JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Transkrypt

1 TOM 6 NUMER 1 LUTY 2008 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Wyniki odległe leczenia mieloablacyjnego chłoniaka grudkowego wspomaganego autologicznym przeszczepem szpiku kostnego w drugiej lub kolejnych remisjach Ama Z.S. Rohatiner, Lee Nadler, Andrew J. Davies, John Apostolidis, Donna Neuberg, Janet Matthews, John G. Gribben, Peter M. Mauch, T. Andrew Lister i Arnold S. Freedman Cancer Research UK Medical Oncology Unit, St Bartholomew s Hospital, London, United Kingdom; and the Department of Hematologic Malignancies, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA. Otrzymano 9 listopada 2006; zaakceptowano 4 kwietnia 2007; przed drukiem opublikowano on-line na stronie 21 maja Wsparcie finansowe Cancer Research UK. Częściowo zaprezentowano na 9. International Conference on Malignant Lymphoma, 8-11 czerwca, 2005 roku, Lugano, Szwajcaria. Oświadczenie na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz wkładu poszczególnych autorów zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Ama Z.S. Rohatiner, MD, FRCP, Cancer Research UK Medical Oncology Unit, St Bartholomew s Hospital, 45 Little Britain, London EC1A 7BE; ama.rohatiner@cancer.org.uk by American Society of Clinical Oncology X/07/ /$20.00 DOI: /JCO S T R E S Z C Z E N I E Cel Celem tej retrospektywnej analizy była ocena wyników leczenia u chorych na chłoniaka grudkowego, którzy zostali poddani leczeniu mieloablacyjnemu wspomaganemu autologicznym przeszczepem szpiku kostnego jako konsolidacji drugiej lub kolejnych remisji, u których minimalny okres obserwacji wynosił 12 lat. Chorzy i metody Stu dwudziestu jeden dorosłych otrzymało cyklofosfamid (CY) i napromienianie na całe ciało (total-body irradiation, TBI) wspomagane autologicznym przeszczepem szpiku kostnego, gdzie frakcja komórek jednojądrzastych szpiku była poddana działaniu przeciwciał monoklonalnych i dopełniacza. Dla celów tej analizy dane pochodzące ze Szpitala św. Bartłomieja i Dana-Farber Cancer Institute zostały połączone, ponieważ chorzy byli leczeni w sposób identyczny. Wyniki Pięćdziesięciu siedmiu chorych żyje, w tym 41 bez postępu choroby w okresie od 9 do 19 lat; 64 pacjentów zmarło, 20 bez progresji. Z medianą obserwacji 13,5 roku u 60 chorych doszło do wznowy chłoniaka. Stwierdzono plateau na krzywej trwania remisji przy 48% po 12 latach. Przeżycie chorych leczonych w drugiej remisji było istotnie dłuższe w porównaniu z czasem przeżycia u pacjentów leczonych później w przebiegu choroby. Zarówno czas trwania remisji, jak i całkowite przeżycie były także istotnie dłuższe u pacjentów leczonych w drugiej remisji w porównaniu z grupą pacjentów zgodną pod względem wieku i remisji leczonych w Szpitalu św. Bartłomieja przed wprowadzeniem tego leczenia. Jednakże zastosowanie CY+TBI związane było z istotnym ryzykiem wtórnej mielodysplazji i wtórnej ostrej białaczki szpikowej, prowadzących do zgonu 15 chorych. Wniosek Przedstawione dojrzałe dane potwierdzają, że dzięki leczeniu mieloablacyjnemu można długotrwale unikać nawrotu, a po dłuższym okresie obserwacji krzywa wydaje się osiągać plateau. J Clin Oncol 25: przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Na początku lat 80. stało się oczywiste, że możliwa jest modyfikacja naturalnego przebiegu chłoniaka grudkowego dzięki radioi chemioterapii, tak że mediana czasu przeżycia wynosiła około 10 lat, gdzie typowy chory leczony był trzykrotnie w odstępach około 3-letnich, aż w końcu umierał z powodu choroby lub z powodu komplikacji jej leczenia. 1-3 Było niewiele przykładów wyleczenia, z możliwym wyjątkiem części chorych ze zlokalizowaną chorobą, których poddano radioterapii. 