/kg, po którym obserwowano poprawę odpowiedzi z konwersją PR do CR/Cru (n = 12), SD do CR (n = 1) lub PR (n = 2), co ostatecznie pozwoliło na uzyskanie 84% ORR i 45% CR (28, 29). Zelenetz i wsp. oceniali sekwencyjne stosowanie RIT z uŝyciem 131 I-tositumomabu oraz chemioterapii wg protokołu CHOP u 25 pacjentów z MCL. ORR po indukcji 131 I-tositumomabem wynosił 83% (CR/CRu 46%). Po etapie konsolidacji za pomocą CHOP ORR uległ poprawie do 86%, a CR/CRu do 67% (30). Podejmowane takŝe próby włączenia RIT w kondycjonowanie przed ASCT. Włączenie 90 Y-ibritumomabu tiuksetanu w leczenie chemioterapią wysokodawkowaną i ASCT oceniano u pacjentów z MCL naleŝących do grupy wysokiego ryzyka. Wykazano, Ŝe schematy kondycjonowania przed transplantacją oparte na wysokich dawkach tiuksetanu 90 Y-ibrytumomabu są bezpieczne, nawet w dawkach czterokrotnie przekraczających standardowe. Gopal i wsp. zastosowali wysokie dawki 131 I-tositumomabu, etopozyd i cyklofosfamid w kondycjonowaniu przed ASCT u 16 pacjentów z nawrotowym MCL. Odsetek odpowiedzi wyniósł 100%, przy czym CR stwierdzono u 91% pacjentów. Ogólny odsetek trzyletnich odpowiedzi wynosi 93%, a PFS 61% (31). PowyŜsze obiecujące wyniki, mają jednak charakter wstępny i wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach klinicznych. Megachemioterapia wspomagana autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych (ASCT) pozostaje uznaną metodą leczenia nawrotowych postaci chłonia-

7 Postępy w leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych 213 ków agresywnych, choć naleŝy podkreślić, Ŝe dowody na jej skuteczność w tej grupie pacjentów pochodzą z czasów przed wprowadzeniem rituximabu. Rola ASCT w leczeniu I rzutu pozostaje natomiast przedmiotem kontrowersji. Przeprowadzona w 2007 roku metaanaliza obejmująca 15 randomizowanych badań klinicznych oceniająca skuteczność ASCT w terapii I-liniowej wykazała brak dowodów na wydłuŝenie OS w ogólnej populacji pacjentów na choniaki agresywne. Po zastosowaniu podziału chorych wg wskaźnika IPI w grupie niskiego ryzyka stwierdzono krótszy OS u chorych poddanych ASCT w porównaniu do konwencjonalnej chemioterapii oraz niewielką tendencję do poprawy OS w grupie ASCT u chorych wysokiego ryzyka. Ta ostatnia obserwacja wymaga dalszych badań randomizowanych (32). Bortezomib dwupeptyd kwasu boronowego, inhibitor proteasomu, znalazł zastosowanie przede wszystkim w leczeniu szpiczaka plazmocytowego. W ostatnim czasie pojawia się jednak coraz więcej argumentów wskazujących na skuteczność tego leku, jak i nowszych inhibitorów proteasomów takich jak salinosporamid A czy karfilzomib, w terapii chłoniaków nieziarniczych, zwłaszcza MCL. Działanie przeciwnowotworowe bortezomibu jest wielokierunkowe: hamuje apoptozę i angiogenezę, zmniejsza takŝe ekspresję NFκB i cykliny D1, których aktywność jest wzmoŝona w MCL. Badanie PINNACLE, w którym stosowano bortezomib w typowych dawkach u 155 chorych z nawrotowym lub opornym MCL wykazało 33% ogólnej odpowiedzi (overall response) w tym 8% CR. Mediana czasu odpowiedzi wynosiła 9,2 miesiące (13,5 miesięcy u pacjentów z CR). Obecnie prowadzone są badania skojarzonego leczenia MCL z uŝyciem bortezomibu m.in. z R-EPOCH, R-CHOP i R-HyperCVAD (33). Na konferencji ASCO w 2007 zostały takŝe przedstawione wyniki amerykańskich i francuskich badań I/II fazy leczenia DLBCL za pomocą programu R-CHOP z bortezomibem. Autorzy są zgodni co do zachęcających wyników leczenia ww zestawem leków, jednak badacze francuscy zwracają uwagę na duŝego stopnia neurotoksyczność związaną ze skojarzenia bortezomibu z winkrystyną (34, 35). Bendamustyna, zawiera grupę iperytu azotowego i pierścień benzimidazolowy, dzięki czemu wykazuje aktywność typową dla leków alkilujących i analogów purynowych. W