Współ-przetworzone substancje pomocnicze w tabletkowaniu bezpośrednim

Transkrypt

1 Współ-przetworzone substancje pomocnicze w tabletkowaniu bezpośrednim listopad 2016, 8 Kongres Świata Przemysłu Farmaceutycznego Dr inż. Dariusz Lipiak

2 Proces tabletkowania Tabletki są łatwe w produkcji i produkowane są relatywnie niskim kosztem. Popularność tabletek wynikła ze zrozumienie procesów fizycznych wynikających z kompresji. Zmienne procesu wytwórczego tabletek są na tyle złożone, że stanowią odrębną naukę rządzącą się swoimi prawami. Proces tabletkowania został wprowadzony na początku roku 1840, od tego czasu dokonały się liczne zmiany dotyczące produkcji tabletek wprowadzono surowe regulacje wymagane dla materiałów, które mogą zostać użyte, ustanowiono wymagania dotyczące stabilności tabletek oraz nastąpił rozwój maszyn tabletkujących, które mogą wyprodukować tabletek na godzinę. Zaskakuje fakt, że działania regulacyjne wpłynęły na proces wytwórczy ujemnie, ponieważ liczba materiałów, które mogły spełniać narzucone wymagania znacznie spadła. 2

3 Tabletkowanie bezpośrednie a substancje pomocnicze Bezpośrednie tabletkowanie zostało wprowadzone do technologii w drugiej połowie lat sześćdziesiątych, celem uproszczenia złożonych metody mokrej granulacji. Pierwotnie direct compression używano do określenia tabletkowania pojedynczych krystalicznych substancji np. NaCl, NaBr czy KCl bez dodatku jakichkolwiek innych substancji. Aktualnie terminu direct compression używa się w stosunku do procesu gdzie tabletki są kompaktowane bezpośrednio z mieszanki proszku substancji aktywnej i odpowiedniej substancji pomocniczej. W metodzie tabletkowania bezpośredniego, suchy surowiec jest dokładnie mieszany i wtedy jest kompresowany do formy tabletek. To eliminuje etapy zwilżania i wysuszania związane z mokrą metodą granulacji. Granulacja na mokro jest kosztowna, kolejne jej etapy wymagają dodatkowego wyposażenia i również zwiększają koszty badań laboratoryjnych, walidacji i testów jak i energii zużytej w procesie. Tabletkowanie bezpośrednie jest metodą szybszą, bardziej ekonomiczną, która ma szerokie zastosowanie w produkcji wysokiej jakości tabletek 3

4 Tabletkowanie bezpośrednie a substancje pomocnicze 70 80% formulacji zawiera substancje pomocnicze o dużej zawartości, dużo większej niż substancji aktywnej (API). W konsekwencji to substancje pomocnicze wpływają znacząco na proces formulacji przyczyniając się istotnie do przebiegu procesu i jego funkcjonalności. Proces bezpośredniego tabletkowania silnie zależy od charakterystyki użytego surowca takich jak sypkość, ściśliwość i zdolności rozcieńczania substancji aktywnej, niska czy wręcz brak wrażliwości na wilgoć, niska czułość na środek smarny i dobra podatność na przetwarzanie nawet w szybkich tabletkarkach. Większość dostępnych aktualnie substancji pomocniczych, zawodzi jeżeli chodzi o sprostanie tym wymaganiom. Tworzy to okazję dla rozwoju nowych wysoko-funkcjonalnych substancji pomocniczych, jest on kierowany rynkiem tzn. substancja pomocnicza jest rozwijana w odpowiedzi na potrzeby i żądania rynku a nie marketingu tzn. najpierw jest rozwijana substancja pomocnicza a potrzeba rynku jest kreowana przez strategię marketingową. 4