4-6 Względnie nieśmiałe próby poprawy rokowania poprzez intensyfikację wstępnego leczenia przyniosły poprawę częstości odpowiedzi z większą liczbą pełnych remisji i dłuższym trwaniem remisji w porównaniu z zastosowaniem samych leków alkilujących, ale nie miało to wpływu na całkowite przeżycie ze względu na nawrotowo-remisyjny charakter choroby Pomimo to, ale również z powodu pozytywnych doświadczeń w leczeniu bardziej agresywnych chłoniaków, zaczęto testować koncepcję intensyfikacji chemioterapii poza toksyczność ograniczoną dawką mieloablacji z nadzieją, że długotrwała remisja może przekształcić się w wyleczenie. Kilka badań II fazy terapii wysokodawkowej zostało przeprowadzonych w chłoniaku grudkowym U części chorych próbowano ograniczyć potencjalne ryzyko reinfuzji chłoniaka poprzez poddanie szpiku 35

2 Rohatiner i wsp. kostnego działaniu in vitro przeciwciał monoklonalnych i dopełniacza. 20 Jeśli weźmie się pod uwagę różnice w doborze pacjentów, wyniki są ogólnie podobne; większość pacjentów przeżywała leczenie w krótkiej perspektywie, a czas trwania remisji był dłuższy, niż można by oczekiwać po zastosowaniu konwencjonalnej terapii. 16,17,21 Najlepsze wyniki uzyskano, kiedy leczenie stosowano raczej wcześniej niż później w przebiegu choroby, a efekty okazały się jednoznacznie lepsze u chorych, którym leczenie zostało podane w czasie remisji, a nie podczas wznowy. 18,19 Jednakże trudno było wykazać potencjalnie lepsze przeżycie, nawet porównując z historycznymi grupami kontrolnymi ze względu na znaczną śmiertelność spowodowaną wtórnymi zespołami mielodysplastycznymi (myelodysplastic syndrome, MDS) i ostrą białaczką szpikową (acute myeloblastic leukemia, AML), które stwierdzano głównie u pacjentów wcześniej poddanych intensywnemu leczeniu oraz u których leczenie mieloablacyjne stanowiły cyklofosfamid (CY) i napromieniania na całe ciało (total-body irradiation, TBI) Pomimo braku odpowiednich danych z badań III fazy leczenie mieloablacyjne, chociaż przejściowo popularne przez blisko 10 lat, było zatem odbierane bez większego entuzjazmu w świecie onkologii hematologicznej. Taki stosunek spotęgowało fascynujące odkrycie, że względnie nietoksyczna nowa terapia, rytuksymab, połączona z chemioterapią wydłuża przeżycie wolne od progresji choroby i przeżycie całkowite, zarówno w czasie wstępnego leczenia, jak i przy nawrocie należy jednak zaznaczyć, że czas obserwacji w badaniach z rytuksymabem jest dość krótki Aby osadzić w kontekście niewątpliwy postęp z początku XXI wieku, przeprowadzono analizę połączonych doświadczeń z zastosowania CY+TBI jako leczenia chłoniaka grudkowego w dwóch instytucjach postępujących według takiej samej strategii po 12 latach od leczenia ostatniego pacjenta i od ostatniego przedstawienia łącznych danych. 31 CHORZY I METODY Chorzy Od lutego 1985 roku do sierpnia 1992 roku leczono 121 dorosłych w drugiej lub kolejnych, pełnych lub częściowych remisjach chłoniaka grudkowego (Tabela 1) za pomocą CY+ TBI wspomaganych autologicznym przeszczepem szpiku kostnego, który był wcześniej poddany działaniu in vitro przeciwciał monoklonalnych i dopełniacza w sposób wcześniej opisany. 20 Ocena przed rozpoczęciem leczenia obejmowała badanie kliniczne, badanie tomografii komputerowej i jednostronny aspirat oraz biopsję szpiku kostnego u wszystkich pacjentów. Monitorowanie po leczeniu składało się z badania tomografii komputerowej i jednostronnej biopsji szpiku kostnego 3 miesiące od zakończenia leczenia, a następnie w odstępach rocznych. Historyczna grupa kontrolna Dla celów porównania z chorymi, którzy otrzymali terapię wysokimi dawkami w drugiej remisji, wykorzystano historyczną Tabela 1. Charakterystyka przed leczeniem Cecha Chorzy leczeni w SBH Liczba chorych Chorzy leczeni w DFCI Wszyscy chorzy Płeć Męska Żeńska Wiek, lata Mediana