badaniach in vitro lek ten wykazuje synergię z fludarabiną. Lek ten znajduje się obecnie w fazie badań klinicznych w skojarzeniu z rituximabem i innymi lekami np. BMR (bendamustyna, mitoksantron, rituximab) lub BOP (bendamustyna, winkrystyna, prednizon). U 16 chorych z nawrotowym i opornym MCL zestawienie bendamustyny i rituximabu pozwoliło na uzyskanie 75% ogólnych odpowiedzi w tym 50% CR (36). Flawopirydol jest inhibitorem kinaz zaleŝnych od cyklin (CDKs), w tym równieŝ kompleksu CDK4-cyklina D1, co sprawia, Ŝe jest to substancja potencjalnie aktywna w leczeniu MCL. Wyniki wstępnych doświadczeń wykazały jednak słabą skuteczność flawopirydolu (11% PR). Nowe schematy (bolus plus wlew 3-godzinny) oparte na analizach farmakokinetycznych oraz leczenie skojarzone np. z rituximabem, fludarabiną lub bortezomibem pozwoliły na poprawę skuteczności, jednak kosztem duŝej toksyczności (37).

8 214 T. WRÓBEL Wiadomo, Ŝe angiogeneza odgrywa rolę w patomechanizmie chłoniaków złośliwych, a poziom cytokin proangiogennych takich jak naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (vascular endothelial growth factor, VEGF) i zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (basic fibroblast growth factor, bfgf) stanowi niezaleŝny czynnik prognostyczny w DLBCL (38). Leki hamujące angiogenezę stają się przedmiotem coraz liczniejszych badań. Wiernik i wsp. stosowali lenalidomid (25mg/d) u pacjentów z nawrotowymi/opornymi chłoniakami agresywnymi uzyskując 34% odpowiedzi klinicznych (39). Natomiast Kaufman i wsp. podając talidomid u pacjentów z MCL zaobserwowali 81% odpowiedzi w tym 31% CR (40). Obecnie prowadzone są badania kliniczne nad skutecznością lenalidomidu w skojarzeniu z rituximabem lub bortezomibem. Pojawiły się takŝe wstępne doniesienia o zastosowaniu przeciwciała monoklonalnego antyvegf (bevacizumabu) w skojarzeniu z R-CHOP u chorych z DLBCL. Enzastauryna inhibitor kinazy białkowej C beta (protein kinase C beta, PKCbeta) hamuje przekazywanie sygnałów na szlaku PKCbeta/PI3K/AKT, indukuje apoptozę, ma działanie antyproliferacyjne i antyangiogenne. Opublikowane dotychczas badania II fazy prowadzone u pacjentów z nawrotowymi/opornymi chłoniakami DLBCL i MCL wskazują na aktywność tego leku w rozrostach układu chłonnego (41, 42). Osiągnięcia biologii molekularnej i poznanie patomechanizmów rozwoju chłoniaków umoŝliwiają tworzenie coraz to nowych leków oraz sprzyjają indywidualizacji terapii przeciwnowotworowej. PowyŜszy przegląd nie wyczerpuje wszystkich aspektów leczenia agresywnych chłoniaków nieziarniczych, nie zostały omówione moŝliwości związane m.in. z allotransplantacją szpiku kostnego, szczepionkami antyidiotypowymi, inhibitorami PI3K/mTOR etc. PIŚMIENNICTWO 1. The International Non-Hodgkin s Lymphoma Project: A predictive model for aggressive non- Hodgkin s lymphoma. New Engl J Med 1993; 329: LH Sehn, B Berry and M Chhanabhai, i wsp. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP, Blood 2007; 109: Hoster E, Dreyling M, Klapper W, i wsp. German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG); European Mantle Cell Lymphoma Network. A new prognostic index (MIPI) for patients with advancedstage mantle cell lymphoma. Blood. 2008;111: Rosenwald A, Wright G, Chan WC, i wsp. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-b-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: Wright G, Tan B, Rosenwald A, Hurt EH, Wiestner A, Staudt LM. A gene expression-based method to diagnose clinically distinct subgroups of diffuse large B cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA ; 100: Determann O, Hoster E, Ott G, i wsp. European Mantle Cell Lymphoma Network and the German Low Grade Lymphoma Study Group. Ki-67 predicts outcome in advanced-stage mantle cell lymphoma patients treated with anti-cd20 immunochemotherapy: results from randomized trials of the European MCL Network and the German Low Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2008; 111:

