(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO03/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 9/20 ( ) A61K 31/4184 ( ) A61K 31/635 ( ) (54) Tabletka farmaceutyczna zawierająca telmisartan i hydrochlorotiazyd oraz sposób jej wytwarzania (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 11/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 05/10 (73) Uprawniony z patentu: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GmbH & Co. KG, INGELHEIM AM RHEIN, DE (72) Twórca(y) wynalazku: THOMAS FRIEDL, OCHSENHAUSEN, DE GOTTFRIED SCHEPKY, EMMENDINGEN, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Mirosława Ważyńska PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna tabletka zawierająca antagonistę receptora angiotensyny II, telmisartan, w połączeniu z diuretykiem, takim jak hydrochlorotiazyd (HCTZ) oraz sposób otrzymywania takiej tabletki. Telmisartan (nazwa międzynarodowa INN) jest antagonistą receptora angiotensyny II przeznaczonym do leczenia nadciśnienia i innych wskazań ujawnionych w europejskim zgłoszeniu patentowym EP Jego nazwa chemiczna to kwas 4'-[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)benzimidazol-1-ilometylo]bifenylo-2-karboksylowy i ma on następującą budowę: Telmisartan otrzymuje się i podaje w postaci wolnego kwasu. Charakteryzuje się on bardzo słabą rozpuszczalnością w układach wodnych przy fizjologicznych wartościach ph przewodu pokarmowego pomiędzy 1 do 7. Jak ujawniono w międzynarodowym zgłoszeniu WO 00/43370, krystaliczny telmisartan istnieje w dwóch formach polimorficznych o różnych temperaturach topnienia. Pod wpływem ciepła i wilgoci, polimorficzna forma B o niższej temperaturze topnienia przekształca się nieodwracalnie w polimorficzną formę A o wyższej temperaturze topnienia. Hydrochlorotiazyd (HCTZ) jest diuretykiem tiazydowym, który podaje się doustnie w leczeniu obrzęków i nadciśnienia. Chemiczna nazwa HCTZ to 1,1-ditlenek 6-chloro-3,4-di-hydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyno-7- -sulfonoamidu i ma on następującą budowę Oczekuje się, że leczenie skojarzone telmisartanem i diuretykiem, takim jak HCTZ wykaże synergistyczną skuteczność terapeutyczną w leczeniu nadciśnienia. Zatem przedmiotem wynalazku jest kombinacja terapeutyczna o ustalonej dawce obejmująca telmisartan i diuretyk taki jak HCTC, ta kombinacja terapeutyczna charakteryzuje się wymaganym szybkim rozpuszczaniem i natychmiastowym uwalnianiem substancji czynnych w połączeniu z odpowiednią trwałością. Na ogół, kombinacje terapeutyczne o ustalonej dawce przeznaczone do natychmiastowego uwalniania substancji czynnych wytwarza się albo przygotowując sproszkowaną mieszaninę lub wspólny granulat dwóch substancji czynnych z niezbędnymi rozczynnikami, zachowując zwykle podstawowy skład odpowiedni dla preparatu jednej substancji czynnej i dodając drugą substancję. Dla kombinacji telmisartanu i HCTZ, to podejście nie jest odpowiednie z uwagi na niekompatybilność HCTZ ze związkami zasadowymi, takimi jak np. meglumina (N-metylo-D-glukamina), która jest składnikiem typowych preparatów telmisartanu i zmniejszoną szybkość uwalniania HCTZ z matrycy w porównaniu z uwalnianiem z szybko rozpadającej się tabletki. W celu rozwiązania problemu niekompatybilności zbadano kilka technik galenowych. Klasyczne podejście obejmuje powlekanie cząstek HCTZ w granulatorze fluidalnym roztworem polimeru zawierającym rozpuszczalne w wodzie polimery takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza lub poliwinylopirolidon, co tym samym zmniejsza powierzchnię kontaktu cząstek HCTZ z preparatem

3 PL B1 3 telmisartanu podczas mieszania i tabletkowania. Zatem poprzez zastosowanie tych środków nie jest możliwe zmniejszenie powierzchni kontaktu HCTZ z preparatem telmisartanu w prasowanej tabletce w stopniu wystarczającym do uzyskania pożądanego przedłużonego dopuszczalnego okresu przechowywania. Ponadto, szybkość uwalniania HCTZ z tabletek zawierających powleczone cząstki HCTZ w preparacie telmisartanu zmniejsza się dodatkowo z uwagi na właściwości polimeru tworzenia żelu. Inne podejście obejmuje wytworzenie oddzielnych tabletek powlekanych telmisartanu i HCTZ o takim wymiarze i kształcie, aby można było umieścić je w kapsułce. Poprzez podzielenie dawek na dwie do czterech pojedynczych małych tabletek telmisartanu i na jedną lub dwie małe tabletki HCTZ, można je umieścić w kapsułce rozmiar 1 do 0. Zatem, szybkość uwalniania telmisartanu jest zmniejszona w porównaniu z jednostkowymi postaciami dawkowania z uwagi na efekt opóźnienia w czasie rozpadu dużych osłonek kapsułki. Ponadto należy również uwzględnić niechęć pacjentów i trudność w połykaniu kapsułek o rozmiarze 0. Tabletka farmaceutyczna zawierająca telmisartan i hydrochlorotiazyd, według wynalazku charakteryzuje się tym, że tabletka jest dwuwarstwowa, przy czym pierwsza warstwa tabletki zawierająca telmisartan zawiera co najmniej 90% telmisartanu w formie amorficznej w rozpuszczalnej matrycy tabletki zawierającej środek zasadowy i rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik, a druga warstwa tabletki zawiera hydrochlorotiazyd w szybko rozpadającej się matrycy tabletki. Środek zasadowy