Zakres Odpowiedź CR PR BM Dodatni Ujemny Liczba wcześniejszych linii terapii Liczba chorych leczonych w każdej z remisji Druga remisja Trzecia remisja trzeciej remisji Czas od rozpoznania do CY+TBI+ABMT, lata Mediana 3,8 2,8 3,3 Zakres 1,2-13,2 0,4-8,7 0,4-13,2 Skróty: SBH Szpital św. Bartłomieja; DFCI Dana-Farber Cancer Institute; CR odpowiedź całkowita; PR odpowiedź częściowa; BM szpik kostny; CY+TBI+ABMT cyklofosfamid plus napromienianie na całe ciało plus autologiczny przeszczep szpiku kostnego. populację kontrolną. Populacja ta obejmowała 34 chorych na chłoniaka grudkowego (bez cech transformacji w jakimkolwiek z punktów w przebiegu choroby) leczonych w Szpitalu św. Bartłomieja przed wprowadzeniem terapii mieloablacyjnej w 1985 roku. Wszyscy pacjenci kontrolni byli w wieku poniżej 60 lat i otrzymywali albo chlorambucil, albo CY, winkrystynę i prednizon jako leczenie początkowe i w czasie pierwszego nawrotu. 17 Definicje i metody statystyczne Czas wolny od progresji został zdefiniowany jako czas od leczenia mieloablacyjnego do udokumentowanej progresji bądź nawrotu. Całkowite przeżycie zostało zdefiniowane jako czas od leczenia mieloablacyjnego do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Czas wolny od progresji i przeżycie całkowite oceniano przy użyciu metody Kaplana-Meiera, 32 a różnice pomiędzy tymi zmiennymi badano z zastosowaniem testu log-rank. WYNIKI Analiza czasu do progresji Czterdziestu jeden chorych przeżyło bez cech progresji od 9 do 19 lat, a nawrót udokumentowano u 60 pacjentów (Ryc. 1). Pięćdziesiąt pięć procent chorych było wolnych od choroby po 5 latach (95% CI, od 45% do 63%), a 48% 36 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

3 Leczenie wysokodawkowe w chłoniaku grudkowym Ryc. 1. Czas trwania remisji u wszystkich pacjentów. było wolnych od choroby po 10 latach (95% CI, od 39% do 57%). Nie stwierdzono korelacji pomiędzy czasem trwania bez progresji, a jakością remisji, podczas której terapia została podana (pełna remisja bądź częściowa remisja), numerem remisji, podczas której terapia została podana, stanem szpiku kostnego w trakcie leczenia, liczbą wcześniejszych kuracji lub czasem od rozpoznania do wstępnego leczenia. Przeżycie Z minimalnym okresem obserwacji 9 lat 57 chorych żyje (Ryc. 2A), 64 zmarło, 20 bez progresji. Trzydziestu siedmiu chorych zmarło w wyniku nawrotu chłoniaka, a 27 zmarło z innych przyczyn, wymienionych w Tabeli 2. Pięć lat po zabiegu żyło 71% chorych (95% CI, od 62% do 78%), a 54% pacjentów żyło 10 lat po zabiegu (95% CI, od 45% do 62%). Czas przeżycia pacjentów leczonych w drugiej remisji był dłuższy aniżeli czas przeżycia chorych leczonych w późniejszym okresie choroby (P = 0,004; Ryc. 2B). Tabela 2. Przyczyny zgonu Przyczyna zgonu Liczba chorych Dodatkowe informacje Nawrót chłoniaka 37 Inne przyczyny 27 Związane z leczeniem 4 Krwotok, infekcja grzybicza, odrzucenie przeszczepu lub choroba wenookluzyjna AML/MDS związane 15 Dziewięciu chorych w remisji z leczeniem Inne nowotwory złośliwe 4 Trzech chorych w remisji chłoniaka Inne przyczyny 2 Sercowe i samobójstwo; oboje pacjenci w remisji Nieznane 2 Chorzy znajdowali się w remisji podczas ostatniej kontroli Całkowite 64 Skróty: MDS zespół mielodysplastyczny; AML ostra białaczka szpikowa. Ryc. 2. (A) Całkowite przeżycie wszystkich chorych. (B) Całkowite przeżycie w zależności od remisji, w której zostały podane cyklofosfamid + naświetlanie na całe ciało. (C) Całkowite przeżycie w zależności od liczby wcześniejszych kuracji. Porównanie z historyczną grupą kontrolną Zarówno czas trwania remisji (P! 0,0001; Ryc. 3A), jak i czas całkowitego przeżycia (P = 0,02; Ryc. 3B) były istotnie dłuższe u chorych leczonych w drugiej remisji w porównaniu z dobraną pod względem wieku remisji 37