9 Postępy w leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych Miller TP, Grogan TM, Dahlberg S, i wsp. Prognostic significance of the Ki-67-associated proliferative antigen in aggressive non-hodgkin's lymphomas: a prospective Southwest Oncology Group trial. Blood ; 83: Mounier N, Briere J, Gisselbrecht C, i wsp. Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2- associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Blood 2003; 101: Winter JN, Weller EA, Horning SJ, i wsp. Prognostic significance of Bcl-6 protein expression in DLBCL treated with CHOP or R-CHOP: a prospective correlative study. Blood 2006; 107: Kasamon YL, Wahl RL FDG PET and risk-adapted therapy in Hodgkin's and non-hodgkin's lymphoma. Curr Opin Oncol. 2008; 20(2): Coiffier B, Lepage E, Briere J, i wsp. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-b-cell lymphoma. N Eng J Med. 2002; 346: Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, i wsp. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'etude des Lymphomes de l'adulte. J Clin Oncol 2005; 23: Coiffier B, Feugier P, Mounier N, i wsp. Long-term results of the GELA study comparing R- CHOP and CHOP chemotherapy in older patients with diffuse large B-cell lymphoma show good survival in poor-risk patients. J Clin Oncol 2007; 25: 8009a. 14. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, i wsp. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24: M Pfreundschuh, L Trümper and A Österborg, i wsp. CHOP-like chemotherapy plus rituximab compared with CHOP like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large B-cell lymphoma: a randomized controlled trial by the Mabthera International Trial (MInT) Group, Lancet Oncol 2006, 7: Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, i wsp. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol 2005; 23: Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, i wsp. German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol. 2008; 9: Lenz G, Dreyling M, Hoster E, i wsp. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol. 2005; 23: Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, i wsp. German Low-Grade Lymphoma Study Group. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004; 104: Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, i wsp.; German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R- FCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: Results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood. 2006; 108: Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, i wsp. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-cvad alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol. 2005; 23:

10 216 T. WRÓBEL 22. Kahl BS, McGovern C, Blank J, i wsp. Phase II study of modified hyper-cvad with rituximab maintenance for untreated mantle cell lymphoma. A Wisconsin Oncology Network Study. Blood 2004; Abstract Strauss SJ, Morschhauser F, Rech J, i wsp. Multicenter phase II trial of immunotherapy with the humanized anti-cd22 antibody, epratuzumab, in combination with rituximab, in refractory or recurrent non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2006; 24: Fayad L, Patel H, Verhoef G, i wsp. Clinical activity of the immunoconjugate CMC-544 in B- cell malignancies: Preliminary report of the expanded maximum tolerated dose (MTD) cohort of a phase I study. Blood. 2006;108: Abstract no Law CL, Cerveny CG, Gordon KA, i wsp. Efficient elimination of B-lineage lymphomas by anti-cd20-auristatin conjugates. Clin Cancer Res. 2004; 10: Morschhauser F, Illidge T, Huglo, i wsp. Efficacy and safety of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma not appropriate for autologous stemcell transplantation. Blood. 