jest wybrany z grupy obejmującej wodorotlenki metali alkalicznych, zasadowe aminokwasy i megluminę. Rozcieńczalnik rozpuszczalny w wodzie wybrany jest z grupy obejmującej węglowodany takie jak monosacharydy, przykładowo glukoza, oligosacharydy, jak sacharoza i laktoza oraz alkohole cukrowe, jak sorbitol, mannitol, dulcyt, rybitol i ksylitol. Rozpuszczalna matryca tabletki zawiera inne rozczynniki i substancje pomocnicze, które są wybrane z grupy obejmującej spoiwa, nośniki, wypełniacze, lubrikanty, regulatory płynności, związki opóźniające krystalizację, solubilizatory, środki barwiące, regulatory ph, surfaktanty i emulgatory. Pierwszą warstwę wytwarza się metodą suszenia rozpyłowego wodnego roztworu zawierającego telmisartan i środek zasadowy, z uzyskaniem wysuszonego rozpyłowo granulatu, mieszania tego wysuszonego rozpyłowo granulatu z rozpuszczalnym w wodzie rozcieńczalnikiem, z uzyskaniem przedmieszki, mieszania tej przedmieszki z lubrikantem, z uzyskaniem końcowej mieszanki i tabletkowania końcowej mieszanki do uzyskania pierwszej warstwy tabletki. Szybko rozpadająca się matryca tabletki zawiera wypełniacz, spoiwo i substancję dezintegrującą a korzystnie także zawiera inne rozczynniki i substancje pomocnicze, które są wybrane z grupy obejmującej nośniki, rozcieńczalniki, lubrikanty, regulatory płynności, solubilizatory, środki barwiące, regulatory ph, surfaktanty i emulgatory. Tabletka zawiera korzystnie 10 do 160 mg telmisartanu i 6,25 do 50 mg hydrochlorotiazydu, a jeszcze korzystniej zawiera 20 do 80 mg telmisartanu i 12,5 do 25 mg hydrochlorotiazydu. Tabletka według wynalazku jest opakowana w opakowanie zabezpieczające przed dostępem wilgoci takie jak blistry z folii aluminiowej lub fiolki polipropylenowe i butelki HDPE. Sposób wytwarzania dwuwarstwowej tabletki do stosowania w farmacji, charakteryzuje się tym, że wytwarza się kompozycję pierwszej warstwy tabletki poprzez a) przygotowanie wodnego roztworu telmisartanu i co najmniej jednego środka zasadowego, b) suszenie rozpyłowe tego wodnego roztworu i wytworzenie wysuszonego rozpyłowo granulatu, c) mieszanie tego wysuszonego rozpyłowo granulatu z rozpuszczalnym w wodzie rozcieńczalnikiem i wytworzenie przedmieszki, d) mieszanie tej przedmieszki z lubrikantem i wytworzenie końcowej mieszanki do pierwszej warstwy tabletki, a następnie wytwarza się kompozycję drugiej warstwy tabletki poprzez e) mieszanie i/lub granulowanie hydrochlorotiazydu ze składnikami szybko rozpadającej się matrycy tabletki, f) wmieszanie lubrikanta i wytworzenie końcowej mieszanki do drugiej warstwy tabletki, (iii) wprowadza się kompozycję pierwszej lub drugiej warstwy tabletki do tabletkarki, (iv) tabletkuje się tę kompozycję warstwy tabletki, z wytworzeniem warstwy tabletki, (v) wprowadza się kompozycję drugiej warstwy tabletki do tabletkarki i (vi) tabletkuje się obie kompozycje warstw tabletki i wytwarza się tabletkę dwuwarstwową.

4 4 PL B1 Przygotowuje się wodny roztwór termisartanu, co najmniej jeden środek zasadowy i solubilizator i/lub związek opóźniający krystalizację oraz dodaje się inne rozczynniki i/lub substancje pomocnicze do kompozycji pierwszej warstwy tabletki w dowolnym etapie a) do d). Miesza się hydrochlorotiazyd i składniki szybko rozpadającej się matrycy tabletki i/lub granuluje z dodatkowymi rozczynnikami i/lub substancjami pomocniczymi. Suszenie rozpyłowe prowadzi się w warunkach wytwarzania wysuszonego rozpyłowo granulatu o pozostałości wilgoci < 5% wagowych, przy czym suszenie rozpyłowe według wynalazku prowadzi się przy temperaturze powietrza wylotowego w suszarni rozpyłowej pomiędzy 80 i 90 C. Mieszanie w dowolnym etapie prowadzi się w mieszalniku silnie ścinającym lub mieszalniku swobodnego opadania, korzystnie mieszanie według etapu e) prowadzi się w warunkach mieszania na sucho lub w mokrej granulacji. Stosunek siły kompresji stosowanej podczas sprasowywania pierwszej warstwy tabletki do siły kompresji stosowanej podczas sprasowywania obu warstw tabletki, razem pierwszej i drugiej, mieści się w zakresie od 1:10 do 1:2. Dwuwarstwowa tabletka według wynalazku zapewnia, praktycznie niezależne od wartości ph, uwalnianie słabo rozpuszczalnego w wodzie telmisartanu, tym samym ułatwiając uwalnianie leku przy fizjologicznych wartościach ph, a także zapewnia natychmiastowe uwalnianie diuretyku z szybko rozpadającej się matrycy. Jednocześnie, dwuwarstwowa budowa tabletki rozwiązuje problem trwałości spowodowany przez niekompatybilność diuretyków jak HCTZ z zasadowymi składnikami preparatu telmisartanu. Stosowany termin w zasadzie bezpostaciowy odnosi się do produktu zawierającego składniki bezpostaciowe w proporcji co najmniej 90%, korzystnie co najmniej 95%, co określa się przez pomiar metodą proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego. Termin rozpuszczająca się matryca tabletki odnosi się do bazowego preparatu tabletki do zastosowania w farmacji o właściwościach natychmiastowego uwalniania (o szybkim uwalnianiu), który łatwo rozpuszcza się w fizjologicznym środowisku wodnym. Termin diuretyk odnosi się do diuretyków tiazydowych i analogów tiazydów jak hydrochlorotiazyd (HCTZ), klopamid, ksypamid lub chlorotalidon