4 Rohatiner i wsp. Ryc. 4. Częstość występowania wtórnych zespołów mielodysplastycznych (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML). Ryc. 3. (A) Czas trwania remisji w porównaniu z efektami leczenia pomiędzy chorymi poddanymi terapii cyklofosfamidem i napromienianiem na całe ciało (CY+TBI) oraz grupą kontrolną ze Szpitala św. Bartłomieja (SBH). (B) Przeżycie całkowite z porównaniem efektów leczenia pomiędzy chorymi poddanymi terapii CY+TBI i grupą kontrolną z SBH. grupą chorych leczonych chlorambucilem lub CY, winkrystyną i prednizonem w Szpitalu św. Bartłomieja przed wprowadzeniem CY+TBI w 1985 roku. 17 DYSKUSJA Te dojrzałe dane ilustrują przeżycie chorych na chłoniaka grudkowego poddanych w drugiej bądź kolejnych remisjach leczeniu mieloablacyjnemu wspomaganemu autologicznym przeszczepem szpiku kostnego. Oprócz zachęcającego porównania z kontrolą historyczną, wyniki wyraźnie sugerują, że w ten sposób można osiągnąć przeżycie wolne od nawrotu, a krzywa może osiągnąć plateau, chociaż nie było to ewidentne przez 12 lat. Należy podkreślić, że wolność od progresji jest statystycznie taka sama, niezależnie od tego, czy pacjenci byli leczeni podczas drugiej lub kolejnych remisji, to krzywe przeżycia dla tych dwóch grup się różniły. Odzwierciedla to zwiększoną śmiertelność pacjentów leczonych w późniejszym okresie choroby, szczególnie w odniesieniu do drugich (o ile nie wtórnych) nowotworów złośliwych (Ryc. 4), co jest z pewnością częściowo związane z leczeniem. Dłuższe przeżycie pacjentów leczonych podczas drugiej remisji w porównaniu z chorymi leczonymi w późniejszym okresie choroby może również wynikać z tego, że pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne w trzeciej i kolejnych remisjach już mieli dłuższe przeżycie od czasu rozpoznania. Porównanie przedstawionych wyników z danymi innych grup, zwykle z krótszym okresem obserwacji, potwierdzają tezę, że jeśli terapia mieloablacyjna ma być nadal stosowana w leczeniu chłoniaka grudkowego, to powinna być podawana pacjentom odpowiadającym na to leczenie nie później niż w drugiej remisji. Małe badanie randomizowane wskazuje, że jest niewielka poprawa całkowitego przeżycia przy użyciu CY+TBI w drugiej remisji w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym, 33 chociaż niewielka liczba pacjentów uniemożliwiła wykazanie, czy oczyszczenie in vitro ma jakąkolwiek przewagę nad nieoczyszczonym przeszczepem. Brak jest podobnych danych na temat leczenia mieloablacyjnego w pierwszej remisji Jednakże maksymalny okres obserwacji w niektórych bieżących badaniach III fazy testujących leczenie mieloablacyjne w pierwszej remisji jest niedługi, co może mieć znaczenie, ponieważ plateau krzywej czasu trwania remisji w przedstawionym badaniu nie pojawiało się aż do 12 lat. Należy również zwrócić uwagę, że chorzy opisani w bieżącym badaniu otrzymywali autologiczny szpik kostny, a nie komórki progenitorowe krwi obwodowej, które nie były rutynowo stosowane do wspomagania leczenia mieloablacyjnego w owym czasie. Uzasadnione zaniepokojenie zostało wyrażone w związku z zagrażającymi życiu komplikacjami mielodysplazji Wyniki bieżącej analizy oraz wyniki badań ran- 38 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