5 Współ-przetworzone substancje pomocnicze Od lat rozwój jednorodnych mieszanin substancji pomocniczych, połączonych ze sobą na poziomie sub-cząsteczkowym, nazywanych współ-przetworzonymi (co-processed) zyskuje na znaczeniu. Opiera się to na koncepcji inżynierii cząsteczek ciała stałego, pomyśle obejmującym operowanie parametrami cząsteczek substancji pomocniczych takimi jak kształt, rozmiar, rozkład wielkości, powierzchnia, porowatość i równocześnie zmianami zachodzącymi w mniejszym stopniu na poziomie cząsteczkowym, takimi jak zmiany polimorficzne, polimorfizm, pseudopolimorfizm czy stan amorficzny w strukturze krystalicznej użytych substancji. Wszystkie te parametry mają wpływ na zmiany na poziomie masy użytej substancji, takimi jak właściwości płynięcia (sypkość), kompaktowość, wrażliwość na wilgoć, gęstość nasypowa. Współ-przetwarzanie jest interesującym procesem technologicznym ponieważ produkty są modyfikowane fizycznie na specjalnej drodze bez zmiany struktury chemicznej. Założona i homogeniczna kompozycja składników jest osiągana przez stopienie (połączenie) ich w postać minigranuli. 5

6 Współ-przetworzone substancje pomocnicze produkcji współ-przetworzonych substancji pomocniczych obejmuje następujące etapy: identyfikacja grupy substancji nadających się do procesu współ-przetwarzania i dokładne badania charakterystyki wybranych surowców oraz porównanie wymagań dotyczących funkcjonalności selekcja liczby różnych substancji pomocniczych nadających się do procesu ocena rozmiaru cząsteczek wymaganych do procesu współ-przetwarzania - jest to bardzo ważne kiedy jeden ze składników jest fazą rozproszoną. Rozmiar cząsteczek po procesie współtworzenia zależy od początkowego rozmiaru cząsteczek użytych substancji. wybór odpowiedniej techniki procesu: suszenia takiej jak suszenie rozpyłowe czy suszenie pneumatyczne oraz suszenie bębnowe (suszenie podczas rozpylania roztworu lub zawiesiny użytych substancji) wytłaczanie na gorąco (nie stosuje się wody lub innych rozpuszczalników) optymalizacja procesu 6

7 Współ-przetworzone substancje pomocnicze W przemyśle farmaceutycznym koncepcja współtworzenia substancji pomocniczych pojawiła się na początku lat 90-tych wraz z wprowadzeniem na rynek współ-przetworzonej celulozy mikrokrystalicznej (MCC) i węglanu wapnia produkt FMC. Z kolei wprowadzony pod koniec 1990 roku Cellactose firmy Meggle jest kombinacją 75% MCC i 25% laktozy. Później na rynek wprowadzono silanizowaną celulozę mikrokrystaliczną (SMCC)- JRS Pharma. 7

8 Laktoza jako współ-przetworzona substancja pomocnicza Laktoza jest prawdopodobnie najstarszym, lecz ciągle jednym z najważniejszych środków wypełniających w procesie tabletkowania. Słaba kompaktowość i niska sypkość ograniczają użycie krystalicznej jednowodnej α-laktozy w procesie tabletkowania bezpośredniego. Modyfikowano monohydrat α-laktozy tak by otrzymać produkt mający dobrą kompaktowość ze zredukowaną tendencją do wieczkowania i dobrymi parametrami płynięcia dla spełniania DC. Przetwarzanie monohydratu α-laktozy w małe aglomeraty (np. Tablettose, Pharmatose DCL 15) pozwalało osiągać lepszą charakterystykę parametrów do DC Bez efektów próbowano wprowadzać dwuskładnikowe mieszaniny krystalicznego monohydratu α-laktozy z MCC z povidonem lub skrobią, osiągano jedynie wzrost kompaktowości dla tych mieszanin bez efektów wzrostu sypkości w porównaniu do czystego monohydratu α-laktozy. Współ-przetwarzanie monohydratu α-laktozy (93,4%) z povidonem (3,2% Kollidon 30) i crospovidonem (3,4% Kollidon CL) dał w efekcie Ludipress, produkt firmy BASF, płaszcz z pvp i krospovidonu wokół cząsteczek laktozy daje w efekcie doskonałą sypkość proszku i niską higroskopijność laktozy, co więcej twardość otrzymywanych tabletek nie zależy od szybkości tabletkarki. 8