oraz dowolnego innego diuretyka odpowiedniego w leczeniu nadciśnienia, jak np. furosemid i piretanid i ich kombinacje z amilorydem i triamterenem. Termin szybko rozpadająca się matryca tabletki odnosi się do bazowego preparatu tabletki do zastosowania w o właściwościach natychmiastowego uwalniania, który łatwo pęcznieje i rozpada się w fizjologicznym środowisku wodnym. Dwuwarstwowa tabletka według wynalazku składa się z pierwszej warstwy zawierającej telmisartan we w zasadzie bezpostaciowej formie w rozpuszczalnej matrycy tabletki i z drugiej warstwy zawierającej diuretyk w szybko rozpadającej się matrycy tabletki. Aktywny składnik telmisartan na ogół stosuje się w formie wolnego kwasu, chociaż można także stosować farmaceutycznie dopuszczalne sole. Ponieważ podczas późniejszego przetwarzania, telmisartan zwykle rozpuszcza się i przekształca w formę w zasadzie bezpostaciową, początkowa morfologia kryształów i wymiar cząstek ma niewielkie znaczenie dla właściwości fizycznych i dostępności biologicznej uzyskanego preparatu - tabletki dwuwarstwowej. Jednakże korzystne jest usunięcie aglomeratów z substancji wyjściowej, np. przez przesiewanie, w celu ułatwienia zwilżania i rozpuszczania podczas dalszego przetwarzania. W zasadzie bezpostaciowy telmisartan można wytwarzać dowolnym odpowiednim sposobem znanym fachowcom w tej dziedzinie, na przykład, metodą liofilizacji roztworów wodnych, powlekania cząstek nośnika w złożu fluidalnym i osadzania cząstek z rozpuszczalnika na peletkach cukrowych lub innych nośnikach. Jednakże korzystnie w zasadzie bezpostaciowy telmisartan wytwarza się z zastosowaniem specyficznej metody suszenia rozpyłowego opisanej poniżej. Drugą substancję czynną, tj. diuretyk, zazwyczaj stosuje się jako drobny krystaliczny proszek, ewentualnie w formie zmielonej, zmiażdżonej lub mikronizowanej. Na przykład, rozkład wymiaru cząstek hydrochlorotiazydu, określany metodą rozpraszania światła laserowego w układzie suchej dyspersji (Sympatec Helos/Rodos, długość ogniskowej 100 mm), jest korzystnie następujący: d 10 : 20 μm, korzystnie 2 do 10 μm d 50 : 5 do 50 μm, korzystnie 10 do 30 μm d 90 : 20 do 100 μm, korzystnie 40 do 80 μm. Dwuwarstwowa tabletka według wynalazku na ogół zawiera 10 do 160 mg, korzystnie 20 do 80 mg, telmisartanu i 6,25 do 50 mg, korzystnie 12,5 do 25 mg, diuretyku. Korzystne postacie według

5 PL B1 5 wynalazku obejmują dwuwarstwowe tabletki zawierające odpowiednio 40/12,5 mg, 80/12,5 mg i 80/25 mg telmisartanu i HCTZ. Pierwsza warstwa tabletki zawiera telmisartan w formie w zasadzie bezpostaciowej rozproszony w rozpuszczalnej matrycy tabletki o właściwościach natychmiastowego (szybkiego) uwalniania. Rozpuszczalne matryce tabletki mogą mieć właściwości kwasowe, obojętne lub zasadowe, podczas gdy korzystne są właściwości zasadowe. W takich korzystnych rozwiązaniach, matryca zawiera środek zasadowy, rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik i, ewentualnie, inne rozczynniki i substancje pomocnicze. Specyficzne przykłady odpowiednich środków zasadowych obejmują wodorotlenki metali alkalicznych takie jak NaOH i KOH, zasadowe aminokwasy takie jak arginina i lizyna oraz megluminę (N-metylo-D-glukamina), przy czym korzystne są NaOH i meglumina. Specyficzne przykłady odpowiednich rozpuszczalnych w wodzie rozcieńczalników obejmują węglowodany takie jak monosacharydy jak glukoza, oligosacharydy jak sacharoza, bezwodna laktoza i monohydrat laktozy i alkohole cukrowe jak sorbitol, mannitol, dulcyt, rybitol i ksylitol. Korzystnym rozcieńczalnikiem jest sorbitol. Inne rozczynniki i/lub substancje pomocnicze są np. wybrane z grupy obejmującej spoiwa, nośniki, wypełniacze, lubrikanty, regulatory płynności, związki opóźniające krystalizację, solubilizatory, środki barwiące, regulatory ph, surfaktanty i emulgatory, ich specyficzne przykłady podano poniżej, przy opisie składu drugiej warstwy tabletki. Rozczynniki i/lub substancje pomocnicze do pierwszej warstwy tabletki są korzystnie wybierane tak,. aby otrzymać obojętną lub zasadową, szybko rozpuszczalną matrycę tabletki. Kompozycja pierwszej warstwy tabletki na ogół obejmuje 3 do 50% wagowych, korzystnie 5 do 35% wagowych, substancji czynnej, 0,25 do 20% wagowych, korzystnie 0,40 do 15% wagowych, środka zasadowego i 30 do 95% wagowych, korzystnie 60 do 80% wagowych rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika. Inne (ewentualne) składniki mogą, na przykład, być wybrane z grupy obejmującej jeden lub więcej z następujących rozczynników i/lub substancji pomocniczych, we wskazanych ilościach: 10 do 30% wagowych, korzystnie 15 do 25% wagowych, spoiw, nośników i wypełniaczy, tym samym zastępujących rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik; 0,1 do 5% wagowych, korzystnie 0,5 do 3% wagowych, lubrikantów; 0,1 do 5% wagowych, korzystnie 0,3 do 2% wagowych, regulatorów płynności; 1 do 10% wagowych, korzystnie 2 do 8% wagowych, związków opóźniających krystalizację; 1 do 10% wagowych, korzystnie 2 do 8% wagowych, solubilizatorów; 0,05 do 1,5% wagowych, korzystnie 0,1 do 0,8% wagowych, środków barwiących; 0,5 do 10% wagowych, korzystnie 2 do 8% wagowych, regulatorów ph; 0,01 do 