5 Leczenie wysokodawkowe w chłoniaku grudkowym domizowanych Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte 36 i German Low-Grade Lymphoma Study Group 25 u chorych w pierwszej remisji pokazują, że ryzyko (z CY+TBI jako postępowaniem mieloablacyjnym) jest niższe, kiedy CY jest stosowany wcześniej w przebiegu choroby, najpewniej w związku z całkowicie mniejszą ekspozycją na chemioterapię. To znowu potwierdza rozważania nad tym, aby stosować leczenie mieloablacyjne raczej wcześniej niż później w przebiegu choroby. Jednakże ryzyko wystąpienia MDS lub AML wyindukowanych leczeniem może być związane nie tyle z intensywnością poprzedzającej chemioterapii, ale także z zastosowanymi określonymi schematami. 25 Inne czynniki, w tym starszy wiek w czasie leczenia mieloablacyjnego, jakość wstrzykiwanych ponownie komórek oraz wcześniejsza ekspozycja na fludarabinę i napromienianie wiązką zewnętrzną, były także łączone z ryzykiem wystąpienia MDS/AML związanych z leczeniem. 24,26,37 W większości ośrodków CY+TBI zostały zastąpione przez karmustynę, etopozyd, cytarabinę i melfalan (BEAM); dane z rejestrów wskazują, że skuteczność jest taka sama, ale częstość wystąpienia wtórnych MDS/AML jest niższa 38 z zastosowaniem leczenia zawierającego wyłącznie cytostatyki. Jest to niezwykle istotne, jeśli koncepcja leczenia mieloablacyjnego ma być dalej rozwijana. Jednakże po raz kolejny należy podkreślić, że leczenie zakończyło się niepowodzeniem u połowy pacjentów, a plateau, jeśli istnieje, nie pojawiło się w ciągu 12 lat. Oczywiście jest jeszcze wiele do zrobienia w zakresie poprawy schematu mieloablacji, zarówno dla zwiększenia skuteczności, jak i zredukowania toksyczności. Ale czy to leczenie jest obecnie aktualne i potrzebne? Czy rytuksymab je zdezaktualizuje? Odpowiedzi na oba pytania nie są jeszcze znane. Fascynujące i godne uwagi jest to, że badania randomizowane wykazały poprawę przeżycia całkowitego oraz przeżycia wolnego od progresji dla kombinacji chemioterapii i rytuksymabu w porównaniu z samą chemioterapią jako wstępnym leczeniem chłoniaka grudkowego Ponadto kontynuacja rytuksymabu po chemioterapii i chemioimmunoterapii po pierwszym nawrocie jest także niezwykle obiecująca. 39,40 Pozostaje jedynie ocenić w dłuższej obserwacji, jak wielkie będą zalety tego leczenia. Mało prawdopodobne jest jednak, że ostateczny cel w leczeniu chłoniaka grudkowego zostanie zrealizowany. Są już pacjenci, u których chemioimmunoterapia według aktualnej oceny zakończyła się niepowodzeniem. Należy rozważyć potencjał różnych metod leczenia stosowanych sekwencyjnie. Badanie EORTC (ostatnio zakończono nabór) oceniające zastosowanie BEAM poprzedzonego i/lub z następczym rytuksymabem u pacjentów w drugiej i kolejnych remisjach powinno dostarczyć dodatkowych cennych informacji. Proponowane badanie, w którym porównywano by chemioimmunoterapię z następową kontynuacją rytuksymabem z tym samym leczeniem uzupełnione BEAM dalej wyjaśniłoby rolę mieloablacji w leczeniu chłoniaka grudkowego. Należy zachować otwartość umysłu. PIŚMIENNICTWO 1. Gall EA, Mallory TB: Malignant lymphoma: A clinicopathological survey of 618 cases. Am J Pathol 18: , Rosenberg SA, Diamond HD, Craver LF: Lymphosarcoma: Survival and the effects of therapy. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 85: , Gallagher CJ, Gregory WM, Jones AE, et al: Follicular lymphoma: Prognostic factors for response and survival. J Clin Oncol 4: , Mac Manus MP, Hoppe RT: Is radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicular lymphoma? Results of a long-term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 14: , Reddy S, Saxema V, Pelllettiere E: Stage I and II non-hodgkin s lymphomas: Long-term results of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 16: , Richards MA, Gregory WM, Hall PA, et al: Management of localized non-hodgkin s lymphoma: The experience at St. Bartholomew s Hospital Hematol Oncol 7:1-18, Ezdinli EZ, Anderson JR, Melvin F, et al: Moderate versus aggressive chemotherapy of nodular lymphocytic poorly differentiated lymphoma. J Clin Oncol 3: , Lister TA, Cullen MH, Beard ME, et al: Comparison of combined and single-agent chemotherapy in non-hodgkin s lymphoma of favourable histological type. BMJ 1: , Hoppe RT, Kushlan P, Kaplan HS, et al: The