9 MCC jako współ-przetworzona substancja pomocnicza Powszechnie w tabletkowaniu bezpośrednim stosuje się MCC, ma dobre własności poślizgowe i niska higroskopijność oraz wysoki potencjał wypełniający. Kiedy jest kompaktowana jej cząsteczki odkształcają się plastycznie dzięki poślizgowi i przemieszczeniom w mikroskali i odkształceniom suszonych rozpyłowo bryłek (aglomeratów) w makroskali. Utrata kompaktowości MCC jest problemem szczególnie kiedy jest ona używana jako główny składnik tabletki. Sypkość MCC jest niska w porównaniu z większością innych wypełniaczy stosowanych w tabletkowaniu bezpośrednim ponieważ MCC posiada relatywnie mały rozmiar cząsteczek. Współ-przetwarzanie MCC (98%) z koloidalnym dwutlenkiem krzemu (2%) w SMCC (silanizowaną MCC) pozwala na większą ściśliwość i redukuje wrażliwość na wilgoć. SMCC ma również lepszy współczynnik płynięcia niż MCC. Odwrócenie proporcji w nowo tworzonych substancja pomocniczych, np. jako nośnik (bazę) zastosowano substancje nieorganiczną z niewielką domieszką MCC daje to także bardzo dobre wyniki czego dowodem jest współ-przetworzenie węglanu magnezu z 5% MCC, w efekcie otrzymano obiecującą substancje pomocniczą o bardzo dobrych parametrach do tabletkowania bezpośredniego, łączącą w sobie dobrą sypkość z dobrymi parametrami tabletki, wyśmienitą w porównaniu do czystego węglanu magnezu czy fizycznej mieszaniny MCC i MgCO 3. 9

10 MCC jako współ-przetworzona substancja pomocnicza Współ-przetwarzano również inne substancje pomocnicze na przykład prowadząc unikalny proces współtworzenia węglanu wapnia z sorbitolem, co w efekcie daje maskowanie kredowego i piaszczystego posmaku jaki jest typowy dla produktów zawierających węglan wapnia. Ostatni przykład to najnowszy produkt funkcjonalizowany węglan wapnia 10

11 Własności fizyko-chemiczne współ-przetworzonej substancji pomocniczej na przykładzie produktów Lubritose W tabletkowaniu bezpośrednim jak i również w tabletkowaniu na mokro środek poślizgowy jest czasem niezbędny i jest dodawany w ostatnim etapie mieszania, by zapobiec przywieraniu granulatu do powierzchni stempla lub matrycy tabletkarki. Bez etapu smarowania tabletki mogą kleić się prowadząc do błędów takich jak wieczkowanie czy przywieranie granulatu do detali na stęplu (graweru lub kreski dzielącej). Dlatego, chcąc skrócić procesu tabletkowania bezpośredniego właśnie o ten jeden ostateczny etap dodawania środka smarnego, firma Kerry wprowadziła współ-przetworzone samosmarujące się substancje pomocnicze (LubriTose). Lubritose pozwala, po zmieszaniu z substancją aktywną, na natychmiastowe tabletkowanie bezpośrednie bez finalnego etapu dodawania środka smarnego i ponownego mieszania 11

12 Własności fizyko-chemiczne współ-przetworzonej substancji pomocniczej na przykładzie produktów Lubritose Lubritose to gama substancji szeroko stosowanych w tabletkowaniu bezpośrednim związkach, takich jak laktoza bezwodna, laktoza suszona rozpyłowo, MCC oraz mannitol. Związki te są współ-przetworzone z monostearynianem glicerolu, co uwypukla właściwości substancji bazowej jednocześnie eliminując ograniczenia występujące typowo dla stearynianu magnezu jako środka poślizgowego. Lubritose SD (laktoza suszona rozpyłowo 96%/monostearynian glicerolu 4%) ma najwyższy współczynnik sypkości z całej grupy Lubritose. Lubritose AN (laktoza bezwodna 96%/monostearynian glicerolu 4%) ma najwyższy współczynniki rozcieńczalności oraz wysoki stopień odporności na wilgoć z całej grupy. Jest idealna do zastosowań we wszystkich aplikacjach bezpośredniego tabletkowania oraz w formulacjach związków wrażliwych na wilgoć, szczególnie efektywna w ujednoliceniu zawartości formulacji podczas tabletkowania substancji aktywnej o wysokiej gęstości nasypowej. Lubritose MCC (MCC 98%/monostearynian glicerolu 2%) jest specjalnie zaprojektowana do tabletkowania bezpośredniego przy dużych prędkościach tabletkarki, kiedy zgodność, wydajność i koszt produkcji są szczególnie wymagane. Lubritose mannitol zawiera 96% mannitolu i 6 % monostearynianu glicerolu. 12

13 Własności fizyko-chemiczne współ-przetworzonej substancji pomocniczej na przykładzie produktów Lubritose Zdjęcia ze skaningowego mikroskopu elektronowego wyraźnie pokazują różnicę pomiędzy cząsteczkami współ-przetworzonej laktozy i celulozy a czystą laktozą i MCC Lubritose AN okrągłe, wygładzone cząsteczki Laktoza bezwodna Lubritose MCC, cząsteczki zaglomerowane MCC 13

14 Własności fizyko-chemiczne współ-przetworzonej substancji pomocniczej na przykładzie produktów Lubritose Libritose ma też niższy kąt zsypu niż fizyczna mieszanina substancji pomocniczej i środka poślizgowego, co oznacza lepszą sypkość. Wartość indeksu Carr a (indeks Carr a = gęstość nasypowa po ubiciu gęstość nasypowa/gęstość nasypowa po ubiciu x 100%) też jest niższa dla Lubritose niż dla zwykłej mieszaniny substancji pomocniczej i środka poślizgowego, wartość indeksu jest mniejsza niż 20 co wskazuje na dobrą sypkość. Kąt zsypu Index Carr a LubriTose (laktoza bezwodna) Mieszanina laktoza/śr poślizgowy LubriTose (mannitol) Mannitol/śr.poślizgowy LubriTose (MCC) MCC/śr. poślizgowy Mieszanina substancji pomocniczej i środka poślizgowego zawierała 0,5% stearynianu Mg i była mieszana 5 minut 14

15 Własności fizyko-chemiczne współ-przetworzonej substancji pomocniczej na przykładzie produktów Lubritose płynięcie Lubritose AN to efekt mniejszej zawartości małych cząsteczek poniżej 20 mikronów. 15

16 masa tabletki (g) Własności fizyko-chemiczne współ-przetworzonej substancji pomocniczej na przykładzie produktów Lubritose Lubritose wykazuje minimalne odchylenie standardowe w zakresie różnych szybkości tabletkarki od 25, 50 i 75 rpm, co świadczy o bardzo jednolitej strukturze mieszaniny substancji poddanych tabletkowaniu co umożliwia równą i stałą pracę tabletkarki. 0,3 ujednolicona masa tabletek przy różnych szybkościa tabletkarki 0,29 0,28 0,27 25 rpms 50 rpms 75 rpms 0,26 0,25 LubriTose Excipient/Lubricant Blend 16

17 Twardość tabletki (N) Własności fizyko-chemiczne współ-przetworzonej substancji pomocniczej na przykładzie produktów Lubritose Lubritose nie powoduje utraty kompaktowości podczas tabletkowania z różną siłą nacisku. 60 LubriTose kompaktowość siła nacisku (lbs) LubriTose Excipient/Lubricant Blend 17

18 Własności fizyko-chemiczne współ-przetworzonej substancji pomocniczej na przykładzie produktów Lubritose Na tym jednym przykładzie dla gamy związków Lubritose można łatwo prześledzić jak efektywny jest proces współ-przetwarzania substancji pomocniczych otwierający w produkcji tabletek możliwości rozwoju nowych formulacji, skrócenia czasu procesu zwłaszcza w tabletkowaniu bezpośrednim gdzie eliminowany jest cały jeden etap, skrócenia całkowitego czasu mieszania, co jest bardzo ważne w przypadku wrażliwych API, poprawienia sypkości i jednolitości masy tabletek. 18