5% wagowych, korzystnie 0,05 do 1% wagowych, surfaktantów i emulgatorów. Kompozycja drugiej warstwy tabletki obejmuje diuretyk w szybko rozpadającej się matrycy tabletki. W korzystnym rozwiązaniu, szybko rozpadająca się matryca tabletki zawiera wypełniacz, spoiwo, substancję dezintegrującą i ewentualnie inne rozczynniki i substancje pomocnicze. Wypełniacz jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej bezwodną laktozę, laktozę suszoną rozpyłowo i monohydrat laktozy. Spoiwo jest wybrane z grupy obejmującej spoiwa do tabletkowania bezpośredniego i/lub spoiwa do mokrej granulacji, zależnie od wybranego sposobu wytwarzania drugiej warstwy tabletki. Odpowiednie spoiwa do tabletkowania bezpośredniego obejmują np. sproszkowaną celulozę i celulozę mikrokrystaliczną. Specyficzne przykłady spoiw do mokrej granulacji obejmują skrobię kukurydzianą, poliwinylopirolidon (powidon), kopolimer winylopirolidon-octan winylu (kopowidon) i pochodne celulozy jak hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza. Odpowiednie substancje dezintegrujące obejmują np. sól sodową glikolanu skrobi, krospowidon, kroskarmelozę, sól sodową karboksymetylocelulozy i suszoną skrobię kukurydzianą, przy czym korzystna jest sól sodowa glikolanu skrobi. Inne rozczynniki i substancje pomocnicze, jeśli są stosowane, są korzystnie wybrane z grupy obejmującej rozcieńczalniki i nośniki takie jak sproszkowana celuloza, mikrokrystaliczna celuloza, pochodne celulozy jak hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza, dwuzasadowy fosforan wapnia, skrobia kukurydziana, wstępnie zżelowana skrobia, poliwinylopirolidon (powidon) itp.; lubrikanty takie jak kwas stearynowy, stearynian

6 6 PL B1 magnezu, sól sodowa fumaranu stearylu, tribehenian glicerolu itp.; regulatory płynności takie jak koloidalna krzemionka, talk itp.; związki opóźniające krystalizację takie jak powidon itp.; solubilizatory takie jak pluronik, powidon itp.; środki barwiące, obejmujące barwniki i pigmenty, takie jak tlenek żelaza czerwony lub żółty, ditlenek tytanu, talk itp.; regulatory ph takie jak kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas fumarowy, cytrynian sodu, dwuzasadowy fosforan wapnia, dwuzasadowy fosforan sodu itp.; surfaktanty i emulgatory takie jak pluronik, glikole polietylenowe, sól sodowa karboksymetylocelulozy, polietoksylowany i uwodorniany olej rycynowy itp. oraz mieszaniny dwóch lub więcej spośród tych rozczynników i/lub substancji pomocniczych. Kompozycja drugiej warstwy tabletki na ogół obejmuje 1,5 do 35% wagowych, korzystnie 2 do 15% wagowych, substancji czynnej, 25 do 75% wagowych, korzystnie 35 do 65% wagowych, wypełniacza, 10 do 40% wagowych, korzystnie 15 do 35% wagowych, spoiwa do bezpośredniego tabletkowania, 0,5 do 5% wagowych, korzystnie 1 do 4% wagowych, spoiwa do mokrej granulacji, i 1 do 10% wagowych, korzystnie 2 do 8% wagowych, substancji dezintegrującej. Inne rozczynniki i substancje pomocnicze są na ogół stosowane w takiej samej ilości jak w kompozycji pierwszej warstwy tabletki. Do wytwarzania dwuwarstwowej tabletki według wynalazku, kompozycje pierwszej i drugiej warstwy tabletki można sprasować w zwykły sposób w tabletkarce dwuwarstwowej, np. w modelu szybkobieżnej tabletkarki obrotowej do tabletkowania dwuwarstwowego. Jednakże nie należy stosować zbyt dużej siły kompresji do pierwszej warstwy tabletki. Korzystnie, stosunek siły kompresji stosowanej podczas sprasowywania pierwszej warstwy tabletki do siły kompresji stosowanej podczas sprasowywania obu pierwszej i drugiej warstwy tabletki mieści się w zakresie od 1:10 do 1:2. Na przykład, pierwszą warstwę tabletki można sprasować przy użyciu umiarkowanej siły 4 do 8 kn, podczas gdy główne sprasowywanie pierwszej warstwy z drugą, przeprowadza się przy użyciu siły 10 do 20 kn. Podczas sprasowywania dwuwarstwowej tabletki pomiędzy dwoma warstwami powstają odpowiednie wiązania dzięki działaniu sił przyciągania (oddziaływania międzycząsteczkowe) i mechanicznemu blokowaniu cząstek ze sobą. Otrzymane dwuwarstwowe tabletki szybko uwalniają substancje czynne i to w dużej mierze w sposób niezależny od wartości ph, przy czym całkowite uwolnienie następuje w ciągu poniżej 60 minut, a uwolnienie większej części następuje w ciągu poniżej 15 minut. Kinetykę uwalniania/rozpadu dwuwarstwowej tabletki można kontrolować na różne sposoby. Na przykład, obie warstwy mogą uwalniać/rozpadać się jednocześnie. Jednakże korzystnie druga warstwa tabletki zawierająca diuretyk rozpada się pierwsza, podczas gdy pierwsza warstwa tabletki zawierająca telmisartan rozpada się równolegle lub później. Według wynalazku uzyskuje się zasadniczo zwiększoną szybkość uwalniania substancji czynnych, a w szczególności telmisartanu. Zwykle, co najmniej 70%, a typowo co najmniej 90% substancji czynnych uwalnia się po upływie 30 minut. Dwuwarstwowe tabletki według wynalazku wykazują niewielką higroskopijność a zatem korzystnie pakuje się je stosując opakowanie zabezpieczające przed dostępem wilgoci takie jak blistry z folii aluminiowej lub fiolki polipropylenowe i butelki HOPE, które korzystnie zawierają środek suszący. W celu otrzymania optymalnych właściwości