2007;110: Zinzani PL, Tani M, Fanti S, i wsp. A phase II trial of CHOP chemotherapy followed by yttrium 90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) for previously untreated elderly diffuse large B-cell lymphoma patients. Ann Oncol Feb 25; [Epub ahead of print]. 28. Weinert O, Jurczak W, von Schelling C, i wsp. Efficacy of radioimmunotherapy with (90Y) ibritumomab tiuxetan is superior as consolidation in relapsed or refractory mantle cell lymphoma: Results of two phase II trials of European MCL Network and the PLRG. J Clin Oncol 2006; 24: 7533a. 29. Jurczak W, Giza A, Szostek M, i wsp. Zevalin (90Y-ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy (RIT) consolidation for FCM induction chemotherapy in mantle cell lymphoma (MCL) patients: Results from the PLRG upon completed enrollment. Blood 2006; 108: 2747a. 30. Zelenetz AD, Noy A, Pandit-Taskar N i wsp. Sequential radioimmunotherapy with tositumomab/iodine I131 tositumomab followed by CHOP for mantle cell lymphoma demonstrates RIT can induce molecular remissions. Program and abstracts of the 42nd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 2-6, 2006; Atlanta, Georgia. Abstract Gopal AK, Rajendran JG, Petersdorf SH, i wsp. High-dose chemo-radioimmunotherapy with autologous stem cell support for relapsed mantle cell lymphoma.blood. 2002; 99: Greb A, Bohlius J, Trelle S, i wsp. High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in first-line treatment of aggressive non-hodgkin lymphoma results of a comprehensive meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2007; 33: Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, i wsp. Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24: Leonard JP, Furman RR, Cheung YK i wsp. CHOP-R + bortezomib as initial therapy for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25: no Mounier N, Ribrag V, Haioun C i wsp. Efficacy and toxicity of two schedules of R-CHOP plus bortezomib in front-line B lymphoma patients: a randomized phase II trial from the Groupe d'etude des Lymphomes de l'adulte (GELA). Proc Am Soc Clin Onco l2007; 25: 8010a. 36. Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim SZ, i wsp. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2005; 23: Kouroukis CT, Belch A, Crump M, i wsp. Flavopiridol in untreated or relapsed mantle-cell lymphoma: results of a phase II study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2003; 21: Salven P, Orpana A, Teerenhovi L, i wsp. Simultaneous elevation in the serum concentrations of the angiogenic growth factors VEGF and bfgf is an independent predictor of poor prognosis in non- Hodgkin lymphoma: a single-institution study of 200 patients. Blood. 2000; 96: Wiernik PH, Lossos I, Tuscano J, i wsp. Preliminary results from phase II study of lenalidomide monotherapy in relapsed/refractory aggressive non-hodgkin s lymphoma. Blood 2006; 108, 531a.

11 Postępy w leczeniu agresywnych chłoniaków nieziarniczych Kaufmann H, Raderer M, Wohrer S, i wsp. Antitumor activity of rituximab plus thalidomide in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Blood 2004; 104: Robertson MJ, Kahl BS, Vose JM, i wsp. Phase II study of enzastaurin, a protein kinase C beta inhibitor, in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: Morschhauser F, Seymour JF, Kluin-Nelemans HC, i wsp. A phase II study of enzastaurin, a protein kinase C beta inhibitor, in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Ann Oncol. 2008; 19: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres Autora: Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu ul. Pasteura Wrocław