treatment of advanced stage favorable histology non-hodgkin s lymphoma: A preliminary report of a randomized trial comparing single agent chemotherapy, combination chemotherapy, and whole body irradiation. Blood 58: , Portlock CS, Rosenberg SA, Glatstein E, et al: Treatment of advanced non-hodgkin s lymphomas with favorable histologies: Preliminary results of a prospective trial. Blood 47: , Dana BW, Dahlberg S, Nathwani BN, et al: Long-term follow-up of patients with low-grade malignant lymphomas treated with doxorubicin-based chemotherapy or chemoimmunotherapy. J Clin Oncol 11: , Philip T, Armitage JO, Spitzer G, et al: High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation after failure of conventional chemotherapy in adults with intermediate-grade or high-grade non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 316: , Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al: Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 333: , Petersen FB, Appelbaum FR, Hill R, et al: Autologous marrow transplantation for malignant lymphoma: A report of 101 cases from Seattle. J Clin Oncol 8: , Freedman AS, Ritz J, Neuberg D, et al: Autologous bone marrow transplantation in 69 patients with a history of low-grade B-cell non-hodgkin s lymphoma. Blood 77: , Brice P, Simon D, Bouabdallah R, et al: Highdose therapy with autologous stem-cell transplantation (ASCT) after first progression prolonged survival of follicular lymphoma patients included in the prospective GELF 86 protocol. Ann Oncol 11: , Rohatiner AZ, Johnson PW, Price CG, et al: Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation as consolidation therapy for recurrent follicular lymphoma. J Clin Oncol 12: , Bastion Y, Brice P, Haioun C, et al: Intensive therapy with peripheral blood progenitor cell transplantation in 60 patients with poor-prognosis follicular lymphoma. Blood 86: , Bierman PJ, Vose JM, Anderson JR, et al: High-dose therapy with autologous hematopoietic rescue for follicular low-grade non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 15: , Nadler LM, Takvorian T, Botnick L, et al: Anti-B1 monoclonal antibody and complement treatment in autologous bone-marrow transplantation for relapsed B-cell non-hodgkin s lymphoma. Lancet 2: , Apostolidis J, Gupta RK, Grenzelias D, et al: High-dose therapy with autologous bone marrow support as consolidation of remission in follicular lymphoma: Long-term clinical and molecular followup. J Clin Oncol 18: , Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al: Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 12: , Milligan DW, Ruiz De Elvira MC, Kolb HJ, et al: Secondary leukaemia and myelodysplasia after autografting for lymphoma: Results from the EBMT-EBMT Lymphoma and Late Effects Working Parties. European Group for Blood and Marrow Transplantation. Br J Haematol 106: , Friedberg JW, Neuberg D, Stone RM, et al: Outcome in patients with myelodysplastic syndrome after autologous bone marrow transplantation for 39

6 Rohatiner i wsp. non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 17: , Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al: Moderate increase of secondary hematologic malignancies after myeloablative radiochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in patients with indolent lymphoma: Results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 22: , Micallef IN, Lillington DM, Apostolidis J, et al: Therapy-related myelodysplasia and secondary acute myelogenous leukemia after high-dose therapy with autologous hematopoietic progenitor-cell support for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 18: , Metayer C, Curtis RE, Vose J, et al: Myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after autotransplantation for