uwalniania/rozpadu, opracowano specyficzny sposób wytwarzania dwuwarstwowej tabletki według wynalazku, który obejmuje (i) otrzymywanie kompozycji pierwszej warstwy tabletki poprzez a) przygotowanie wodnego roztworu telmisartanu, co najmniej jednego środka zasadowego i, ewentualnie, solubilizatora i/lub związku opóźniającego krystalizację; b) suszenie rozpyłowe tego wodnego roztworu, z wytworzeniem wysuszonego rozpyłowo granulatu; c) mieszanie tego wysuszonego rozpyłowo granulatu z rozpuszczalnym w wodzie rozcieńczalnikiem, z wytworzeniem przedmieszki; d) mieszanie tej przedmieszki z lubrikantem, z wytworzeniem końcowej mieszanki pierwszej warstwy; e) ewentualnie dodanie innych rozczynników i/lub substancji pomocniczych w dowolnym z etapów a) do d); (ii) otrzymywanie kompozycji drugiej warstwy tabletki poprzez

7 PL B1 7 f) zmieszanie i /lub granulowanie diuretyku ze składnikami szybko rozpadającej się matrycy tabletki i, ewentualnie, dodatkowymi rozczynnikami i/lub substancjami pomocniczymi; g) wmieszanie lubrikanta, z wytworzeniem końcowej mieszanki drugiej warstwy tabletki; (iii) wprowadzenie kompozycji pierwszej lub drugiej warstwy tabletki do tabletkarki; (iv) tabletkowanie tej kompozycji warstwy tabletki, z wytworzeniem warstwy tabletki; (v) wprowadzenie kompozycji drugiej warstwy tabletki do tabletkarki; i (vi) tabletkowanie obu kompozycji warstw tabletki, z wytworzeniem tabletki dwuwarstwowej. W korzystnym rozwiązaniu tego sposobu, wodny alkaliczny roztwór telmisartanu wytwarza się przez rozpuszczenie substancji czynnej w wodzie oczyszczonej z dodatkiem jednego lub więcej środków zasadowych jak wodorotlenek sodu i meglumina. Ewentualnie można dodać solubilizator i/lub związek opóźniający rekrystalizację. Zawartość suchej masy w wyjściowym roztworze wodnym wynosi na ogół 10 do 40% wagowych, korzystnie 20 do 30% wagowych. Wodny roztwór następnie suszy się rozpyłowo w temperaturze pokojowej lub korzystnie w temperaturach podwyższonych, na przykład, pomiędzy 50 i 100 C, we współprądowej lub przeciwprądowej suszarni rozpyłowej pod a ciśnieniem wtrysku, na przykład, 1 do 4 barów. Na ogół warunki suszenia rozpyłowego korzystnie są wybrane w taki sposób, że pozostałość wilgoci w wysuszonym rozpyłowo granulacie po przejściu przez cyklon rozdzielający wynosi < 5% wagowych, korzystnie < 3,5% wagowych. Do tego momentu, temperaturę powietrza wylotowego w suszarni rozpyłowej korzystnie utrzymuje się pomiędzy około 80 i 90 C, dostosowując odpowiednio pozostałe parametry procesowe takie jak ciśnienie wtrysku, szybkość wtryskiwania, temperatura powietrza wlotowego itp.. Otrzymany wysuszony rozpyłowo granulat korzystnie ma postać drobnego proszku o następującym rozkładzie wymiaru cząstek: d 10 : 20 μm, korzystnie < 10 d 50 : 80 μm, korzystnie 20 do 55 μm d 90 : < 350 μm, korzystnie 50 do 150 μm Po wysuszeniu rozpyłowo, substancja czynna (telmisartan), jak również rozczynniki zawarte w wysuszonym rozpyłowo granulacie występują w stanie w zasadzie bezpostaciowym, przy braku wykrywalnej krystaliczności. Z fizycznego punktu widzenia, wysuszony rozpyłowo granulat jest zestalonym roztworem lub masą szklistą o temperaturze zeszklenia Tg korzystnie > 50 C, korzystniej > 80 C. W przeliczeniu na 100 części wagowych substancji czynnej (telmisartanu), wysuszony rozpyłowo granulat korzystnie zawiera 5 do 200 części wagowych środka zasadowego i, ewentualnie, solubilizatora i/lub związku opóźniającego krystalizację. Rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik na ogół stosuje się w ilości 30 do 95% wagowych, korzystnie 60 do 80% wagowych, w przeliczeniu na masę kompozycji pierwszej warstwy tabletki. Lubrikant na ogół dodaje się do przedmieszki w ilości 0,1 do 5% wagowych, korzystnie 0,3 do 2% wagowych, w przeliczeniu na masę kompozycji pierwszej warstwy tabletki. Mieszanie prowadzi się w dwóch etapach, tj. w pierwszym etapie mieszania wysuszony rozpyłowo granulat i rozcieńczalnik miesza się ze sobą, stosując np. mieszalnik silnie ścinający lub mieszalnik swobodnego opadania, a w drugim etapie mieszania lubrikant miesza się z przedmieszką, korzystnie także w warunkach silnego ścinania. Sposób według wynalazku jednakże nie ogranicza się do tych jedynie metod mieszania i, na ogół, można stosować alternatywne metody mieszania w etapach c), d), a także w późniejszych etapach f) i g), takie jak np. mieszanie pojemnościowe z pośrednim przesiewaniem. Do tabletkowania bezpośredniego, kompozycję drugiej warstwy tabletki można wytworzyć przez zmieszanie na sucho składników, np. za pomocą mieszalnika o dużej intensywności mieszania lub mieszalnika swobodnego opadania. Alternatywnie i korzystnie, kompozycję drugiej warstwy tabletki wytwarza się stosując technikę mokrej granulacji, w której wodny roztwór spoiwa do mokrej granulacji dodaje się do przedmieszki i później otrzymany wilgotny granulat osusza się np. w suszarni fluidalnej lub komorowej. Osuszoną mieszaninę przesiewa się a następnie dodaje mieszając lubrikant, np. z zastosowaniem mieszalnika bębnowego lub mieszalnika swobodnego opadania, tak otrzymana kompozycja jest gotowa do tabletkowania. W celu wytworzenia dwuwarstwowej tabletki według wynalazku, kompozycje pierwszej i drugiej warstwy tabletki tabletkuje się w dwuwarstwowej tabletkarce, np. tabletkarce obrotowej do tabletkowania

8 8 PL B1 dwuwarstwowego, w opisany powyżej sposób. W celu uniknięcia jakichkolwiek zanieczyszczeń krzyżowych pomiędzy pierwszą i drugą warstwą tabletki (które mogłyby prowadzić do rozkładu HTCZ), wszelkie pozostałości granulatu należy ostrożnie usunąć podczas tabletkowania przez intensywne odessanie zawartości stempli w komorze tabletkarki. W celu dokładniejszego zilustrowania wynalazku zamieszczono przykłady jego wykonania. P r z y k ł a d 1 Składniki mg/1,684 mg osuszonego granulatu Składnik lotny kg/szarżę (01) Telmisartan 1,000 45,000 (02) Wodorotlenek sodu 0,084 3,780 (03) Powidon K 25 0,300 13,500 (04) Meglumina 0,300 13,500 (05) Oczyszczona woda 5,000 (225,000) 1,684 5,000 75,780 Wytwarzanie: 1. Roztwór do wtryskiwania 225,000 kg oczyszczonej wody odmierza się do odpowiedniego naczynia ze stali nierdzewnej w temperaturze pomiędzy C. Kolejno w oczyszczonej wodzie rozpuszcza się 3,780 kg wodorotlenku sodu, 45,000 kg telmisartanu (mieszanina form polimorficznych A i B), 13,500 kg powidonu K 25 i 13,500 kg megluminy, intensywnie mieszając aż do otrzymania wizualnie klarownego, słabo żółtawego, alkalicznego roztworu. 2. Suszenie rozpyłowe Roztwór wtryskuje się do odpowiedniej suszarni rozpyłowej, np. Niro P 6.3 zaopatrzona w dysze rozpylające Schlicka o średnicy 1,0 mm, z przepływową wężownicą grzejną przyłączoną przed suszarnią, i osusza, z wytworzeniem białego do białawego drobnego granulatu. Wtrysk prowadzi się w przeciwprądzie pod ciśnieniem wtrysku około 3 barów, w temperaturze powietrza wlotowego około 125 C i z szybkością wtrysku około 11 kg/godzinę, co daje w efekcie temperaturę powietrza wylotowego około 85 C. Temperaturę wody przepływającej poprzez wężownicę grzejną ustawia się na około 80 C. 3. Przesiewanie Suchy granulat przesiewa się poprzez sito o wymiarze oczek 0,5 mm, np. stosując urządzenie Vibra Sieve. Uzyskany wysuszony rozpyłowo granulat bezpostaciowego telmisartanu można następnie przetworzyć w jednolite tabletki telmisartanu lub w pierwszą warstwę tabletki dwuwarstwowej. P r z y k ł a d 2 Składniki mg/1-szą warstwę tabletki mg/osuszonego granulatu mg/2-gą warstwę tabletki (01) Osuszony granulat telmisartanu 67,360 składający się ze składników (02) do (06): (02) Telmisartan 40,000 (03) Wodorotlenek sodu 3,360 (04) Poliwidon (Kollidon 25) 12,000 (05) Meglumina 12,000 (06) Oczyszczona woda 264,000* (07) Sorbitol P/6 168,640 (08) Stearynian magnezu, przesiany 4,000 1,000

9 PL B (09) Hydrochlorotiazyd 12,500 (10) Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 101) 64,000 (11) Czerwony tlenek żelaza 0,330 (12) Sól sodowa glikolanu skrobi 4,000 (13) Monohydrat laktozy, drobny, przesiany 112,170 (14) Skrobia kukurydziana, osuszona w temperaturze 45 C *200 mg w osuszonym granulacie, 64 mg w cieczy granulacyjnej granulatu HCTZ ciąg dalszy 6, ,000 67, ,000 Wytwarzanie: 1. Końcowa mieszanka A 168,640 kg sorbitolu miesza się z 67,360 kg osuszonego rozpyłowo granulatu telmisartanu w odpowiednim silnie ścinającym mieszalniku, np. Diosna P 600, przez 4 minuty, stosując i wirnik, i udar. Następnie do uzyskanej przedmieszki dodaje się 4,0 kg stearynianu magnezu i miesza ze sobą w silnie ścinającym mieszalniku przez kolejne 30 sekund. 2. Końcowa mieszanka B 9,000 kg oczyszczonej wody o temperaturze około 70 C umieszcza się w odpowiednim naczyniu do mieszania, w wodzie zawiesza się 6,000 kg skrobi kukurydzianej, osuszonej w temperaturze 45 C. Tę zawiesinę miesza się z 55,000 kg oczyszczonej wody o temperaturze około 90 C, stosując np. mieszadło Ekato. Następnie w odpowiednim silnie ścinającym granulatorze miesza się 112,170 kg monohydratu laktozy, 12,500 kg hydrochlorotiazydu, 64,000 kg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel PH 101), 0,330 kg czerwonego tlenku żelaza i 4,000 kg soli sodowej glikolanu skrobi, np. Diosna P 600, aż do uzyskania homogenicznej mieszaniny i zwilża 70,000 kg powyżej wytworzonej wodnej cieczy granulującej. Parametry procesu mokrej granulacji: Etap procesu Czas trwania (minuty) Wirnik (ustawienie) Udar (ustawienie) Mieszanie wstępne Zwilżanie Mieszanie na mokro Opróżnianie Około 0,5 1 0 Po zwilżeniu, uzyskany mokry granulat osusza się w odpowiedniej suszarni fluidalnej, np. Glatt WSG 120, przy temperaturze powietrza wlotowego 100 C, przepływie powietrza wlotowego m 3 /godzinę, aż do uzyskania temperatury produktu około 55 C. Suchy granulat przesiewa się w celu zmniejszenia wymiaru cząstek, stosując odpowiedni zestaw do przesiewania, np. urządzenie przesiewające Comil zaopatrzone w sito trące o wielkości oczek 2 mm. Na koniec 1,000 kg przesianego stearynian magnezu miesza się z przesianym granulatem w odpowiednim mieszalniku bębnowym, np. mieszalniku Lermera z iglicą obrotową, w cyklu 100 obrotów z prędkością 8-10 obrotów na minutę. 3. Kompresja tabletki dwuwarstwowej Stosując odpowiednią tabletkarkę obrotową, 240 kg końcowej mieszanki (A) i 200 kg końcowej mieszanki (B) prasuje się na dwuwarstwowe tabletki. Docelowa masa pierwszej warstwy wynosi 240 mg, docelowa masa drugiej warstwy wynosi 200 mg.

10 10 PL B1 Parametry procesu tabletkowania: Tabletkarka Fette 3090 Szybkość tabletkowania ( ) tabletek/godzinę Prędkość ostrzy mieszadła: 1-sza warstwa około 30 obrotów na minutę 2-ga warstwa około 75 obrotów na minutę Siła kompresji 5 (4-6) KN 12 (10-14) KN Z reguły twardość tabletki reguluje się poprzez zmianę głównej siły kompresji drugiej warstwy. Uzyskane tabletki dwuwarstwowe mają następujące właściwości: Kształt/średnica Zabarwienie Masa Grubość Twardość Czas rozpadu owalne, dwuwypukłe/14 x 6,8 mm pierwsza warstwa: biała do białawej druga warstwa: czerwona 440 mg (ogółem) 240 mg (warstwa 1: z telmisartanem) 200 mg (warstwa 2: z hydrochlorotiazydem) około 5,2 mm około 120 N nie więcej niż 15 minut (ogółem) P r z y k ł a d 3 Składniki mg/1-szą warstwę tabletki mg/osuszonego granulatu mg/2-gą warstwę tabletki (01) Osuszony granulat telmisartanu 67,360 składający się ze składników (02) do (06): (02) Telmisartan 40,000 (03) Wodorotlenek sodu 3,360 (04) Poliwidon (Kollidon 25) 12,000 (05) Meglumina 12,000 (06) Oczyszczona woda (200,000) (07) Sorbitol P/6 168,640 (08) Stearynian magnezu, przesiany 4,000 1,000 (09) Hydrochlorotiazyd 25,000 (10) Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 101) 64,000 (11) Żółty tlenek żelaza 0,330 (12) Sól sodowa glikolanu skrobi 4,000 (13) Monohydrat laktozy, drobny, przesiany 105,67 240,000 67, ,000 Wytwarzanie: Wytwarzanie prowadzi się tak, jak w przykładzie 2. Zamiast procesu mokrej granulacji opisanego w przykładzie 2, kompozycję drugiej warstwy wytwarza się przez zmieszanie na sucho składników (09) do (13) w odpowiednim mieszalniku swobodnego opadania, np. mieszalniku o pojemności 1 m 3, przez 200 obrotów z prędkością 10 obrotów na minutę. Następnie, do głównej mieszaniny wprowadza się mieszając składnik (08) przez następne 50 obrotów w mieszalniku pojemnościowym. W celu uzy-

11 PL B1 11 skania homogenicznego rozkładu pigmentu barwiącego, można wykonać dodatkową przedmieszkę z żółtym tlenkiem żelaza i częścią mikrokrystalicznej celulozy, np. 2,000 kg, którą przesiewa się poprzez sito o wielkości oczek 0,8 mm ręcznie przed wprowadzeniem do głównej mieszaniny. Uzyskane tabletki dwuwarstwowe mają w istocie takie same fizyczne właściwości jak opisane w przykładzie 2, z wyjątkiem zabarwienia. P r z y k ł a d 4 Skład dwuwarstwowych tabletek Telmisartan/Hydrochlorotiazyd (mg na tabletkę): Warstwa telmisartanu Składniki 40/12,5 mg 80/12,5 mg Telmisartan 40,000 80,000 Wodorotlenek sodu 3,360 6,720 Powidon 12,000 24,000 Meglumina 12,000 24,000 Oczyszczona woda* (200,000) (400,000) Sorbitol 168, ,280 Stearynian magnezu 4,000 8,000 Ogółem warstwa telmisartanu 240, ,000 Warstwa hydrochlorotiazydu Hydrochlorotiazyd 12,500 12,500 Monohydrat laktozy 112, ,170 Mikrokrystaliczna celuloza 64,000 64,000 Skrobia kukurydziana 6,000 6,000 Czerwony tlenek żelaza 0,330 0,330 Sól sodowa glikolanu skrobi 4,000 4,000 Oczyszczona woda* (64,000) (64,000) Stearynian magnezu 1,000 1,000 Ogółem warstwa HCTZ 200, ,000 Ogółem masa tabletki 440, ,000 * Nie pojawia się w końcowym produkcie Zastrzeżenia patentowe 1. Tabletka farmaceutyczna zawierająca telmisartan i hydrochlorotiazyd, znamienna tym, że tabletka jest dwuwarstwowa, a pierwsza warstwa tabletki zawierająca telmisartan zawiera co najmniej 90% telmisartanu w formie amorficznej w rozpuszczalnej matrycy tabletki zawierającej środek zasadowy i rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik, a druga warstwa tabletki zawiera hydrochlorotiazyd w szybko rozpadającej się matrycy tabletki. 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że środek zasadowy jest wybrany z grupy obejmującej wodorotlenki metali alkalicznych, zasadowe aminokwasy i megluminę. 3. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest wybrany z grupy obejmującej węglowodany takie jak monosacharydy, przykładowo glukoza, oligosacharydy, jak sacharoza i laktoza oraz alkohole cukrowe, jak sorbitol, mannitol, dulcyt, rybitol i ksylitol. 4. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalna matryca tabletki zawiera inne rozczynniki i substancje pomocnicze.

12 12 PL B1 5. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że inne rozczynniki i substancje pomocnicze są wybrane z grupy obejmującej spoiwa, nośniki, wypełniacze, lubrikanty, regulatory płynności, związki opóźniające krystalizację, solubilizatory, środki barwiące, regulatory ph, surfaktanty i emulgatory. 6. Tabletka według któregokolwiek z zastrz. 1-5, znamienna tym, że pierwszą warstwę wytwarza się metodą suszenia rozpyłowego wodnego roztworu zawierającego telmisartan i środek zasadowy, z uzyskaniem wysuszonego rozpyłowo granulatu, mieszania tego wysuszonego rozpyłowo granulatu z rozpuszczalnym w wodzie rozcieńczalnikiem, z uzyskaniem przedmieszki, mieszania tej przedmieszki z lubrikantem, z uzyskaniem końcowej mieszanki i tabletkowania końcowej mieszanki do uzyskania pierwszej warstwy tabletki. 7. Tabletka według któregokolwiek z zastrz. 1-5, znamienna tym, że szybko rozpadająca się matryca tabletki zawiera wypełniacz, spoiwo i substancję dezintegrującą. 8. Tabletka według zastrz. 7, znamienna tym, że szybko rozpadająca się matryca tabletki zawiera inne rozczynniki i substancje pomocnicze. 9. Tabletka według zastrz. 8, znamienna tym, że inne rozczynniki i substancje pomocnicze są wybrane z grupy obejmującej nośniki, rozcieńczalniki, lubrikanty, regulatory płynności, solubilizatory, środki barwiące, regulatory ph, surfaktanty i emulgatory. 10. Tabletka według któregokolwiek z zastrz. 1-9, znamienna tym, że zawiera 10 do 160 mg telmisartanu i 6,25 do 50 mg hydrochlorotiazydu. 11. Tabletka według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera 20 do 80 mg telmisartanu i 12,5 do 25 mg hydrochlorotiazydu. 12. Tabletka według któregokolwiek z zastrz. 1-11, znamienna tym, że jest opakowana w opakowanie zabezpieczające przed dostępem wilgoci takie jak blistry z folii aluminiowej lub fiolki polipropylenowe i butelki HDPE. 13. Sposób wytwarzania dwuwarstwowej tabletki do stosowania w farmacji, znamienny tym, że: (i) wytwarza się kompozycję pierwszej warstwy tabletki poprzez a) przygotowanie wodnego roztworu telmisartanu i co najmniej jednego środka zasadowego, b) suszenie rozpyłowe tego wodnego roztworu i wytworzenie wysuszonego rozpyłowo granulatu, c) mieszanie tego wysuszonego rozpyłowo granulatu z rozpuszczalnym w wodzie rozcieńczalnikiem i wytworzenie przedmieszki, d) mieszanie tej przedmieszki z lubrikantem i wytworzenie końcowej mieszanki do pierwszej warstwy tabletki, (ii) wytwarza się kompozycję drugiej warstwy tabletki poprzez e) mieszanie i/lub granulowanie hydrochlorotiazydu ze składnikami szybko rozpadającej się matrycy tabletki, f) wmieszanie lubrikanta i wytworzenie końcowej mieszanki do drugiej warstwy tabletki, (iii) wprowadza się kompozycję pierwszej lub drugiej warstwy tabletki do tabletkarki, (iv) tabletkuje się tę kompozycję warstwy tabletki, z wytworzeniem warstwy tabletki, (v) wprowadza się kompozycję drugiej warstwy tabletki do tabletkarki i (vi) tabletkuje się obie kompozycje warstw tabletki i wytwarza się tabletkę dwuwarstwową. 14. Sposób według zastrz.13, znamienny tym, że przygotowuje się wodny roztwór termisartanu, co najmniej jeden środek zasadowy i solubilizator i/lub związek opóźniający krystalizację. 15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że dodaje się inne rozczynniki i/lub substancje pomocnicze do kompozycji pierwszej warstwy tabletki w dowolnym etapie a) do d). 16. Sposób według zastrz.13, znamienny tym, że miesza się hydrochlorotiazyd i składniki szybko rozpadającej się matrycy tabletki i/lub granuluje z dodatkowymi rozczynnikami i/lub substancjami pomocniczymi. 17. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że suszenie rozpyłowe według etapu b) prowadzi się w warunkach wytwarzania wysuszonego rozpyłowo granulatu o pozostałości wilgoci < 5% wagowych. 18. Sposób według zastrz. 13 albo 17, znamienny tym, że suszenie rozpyłowe według etapu b) prowadzi się przy temperaturze powietrza wylotowego w suszarni rozpyłowej pomiędzy 80 i 90 C. 19. Sposób według któregokolwiek z zastrz , znamienny tym, że mieszanie w dowolnym z etapów c), d), e) i f) prowadzi się w mieszalniku silnie ścinającym lub mieszalniku swobodnego opadania.

13 PL B Sposób według któregokolwiek z zastrz , znamienny tym, że mieszanie według etapu e) prowadzi się w warunkach mieszania na sucho lub w mokrej granulacji. 21. Sposób według któregokolwiek z zastrz , znamienny tym, że stosunek siły kompresji stosowanej podczas sprasowywania pierwszej warstwy tabletki do siły kompresji stosowanej podczas sprasowywania obu warstw tabletki, razem pierwszej i drugiej, mieści się w zakresie od 1:10 do 1:2.

14 14 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 zł.