lymphoma: A multicenter casecontrol study. Blood 101: , Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al: Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: Results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 106: , Marcus R, Imrie K, Belch A, et al: CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood 105: , Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, et al: The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: Results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 104: , Rohatiner AZ, Freedman A, Nadler L, et al: Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation as consolidation therapy for follicular lymphoma. Ann Oncol 5: , 1994 (suppl 2) 32. Kaplan E, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53: , Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al: Highdose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-hodgkin s lymphoma: Results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol 21: , Deconinck E, Foussard C, Milpied N, et al: High-dose therapy followed by autologous purged stem-cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: A randomized multicenter study by GOELAMS. Blood 105: , Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al: Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: Results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 104: , Sebban C, Mounier N, Brousse N, et al: Standard chemotherapy with interferon compared to CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: The GELF-94 randomized study from the GELA. Blood 108: , Brown JR, Yeckes H, Friedberg JW, et al: Increasing incidence of late second malignancies after conditioning with cyclophosphamide and totalbody irradiation and autologous bone marrow transplantation for non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 23: , Montoto S, Rohatiner AZ, Canals C, et al: Long-term follow-up of high-dose treatment (HDT) with autologous haematopoietic progenitor cell support in 702 patients (pts.) with follicular lymphoma (FL): An EBMT registry study. J Clin Oncol 24:428s, 2006 (abstr 7526) 39. van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, et al: Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: Results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood 108: , Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, et al: Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: Results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 108: , 2006 Oświadczenia na temat potencjalnych konfliktów interesów Autorzy nie wskazali możliwości konfliktu interesów. Wkład poszczególnych autorów Koncepcja i projekt badania: Ama Z.S. Rohatiner, Lee Nadler, Peter M. Mauch, T. Andrew Lister, Arnold S. Freedman Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Ama Z.S. Rohatiner, John Apostolidis, John G. Gribben, Peter M. Mauch, T. Andrew Lister, Arnold S. Freedman Zbieranie i gromadzenie danych: Ama Z.S. Rohatiner, Andrew J. Davies, John Apostolidis, Donna Neuberg, Lee Nadler, John G. Gribben, Arnold S. Freedman Analiza i interpretacja danych: Ama Z.S. Rohatiner, Lee Nadler, Andrew J. Davies, John Apostolidis, Donna Neuberg, Janet Matthews, Arnold S. Freedman Pisanie manuskryptu: Ama Z.S. Rohatiner, Andrew J. Davies, John Apostolidis, T. Andrew Lister, Arnold S. Freedman Ostateczna akceptacja manuskryptu: Ama Z.S. Rohatiner, Lee Nadler, Andrew J. Davies, John Apostolidis, Donna Neuberg, Janet Matthews, John G. Gribben, Peter M. Mauch, T. Andrew Lister, Arnold S. Freedman Podziękowania Składamy wyrazy uznania za wkład dla personelu medycznego i pielęgniarskiego Szpitala św. Bartłomieja (Londyn, Wielka Brytania) oraz Dana-Farber Cancer Institute (Boston, MA). 40 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY