(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2014/13 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 233/22 ( ) C07D 235/12 ( ) C07D 401/06 ( ) C07D 401/10 ( ) C07D 401/14 ( ) C07D 409/10 ( ) C07D 409/14 ( ) C07D 413/14 ( ) C07D 417/10 ( ) A61K 31/4164 ( ) A61K 31/4178 ( ) A61P 35/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Pochodne imidazolowe i ich zastosowanie jako modulatorów kinaz zależnych od cykliny (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2012/10 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/07 (73) Uprawniony z patentu: Novartis AG, Basel, CH Astex Therapeutics Limited, Cambridge, GB (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 STEVEN HOWARD, Cambridge, GB PAUL NEIL MORTENSON, Cambridge, GB STEVEN DOUGLAS HISCOCK, Cambridge, GB ALISON JO-ANNE WOOLFORD, Cambridge, GB ANDREW JAMES WOODHEAD, Cambridge, GB GIANNI CHESSARI, Cambridge, GB MARC O'REILLY, Cambridge, GB MILES STUART CONGREVE, Royston, GB CLAUDIO DAGOSTIN, Cambridge, GB YOUNG SHIN CHO, Cambridge, US FAN YANG, Cambridge, US CHRISTINE HIU-TUNG CHEN, Cambridge, US CHRISTOPHER THOMAS BRAIN, Cambridge, US BHARAT LAGU, Cambridge, US YAPING WANG, Cambridge, US SUNKYU KIM, Cambridge, US JOHN GRIALDES, Cambridge, US MICHAEL JOSEPH LUZZIO, Cambridge, US LAWRENCE BLAS PEREZ, Cambridge, US YIPIN LU, Emeryville, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Tadeusz Rejman KANCELARIA PATENTOWA REJMAN S.C. ul. Hubska 96/100 lok Wrocław Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis Dziedzina Wynalazku [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy związków, które hamują lub modulują aktywność Kinaz zależnych od Cykliny (CDK) do zastosowania związków w leczeniu lub profilaktyce stanów chorobowych lub schorzeń pośredniczonych przez kinazy, farmaceutycznych kompozycji zawierających te związki, procesów do ich przygotowania i nowych chemicznych produktów pośrednich. Tło Wynalazku [0002] Kinazy białkowe stanowią ogromną rodzinę strukturalnie powiązanych enzymów, które są odpowiedzialne za kontrolowanie szerokiego zakresu procesów transdukcji sygnałów wewnątrz komórki (Hardie, G. i Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I i II, Academic Press, San Diego, CA). Kinazy mogą być sklasyfikowane w rodziny w zależności od substratów, które fosforylują (np. białko-tyrozyna, białko seryna/treonina, lipidy, itp.) Zidentyfikowano motywy sekwencyjne, które zwykle odpowiadają każdej z tych rodzin kinaz (np. Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9: (1995); Knighton, i in., Science, 253: (1991); Hiles, i in., Cell, 70: (1992); Kunz, i in., Cell, 73: (1993); Garcia-Bustos, i in., EMBO J., 13: (1994)). [0003] Kinazy białkowe mogą być scharakteryzowane za pomocą swoich mechanizmów regulacji. Te mechanizmy obejmują, na przykład, autofosforylację, transfosforylację przez inne kinazy, oddziaływania białkobiałko, oddziaływania białko-lipid Pojedyncza kinaza białkowa może i oddziaływania białko-polinukleotyd. być regulowana przez więcej niż jeden mechanizm. [0004] Kinazy regulują wiele różnych procesów komórkowych w tym, ale nie wyłącznie, proliferację, różnicowanie, apoptozę, ruchliwość, transkrypcję, translację i inne procesy sygnałowe, przez dodanie grup fosforanowych do docelowych białek. Te przypadki fosforylacji działają jak cząsteczkowe włączniki/wyłączniki, które mogą modulować lub regulować biologiczną funkcję docelowego białka. Fosforylacja docelowych białek pojawia się w odpowiedzi 1

3 na różne zewnątrzkomórkowe sygnały (hormony, neurotransmitery, czynniki wzrostu i różnicowania, itp.), wydarzenia cyklu komórkowego, środowiskowe lub odżywcze obciążenia, itp. Przykłady takich czynników pobudzających obejmują środowiskowe i chemiczne sygnały stresowe (np. szok osmotyczny, szok cieplny, promieniowanie ultrafioletowe, endotoksyna bakteryjna i H 2O2), cytokiny (np. interleukina-1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α)), i czynniki wzrostu (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), i czynnik wzrostu fibroblastów (FGF)). Zewnątrzkomórkowe czynniki pobudzające mogą wpłynąć na jedną lub więcej odpowiedzi komórkowych związanych ze wzrostem komórki, migracją, różnicowaniem, wydzielaniem hormonów, aktywacją czynników transkrypcji, skurczem mięśni, metabolizmem glukozy, kontrolą syntezy białka i regulacją cyklu komórkowego. [0005] Wiele chorób jest związanych z nieprawidłowymi odpowiedziami komórkowymi spowodowanymi przez opisane powyżej wydarzenia, w których pośredniczy kinaza białkowa. Te choroby obejmują, ale nie wyłącznie, choroby autoimmunologiczne, choroby zapalne, choroby kości, choroby metaboliczne, choroby neurologiczne i neurodegeneracyjne, nowotwór, choroby sercowonaczyniowe, alergie i astmę, chorobę Alzheimera i choroby związane z hormonami. [0006] Z tego powodu, podejmowana jest istotna próba w chemii medycznej, aby odkryć inhibitory kinazy białkowej, które są skuteczne jako środki terapeutyczne. Kinazy Zależne od Cykliny [0007] Zapoczątkowanie, rozwój i zakończenie cyklu komórkowego ssaków są regulowane przez różne kompleksy kinazy zależnej od cykliny (CDK), które są decydujące dla wzrostu komórek. Te kompleksy zawierają co najmniej katalityczną (sama CDK) i regulatorową (cyklina) podjednostkę. Niektóre z ważniejszych kompleksów dla regulacji cyklu komórkowego obejmują cyklinę A (CDK1- znaną także jako cdc2 i CDK2), cyklinę B1-B3 (CDK1) i cyklinę D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), cyklinę E (CDK2). Każdy z tych kompleksów jest zaangażowany w określoną fazę cyklu komórkowego. 2

4 [0008] Proces podziału komórki eukariotycznej może być szeroko podzielony w serie sekwencyjnych faz określanych G1, S, G2 i M. Wykazano, że poprawny rozwój przez różne fazy cyklu komórkowego jest w poważny sposób zależny od przestrzennej i przejściowej regulacji CDK i różnorodnych zbiorów ich pokrewnych partnerów białkowych określanych jako cykliny. CDK są homologicznymi kinazami białkowymi seryna-treonina, które są zdolne do wykorzystania ATP jako substratu w fosforylacji różnorodnych polipeptydów w kontekście zależnym od sekwencji. Cykliny są rodziną białek charakteryzujących się homologicznym regionem, zawierającym w przybliżeniu 100 aminokwasów, określanym jako "pudełko cyklinowe" które jest wykorzystywane w wiązaniu do i określaniu wybiórczości dla specyficznych partnerów białkowych CDK. [0009] Modulacja poziomów ekspresji, współczynników degradacji i poziomów aktywacji różnych CDK i cyklin poprzez cykl komórkowy prowadzi do cyklicznego tworzenia serii kompleksów CDK/cyklina, w których CDK są enzymatycznie aktywne. Tworzenie tych kompleksów kontroluje przejście przez odrębne punkty kontrolne cyklu komórkowego i tym samym umożliwia kontynuowanie procesu podziału komórki. Niepowodzenie w spełnieniu wstępnych biochemicznych kryteriów w danym punkcie kontrolnym cyklu komórkowego, tj. niepowodzenie w wytworzeniu wymaganego kompleksu CDK/cyklina, może prowadzić do zatrzymania cyklu komórkowego i/lub komórkowej apoptozy. Nieprawidłowa proliferacja komórkowa objawiająca się nowotworem, może często być przypisana do utraty prawidłowej kontroli cyklu komórkowego. Dlatego hamowanie enzymatycznej aktywności CDK dostarcza środków, za pomocą których nieprawidłowo dzielące się komórki mogą mieć swój podział zatrzymany i/lub mogą być zabite. Różnorodność CDK i kompleksów CDK i ich istotnych roli w pośredniczeniu w cyklu komórkowym, dostarcza szerokie spektrum potencjalnych terapeutycznych celów wybranych w oparciu o określone biochemiczne uzasadnienie. [0010] Przejście z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego jest głównie regulowane przez CDK2, CDK3, CDK4 i CDK6 przez połączenie z członkami cyklin typu D i E. Cykliny typu D w kompleksie z CDK4 i 6 wydają się być 3

5 kluczowymi dla przejścia z fazy G1 do S, gdzie CDK2/cyklina E także odgrywa istotną rolę. Uważa się, że do dalszego przejścia przez fazę S i wejścia do G2 potrzebny jest kompleks CDK2/cyklina A. Obie mitoza i przejście z fazy G2 do M, które ją uruchamiają są regulowane przez kompleksy CDK1 (znane także jako cdc2) i cykliny typu A i B. [0011] Podczas fazy G1 białko Retinoblastoma (Rb) i powiązane białka kieszeniowe takie jak p130 są substratami dla kompleksów CDK(2,4,& 6)/cyklina. Przejście przez G1 jest częściowo ułatwione przez hiperfosforylację i w ten sposób inaktywację Rb i p130 przez kompleksy CDK(4/6)/cyklina D i CDK2/cyklina E. Hiperfosforylacja Rb i p130 powoduje uwolnienie czynników transkrypcyjnych takich jak E2F i w ten sposób ekspresję genów potrzebnych do przejścia przez G1 i do wejścia do fazy S, takich jak gen dla cykliny E. Ekspresja cykliny E ułatwia tworzenie kompleksu CDK2/cykliny E, który amplifikuje lub utrzymuje poziomy E2F przez dalszą fosforylację Rb. [0012] Dokładna rola CDK3 w cyklu komórkowym nie jest jasna. Jak dotąd nie zidentyfikowano żadnego pokrewnego partnera cyklinowego, ale postać negatywnej dominanty CDK3 opóźnia komórki w G1, tym samym sugerując, że CDK3 odgrywa rolę w regulowaniu przejścia G1/S. [0013] Przejście przez fazę G1-S cyklu komórkowego wymaga fosforylacji białka retinoblastoma (Rb) przez CDK4 lub wysoce homologiczną CDK6 w kompleksie z ich aktywującymi podjednostkami, cyklinami typu D, D1, D2 i D3. Hiperfosforylacja Rb zmniejsza jej zdolność do hamowania transkrypcji genu przez rodzinę E2F lub czynników transkrypcyjnych i w konsekwencji pozwala na syntezę kilku genów, których produkty białkowe są potrzebne do replikacji DNA. Fosforylacje Rb w specyficznych miejscach CDK4 i 6 są także wymagane do kolejnych fosforylacji przez kompleks enzymu CDK2. Tym samym, katalityczne aktywności dla CDK4 lub CDK6 regulują decydujący punkt kontrolny dla przejścia G1-S i doprowadzenie do podziału komórki. Ponadto, D-cykliny także wiążą się do p21 i p27, kompleksów inhibitorów komórkowych CDK2, do utrzymywania białek z dala od ich celu, dalej aktywując aktywność kinazy CDK2. [0014] Jednak nie wszyscy członkowie rodziny CDK są zaangażowani 4

6 wyłącznie w kontrolę cyklu komórkowego. Mimo że większość CDK jest zaangażowanych w regulację cyklu komórkowego, istnieje dowód, że niektórzy członkowie rodziny CDK są zaangażowani w inne biochemiczne procesy. Jest to zilustrowane poprzez CDK5, która jest potrzebna dla prawidłowego rozwoju neuronalnego, i która jest także zaangażowana w fosforylację kilku neuronalnych białek takich jak Tau, NUDE-1, synapsyna1, DARPP32 i kompleks Munc18/Syntaksyna 1A. Neuronalna CDK5 jest konwencjonalnie aktywowana przez wiązanie do białek p35/p39. Jednak aktywność CDK5 może być deregulowana przez wiązanie p25, skróconej wersji p35. Przekształcenie p35 do p25 i następna deregulacja aktywności CDK5 może być indukowana przez niedokrwienie, ekscytotoksyczność i peptyd β-amyloidowy. W rezultacie p25 jest zaangażowane w patogenezę chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i dlatego też jest przedmiotem zainteresowania jako cel dla leków skierowanych przeciwko tym chorobom. [0015] CDK7 jest jądrowym białkiem, które ma aktywność cdc2 CAK i wiąże się do cykliny H. CDK7 zostało zidentyfikowane jako komponent transkrypcyjnego kompleksu TFIIH, który ma aktywność C-końcowej domeny (CTD) polimerazy II RNA. Jest to związane z regulacją transkrypcji HIV-1 przez biochemiczny szlak pośredniczony przez Tat. CDK8 wiąże cyklinę C i jest zaangażowana w fosforylację CTD polimerazy II RNA. Podobnie kompleks CDK9/cyklina-T1 (kompleks P-TEFb) jest wciągnięty w kontrolę elongacji polimerazy II RNA. PTEF-b jest także wymagane do aktywacji transkrypcji genomu HIV-1 przez wirusowy transaktywator Tat przez jego oddziaływanie z cykliną T1. W ten sposób CDK 7 8 i 9 są wciągnięte w regulację transkrypcji i dlatego też kompleks CDK7, CDK8, CDK9 i P-TEFb są potencjalnymi celami dla leków przeciwwirusowych. [0016] Na poziomie cząsteczkowym pośrednictwo aktywności kompleksu CDK/cyklina wymaga serii pobudzających i hamujących przypadków fosforylacji lub defosforylacji. Fosforylacja CDK jest przeprowadzana przez grupę kinaz aktywujących CDK (CAK) i /lub kinaz takich jak wee1, Myt1 i Mik1. Defosforylacja jest przeprowadzana przez fosfatazy takie jak cdc25(a & c), pp2a, lub KAP. 5

7 [0017] Aktywność kompleksu CDK/cyklina może być dalej regulowana przez dwie rodziny endogennych komórkowych białkowych inhibitorów: rodzinę Kip/Cip lub rodzinę INK. Białka INK specyficznie wiążą CDK4 i CDK6. p16 ink4 (znane także jako MTS1) jest potencjalnym genem supresorowym nowotworu, który jest zmutowany lub usunięty w dużej liczbie pierwotnych nowotworów. Rodzina Kip/Cip zawiera białka takie jak p21 Cip1,Waf1, p27kip1 i p57kip2. p21 jest indukowane przez p53 i jest zdolne do inaktywacji kompleksów CDK2/cyklina (E/A). Nietypowe niskie poziomy ekspresji p27 zaobserwowano w nowotworach piersi, okrężnicy i prostaty. Przedstawiono, że w odwrotnej sytuacji nadekspresja cykliny E w guzach litych koreluje z gorszą prognozą dla chorych. Nadekspresja cykliny D jest związana z rakiem przełyku, piersi, płaskonabłonkowym i niedrobnokomórkowym nowotworem płuca. [0018] Kluczowe role CDK i związanych z nimi białek, w koordynowaniu i kierowaniu cyklem komórkowym w proliferujących komórkach przedstawiono powyżej. Niektóre z biochemicznych szlaków, w których CDK odgrywają kluczową rolę także zostały opisane. Rozwój monoterapii do leczenia proliferacyjnych zaburzeń, takich jak nowotwory, przy użyciu leków celujących ogólnie w CDK lub w specyficzne CDK jest dlatego też potencjalnie wysoce pożądany. Możliwe jest także stosowanie inhibitorów CDK do leczenia innych schorzeń takich jak między innymi infekcje wirusowe, choroby autoimmunologiczne i choroby neurodegeneracyjne. Leki celujące w CDK mogą także zapewnić kliniczne korzyści w leczeniu wcześniej opisanych chorób, gdy są stosowane w leczeniu skojarzonym albo z istniejącymi albo nowymi środkami terapeutycznymi. Sposoby leczenia przeciwnowotworowego celujące w CDK mogą potencjalnie mieć korzyści nad wieloma obecnie stosowanymi środkami przeciwnowotworowymi, gdyż nie będą bezpośrednio oddziaływać z DNA i powinny tym samym zmniejszać ryzyko wtórnego rozwoju nowotworu. [0019] Istnieje dowód, że określone składniki mechanizmu regulatorowego CDK4/cyklina D- INK4 rodzina białek-rb działają jako supresory nowotworu lub protoonkogeny, których mutacje występują tak często (>90%) sugerując, że zaburzający szlak RB może być zaangażowany w tworzenie komórek nowotworowych. Utrata RB i mutacje inaktywujące działanie p161nk4a 6

8 występują w wielu rodzajach nowotworów. Wyłącznie obustronne zdarzenia skutkujące inaktywacją RB lub p161nk4a przez mutację, delecję lub epigenetyczne wyciszenie lub nadekspresją cykliny D1 lub CDK4 lub mutację w CDK4 dostarczają genetyczny dowód na działanie tego szlaku sygnalizacyjnego w kontroli nowotworu. [0020] Nowotwory, które doświadczają utraty funkcji INK4a i RB, mutacji w CDK4 i cyklinie D1 lub aktywacji lub nadekspresji CDK4 obejmują glejaki siatkówki, drobnokomórkowe nowotwory płuca, niedrobnokomórkowe nowotwory płuca, mięsaki, glejaki, nowotwory trzustki, nowotwory głowy, szyi i piersi i chłoniaki z komórek płaszcza w szczególności drobnokomórkowy nowotwór płuca, niedrobnokomórkowy nowotwór płuca, nowotwór trzustki, nowotwór piersi, glejak wielopostaciowy, ALL z komórek T i chłoniak z komórek płaszcza. [0021] Dlatego też jednym podzbiorem nowotworów są glejaki siatkówki, drobnokomórkowe nowotwory płuca niedrobnokomórkowe nowotwory płuca, mięsaki, glejaki, nowotwory trzustki, nowotwory głowy, szyi i piersi i chłoniaki z komórek płaszcza. [0022] Innym podzbiorem nowotworów są drobnokomórkowy nowotwór płuca, niedrobnokomórkowy nowotwór płuca, nowotwór trzustki, nowotwór piersi, glejak wielopostaciowy, ALL z komórek T i chłoniak z komórek płaszcza. [0023] Aktywacja CDK4 może wystąpić w nowotworach z mutacjami ras lub raf lub aktywacją czynnika wzrostu. Dlatego też nowotwory z aktywacją ras, raf i EGFR,IGFR, FGFR, ckit, PDGFR mogą także być traktowane związkami hamującymi CDK4. [0024] Amplifikacja lub translokacja CDK4 lub CDK6 zostały wykazane w kilku mięsakach i białaczkach (Am J Pathol Sierpień; 161(2): ). Dodatkowo amplifikacja i nadekspresja CDK4 są związane z rozwojem glejaka, w tym przypadku obserwowano wzajemnie wykluczające się mutacje p161nk4a lub CDK4. Także mutację w CDK4 opisano u pacjentów z rodzinnym czerniakiem i ostatnio zgłoszono, że myszy knockout CDK4 mające tę mutację punktową (R24C) są wysoce podatne na rozwój czerniaka po chemicznym traktowaniu. 7

9 [0025] WO2008/ i WO2009/ ujawniają heterocykliczne pochodne amidowe i ich zastosowanie jako inhibitorów kinazy zależnej od cykliny. Streszczenie Wynalazku [0026] Wynalazek dostarcza związki, które mają aktywność hamowania lub modulowania kinazy zależnej od cykliny i które są użyteczne w zapobieganiu lub leczeniu stanów chorobowych lub schorzeń pośredniczonych przez kinazy. [0027] Tym samym, na przykład, związki według wynalazku będą użyteczne w łagodzeniu lub zmniejszaniu częstotliwości występowania nowotworu. [0028] W pierwszym aspekcie, wynalazek dostarcza związek o wzorze (I): lub jego sól, tautomer, solwat lub N-tlenek; gdzie: Q oznacza CH lub N; X oznacza N, N+-O- lub CR3; Y oznacza N, N+-O- lub CR3a; R1 i R2 są niezależnie wybrane z wodoru; halogenu; grupy cyjanowej; hydroksylu, C1-8 alkilu; C1-8 alkoksylu; C2-8 alkenylu; C2-8 alkinylu; C3-8 cykloalkilu; C2-8 cykloalkenylu; arylu; heterocyklilu; heteroarylu; OR 5; C=OR5; C(=O)OR5; OC=OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(=O)R8; C(=O)NR7R8; SO2NR9R10; gdzie cząsteczki C1-8 alkilu, C1-8 alkoksylu, C2-8 alkenylu i C2-8 alkinylu są każda opcjonalnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R11; i C3-8 cykloalkil, C2-6 cykloalkenyl, aryl, heterocyklil i heteroaryl są każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R12; n oznacza 0, 1 lub 2; m oznacza 0, 1, 2, lub 3; lub R1 i R2 razem z atomami, do których są przyłączone, łączą się, aby 8

10 utworzyć aromatyczny lub niearomatyczny pierścień składający się z 4 do 7 członów, gdzie wspomniany aromatyczny lub niearomatyczny pierścień zawiera 0, 1 lub 2 heteroatomowe człony pierścieniowe wybrane z O, N i S, gdzie aromatyczny lub niearomatyczny pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R 13; R3 jest wybrane z wodoru; hydroksylu; halogenu; grupy cyjanowej; OR 5; C(=O)R5; OC(=O)R5; C(=O)OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(=O)R8; C(=O)NR7R8; SO2NR9R10; C1-6 alkilu; C2-6 alkenylu; C2-6 alkinylu; C3-6 cykloalkilu; 5 lub 6 członowego arylu; i 5 lub 6 członowego heteroarylu; R3a jest wybrane z wodoru; halogenu; grupy cyjanowej; OR 5; C(=O)R5; OC(=O)R5; C(=O)OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(=O)R8; C(=O)NR7R8; SO2NR9R10; C1-6 alkilu; C2-6 alkenylu; C2-6 alkinylu; C3-6 cykloalkilu; 5 lub 6 członowego arylu; i 5 lub 6 członowego heteroarylu; gdzie w R3 i R3a, cząsteczki C1-6 alkilu, C1-6 alkoksylu, C2-6 alkenylu i C2-6 alkinylu są każda opcjonalnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R11; i cząsteczki C3-6 cykloalkilu, 5- lub 6- członowego arylu, i 5- lub 6-członowego heteroarylu są każda opcjonalnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R 12; R5 jest wybrane z C1-8 alkilu; C3-8 cykloalkilu; arylu; heteroarylu; i heterocyklilu; R7 i R8 są takie same lub różne i niezależnie są wybrane z wodoru; C 1-8 alkilu; C3-8 cykloalkilu; arylu; heteroarylu; i heterocyklilu; lub NR 7R8 tworzy niearomatyczny cztero do siedmioczłonowy pierścień opcjonalnie zawierający drugi heteroatom wybrany z O, N i S i opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R 12; R9 i R10 są takie same lub różne i niezależnie są wybrane z wodoru; C1-8 alkilu; C3-8 cykloalkilu; arylu; heteroarylu; i heterocyklilu; lub NR 9R10 tworzy niearomatyczny cztero do siedmioczłonowy pierścień opcjonalnie zawierający drugi heteroatom wybrany z O, N i S i opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R 12; gdzie w R5, R7, R8, R9 i R10, cząsteczka C1-8 alkilu jest opcjonalnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R 11; i cząsteczki 9

11 C3-8 cykloalkilu, arylu, heteroarylu i heterocyklilu są każda opcjonalnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R 12; R11 jest wybrane z grupy składającej się z halogenu; grupy cyjanowej; =O; hydroksylu; C1-6 alkilu; C1-6 alkoksylu; C2-6 alkenylu; C2-6 alkinylu; C3-6 cykloalkilu; C3-6 cykloalkenylu; arylu; heteroarylu; heterocyklilu; (CH2)m-NR7aR8a; C(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-S(O)nR5; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m- -(CH2)m-N(R7a)C(=O)R8a;-(CH2)m- C(=O)NR7aR8a; -(CH2)m- SO2NR9aR10a; -(CH2)m-arylu; -(CH2)m-O-arylu; -O-(CH2)m-arylu; -(CH2)m-heterocyklilu; -O-(CH2)m-heterocyklilu; i -(CH2)mO-heterocyklilu; R12 jest wybrane z grupy składającej się z halogenu; grupy cyjanowej; =O; hydroksylu; -O-P(O)(OH)2; C1-6 alkilu; C1-6 alkoksylu; C2-6 alkenylu; C2-6 alkinylu; C3-6 cykloalkilu; C3-6 cykloalkenylu; -(CH2)m-NR7aR8a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; S(O)nR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8a; -(CH2)m-C(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)NR7aR8a; -(CH2)m-(CH2)m- SO2NR9aR10a; -(CH2)m-arylu; -(CH2)m-O-arylu; -O-(CH2)m-arylu; -(CH2)mheterocyklilu; -O-(CH2)m-heterocyklilu; i -(CH2)m-O-heterocyklilu; gdzie w R11 i R12, cząsteczki C1-6 alkilu, C1-6 alkoksylu, C2-6 alkenylu i C2-6 alkinylu są każda opcjonalnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R14; i cząsteczki C3-8 cykloalkilu, C3-6 cykloalkenylu, arylu, heterocyklilu i heteroarylu są każda opcjonalnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R15; R13 jest wybrane z grupy składającej się z halogenu; grupy cyjanowej; hydroksylu; =O; tlenku (gdy R13 jest przyłączone do N lub S); ditlenku (gdy R13 jest przyłączone do S); C1-6 alkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 11; C1-6 alkoksylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 11; C2-6 alkenylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 11; C2-6 alkinylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R11; C3-6 cykloalkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R12; C3-6 cykloalkenylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 12; arylu 10

12 opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 12; heteroarylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R12; heterocyklilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników -(CH2)m-OC(=O)R5; R12; (CH2)m-NR7R8; -(CH2)m-C(=O)R5; -(CH2)m-C(=O)OR5; -(CH2)m-S(O)nR5; -(CH2)m- N(R7)C(=O)R8; -(CH2)m-C(=O)NR7R8; -(CH2)m- SO2NR9R10; -(CH2)m arylu;(ch2)m-o-arylu; -O-(CH2)m-arylu; -(CH2)m-heterocyklilu; -O-(CH2)m heterocyklilu; i - (CH2)m O-heterocyklilu, gdzie aryl lub heterocyklil może być opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R 12; i Ar jest wybrany z 6-członowego arylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 13; 5 lub 6-członowego heteroarylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 13; bicyklicznego arylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R13; i bicyklicznego heteroarylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 13; R14 jest wybrane z hydroksylu; halogenu; grupy cyjanowej; C 1-4 alkilu; C1-4 alkoksylu; C1-4 alkoksy-c2-4 alkoksylu; hydroksy-c2-4 alkoksylu; (CH2)m-NR7aR8a; C(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-S(O)nR5a; - (CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-N(R7a)C(=O)R8a; -(CH2)m-(CH2)m- C=ONR7aR8a; i -(CH2)m-SO2NR9aR10a; R15 jest wybrane z hydrokyslu; halogenu; grupy cyjanowej; C 1-4 alkilu; C1-4 alkoksylu; C1-4 alkoksy-c2-4 alkoksylu; hydroksy-c2-4 alkoksylu; (CH2)m-NR7aR8a; C(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-S(O)nR5a; - (CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-N(R7a)C(=O)R8a; -(CH2)m-(CH2)m- C(=O)NR7aR8a; i -(CH2)m-SO2NR9aR10a; R5a jest wybrane z C1-8 alkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy aminowej, hydroksylu,c 1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; C3-8 cykloalkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; arylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy 11

13 cyjanowej; heteroarylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; i heterocyklilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; R7a i R8a są takie same lub różne i niezależnie są wybrane z wodoru; C1-8 alkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; C3-8 cykloalkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników hydroksylowego, C1-4 alkilowego, C1-4 alkoksylowego, halogenowego i cyjanowego; arylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników hydroksylowego, C1-4 alkilowego, C1-4 alkoksylowego, halogenowego i cyjanowego; heteroarylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; i heterocyklilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; lub NR 7aR8a tworzy niearomatyczny cztero do siedmioczłonowy pierścień opcjonalnie zawierający drugi heteroatom wybrany z O, N i S, i opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C1-4 alkilu, C1-4 acylu, C1-4 alkoksykarbonylu i C1-4 alkilosulfonylu; i R9a i R10a są takie same lub różne i niezależnie są wybrane z wodoru; C1-8 alkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; C3-8 cykloalkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; arylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; heteroarylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z 12

14 hydroksylu, C1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; i heterocyklilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej. [0029] W innym aspekcie wynalazek dostarcza związek o wzorze (I) lub jego sól, tautomer, solwat lub N-tlenek jak określono wcześniej; gdzie: X oznacza N, N+-O- lub CR3; Y oznacza N, N+-O- lub CR3a; R1 i R2 są niezależnie wybrane z wodoru; halogenu; grupy cyjanowej; hydroksylu; C1-8 alkilu; C1-8 alkoksylu; C2-8 alkenylu; C2-8 alkinylu; C3-8 cykloalkilu; C2-8 cykloalkenylu; arylu; heterocyklilu; heteroarylu; OR 5; C=OR5; C(=O)OR5; OC=OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(=O)R8; C(=O)NR7R8; SO2NR9R10; gdzie cząsteczki C1-8 alkilu, C1-8 alkoksylu, C2-8 alkenylu i C2-8 alkinylu są każda opcjonalnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R11; i C3-8 cykloalkil, C2-6 cykloalkenyl, aryl, heterocyklil i heteroaryl są każdy opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R12; n oznacza 0, 1 lub 2; m oznacza 0, 1, 2, lub 3; lub R1 i R2 razem z atomami, do których są przyłączone, łączą się, aby utworzyć aromatyczny lub niearomatyczny pierścień składający się z 4 do 7 członów, gdzie wspomniany aromatyczny lub niearomatyczny pierścień zawiera 0, 1 lub 2 heteroatomowe człony pierścieniowe wybrane z O, N i S, gdzie aromatyczny lub niearomatyczny pierścień jest opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R 13; R3 jest wybrane z wodoru; halogenu; grupy cyjanowej; OR 5; C(=O)R5; OC(=O)R5; C(=O)OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(=O)R8; C(=O)NR7R8; SO2NR9R10; C1-6 alkilu; C2-6 alkenylu; C2-6 alkinylu; C3-6 cykloalkilu; 5 lub 6 członowego arylu; i 5 lub 6 członowego heteroarylu; R3a jest wybrane z wodoru; halogenu; grupy cyjanowej; OR 5; C(=O)R5; OC(=O)R5; C(=O)OR5; S(O)nR5; NR7R8; N(R7)C(=O)R8; C(=O)NR7R8; 13

15 SO2NR9R10; C1-6 alkilu; C2-6 alkenylu; C2-6 alkinylu; C3-6 cykloalkilu; 5 lub 6 członowego arylu; i 5 lub 6 członowego heteroarylu; gdzie, w R3 i R3a, cząsteczki C1-6 alkilu, C1-6 alkoksylu, C2-6 alkenylu i C2-6 alkinylu są każda opcjonalnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R11; i cząsteczki C3-6 cykloalkilu, 5- lub 6- członowego arylu, i 5- lub 6- członowego heteroarylu są każda opcjonalnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R 12; R5 jest wybrane z C1-8 alkilu; C3-8 cykloalkilu; arylu; heteroarylu; i heterocyklilu; R7 i R8 są takie same lub różne, i niezależnie są wybrane z wodoru; C1-8 alkilu; C3-8 cykloalkilu; arylu; heteroarylu; i heterocyklilu; lub NR 7R8 tworzy niearomatyczny cztero do siedmioczłonowy pierścień opcjonalnie zawierający drugi heteroatom wybrany z O, N i S i opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R 12; R9 i R10 są takie same lub różne i są niezależnie wybrane z wodoru; C1-8 alkilu; C3-8 cykloalkilu; arylu; heteroarylu; i heterocyklilu; lub NR 9R10 tworzy niearomatyczny cztero do siedmioczłonowy pierścień opcjonalnie zawierający drugi heteroatom wybrany z O, N i S i opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R 12; gdzie, w R5, R7, R8, R9 i R10, cząsteczka C1-8 alkilu jest opcjonalnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R 11; i cząsteczki C3-8 cykloalkilu, arylu, heteroarylu i heterocyklilu są każda opcjonalnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R 12; R11 jest wybrane z grupy składającej się z halogenu; grupy cyjanowej; =O; hydroksylu; C1-6 alkilu; C1-6 alkoksylu; C2-6 alkenylu; C2-6 alkinylu; C3-6 cykloalkilu; C3-6 cykloalkenylu; arylu; heteroarylu; heterocyklilu; -(CH2)m-NR7aR8a; C(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-S(O)nR5; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m- -(CH2)m-N(R7a)C(=O)R8a;-(CH2)m- C(=O)NR7aR8a; -(CH2)m- SO2NR9aR10a; -(CH2)m-arylu; -(CH2)m O-arylu; -O-(CH2)m-arylu; -(CH2)m-heterocyklilu; -O-(CH2)m-heterocyklilu; i -(CH2)m-O-heterocyklilu; R12 jest wybrane z grupy składającej się z halogenu; grupy cyjanowej; 14

16 =O; hydroksylu; C1-6 alkilu; C1-6 alkoksylu; C2-6 alkenylu; C2-6 alkinylu; C3-6 cykloalkilu; C3-6 cykloalkenylu; - (CH2)m NR7aR8a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)R5a; - (CH2)m-S(O)nR5a; -(CH2)m- N(R7)C(=O)R8a; -(CH2)m-C(=O)NR7aR8a; -(CH2)m-SO2NR9aR10a; -(CH2)marylu; -(CH2)m-O-arylu; -O-(CH2)m-arylu; -(CH2)m-heterocyklilu;-O-(CH2)mheterocyklilu; i -(CH2)m-O-heterocyklilu; gdzie, w R11 i R12, cząsteczki C1-6 alkilu, C1-6 alkoksylu, C2-6 alkenylu i C2-6 alkinylu są każda opcjonalnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R14; i cząsteczki C3-8 cykloalkilu, C3-6 cykloalkenylu, arylu, heterocyklilu i heteroarylu są każda opcjonalnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R15; R13 jest wybrane z grupy składającej się z halogenu; grupy cyjanowej; hydroksylu; =O; tlenku (gdy R13 jest przyłączone do N lub S); ditlenku (gdy R13 jest przyłączone do S); C1-6 alkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 11; C1-6 alkoksylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 11; C2-6 alkenylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 11; C2-6 alkinylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R11; C3-6 cykloalkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R12; C3-6 cykloalkenylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 12; arylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 12; heteroarylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R12; heterocyklilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R12; (CH2)m-NR7R8; -(CH2)m-C(=O)OR5; -(CH2)mOC(=O)R5; -(CH2)m-C(=O)R5; -(CH2)m-S(O)nR5; -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8; -(CH2)m-C(=O)NR7R8; -(CH2)m- SO2NR9R10; -(CH2)m-arylu;-(CH2)m-O-arylu; -O-(CH2)m-arylu; -(CH2)m-heterocyklilu; -O-(CH2)m-heterocyklilu; i (CH2)m-O-heterocyklilu, gdzie aryl lub heterocyklil mogą być opcjonalnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników R 12; i Ar jest wybrany z 6-członowego arylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 13; 5 lub 6-członowego heteroarylu 15

17 opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 13; bicyklicznego arylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R13; i bicyklicznego heteroarylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników R 13; R14 jest wybrane z hydroksylu; halogenu; grupy cyjanowej; C 1-4 alkilu; C1-4 alkoksylu; C1-4 alkoksy-c2-4 alkoksylu; hydroksyc2-4 alkoksylu; (CH2)m-NR7aR8a; C(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-S(O)nR5a; - (CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-N(R7a)C(=O)R8a; -(CH2)m-(CH2)m- C=ONR7aR8a; i -(CH2)m-SO2NR9aR10a; R15 jest wybrane z hydroksylu; halogenu; grupy cyjanowej; C 1-4 alkilu; C1-4 alkoksylu; C1-4 alkoksy-c2-4 alkoksylu; hydroksy-c2-4 alkoksylu; (CH2)m-NR7aR8a; C(=O)R5a; -(CH2)m-C(=O)OR5a; -(CH2)m-S(O)nR5a; - (CH2)m-OC(=O)R5a; -(CH2)m-N(R7a)C(=O)R8a; -(CH2)m-(CH2)m- C(=O)NR7aR8a; i -(CH2)m-SO2NR9aR10a; R5a jest wybrane z C1-8 alkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; C3-8 cykloalkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; arylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; heteroarylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; i heterocyklilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; R7a i R8a są takie same lub różne i są niezależnie wybrane z wodoru; C1-8 alkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; C3-8 cykloalkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników alkoksylowego, hydroksylowego, halogenowego i C 1-4 cyjanowego; alkilowego, arylu C1-4 opcjonalnie 16

18 podstawionego przez jeden lub więcej podstawników hydroksylowego, C1-4 alkilowego, C1-4 alkoksylowego, halogenowego i cyjanowego; heteroarylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; i heterocyklilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; lub NR 7aR8a tworzy niearomatyczny cztero do siedmioczłonowy pierścień opcjonalnie zawierający drugi heteroatom wybrany z O, N i S i opcjonalnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C1-4 alkilu, C1-4 acylu, C1-4 alkoksykarbonylu i C1-4 alkilosulfonylu; i R9a i R10a są takie same lub różne i są niezależnie wybrane z wodoru; C1-8 alkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; C3-8 cykloalkilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; arylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; heteroarylu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej; i heterocyklilu opcjonalnie podstawionego przez jeden lub więcej podstawników wybranych z hydroksylu, C 1-4 alkilu, C1-4 alkoksylu, halogenu i grupy cyjanowej. [0030] Wynalazek także dostarcza między innymi: Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono do zastosowania w profilaktyce lub leczeniu stanu chorobowego lub schorzenia pośredniczonego przez kinazę zależną od cykliny (szczególnie CDK-4 i/lub CDK-6). Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak 17

19 tutaj określono do zastosowanie w sposobie do profilaktyki lub leczenia stanu chorobowego lub schorzenia pośredniczonego przez kinazę zależną od cykliny (szczególnie CDK-4 i/lub CDK-6), który to sposób obejmuje podanie potrzebującemu tego osobnikowi związku o wzorze (I) lub jakichkolwiek jego podgrup lub przykładów jak tutaj określono. Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono do zastosowania w sposobie do łagodzenia lub zmniejszenia częstotliwości występowania stanu chorobowego lub schorzenia pośredniczonego przez kinazę zależną od cykliny (szczególnie CDK-4 i/lub CDK-6), który to sposób obejmuje podanie potrzebującemu tego osobnikowi związku o wzorze (I) lub jakichkolwiek jego podgrup lub przykładów jak tutaj określono. Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono do zastosowania w sposobie do leczenia choroby lub schorzenia obejmującego lub wynikającego z nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaka, który to sposób obejmuje podanie ssakowi związku o wzorze (I) lub jakichkolwiek jego podgrup lub przykładów jak tutaj określono w ilości skutecznej do zahamowania nieprawidłowego wzrostu komórek. Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono do zastosowania w sposobie do łagodzenia lub zmniejszenia częstotliwości występowania choroby lub schorzenia obejmującego lub wynikającego z nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaka, który to sposób obejmuje podanie ssakowi związku o wzorze (I) lub jakichkolwiek jego podgrup lub przykładów jak tutaj określono w ilości skutecznej do zahamowania nieprawidłowego wzrostu komórek. Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono do zastosowania w sposobie do leczenia choroby lub schorzenia obejmującego lub wynikającego z nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaka, sposób obejmujący podanie ssakowi związku o wzorze (I) lub jakichkolwiek jego podgrup lub przykładów jak tutaj 18

20 określono w ilości skutecznej do zahamowania kinazy CDK (takiej jak CDK4 lub CDK6). Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono do zastosowania w sposobie do łagodzenia lub zmniejszenia częstotliwości występowania choroby lub schorzenia obejmującego lub wynikającego z nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaka, sposób obejmujący podanie ssakowi związku o wzorze (I) lub jakichkolwiek jego podgrup lub przykładów jak tutaj określono w ilości skutecznej do zahamowania kinazy CDK (takiej jak CDK4 lub CDK6). Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono do zastosowania w sposobie zahamowania kinazy zależnej od cykliny (szczególnie CDK-4 i/lub CDK-6), który to sposób obejmuje zetknięcie kinazy ze związkiem hamującym kinazę o wzorze (I) lub jakimikolwiek jego podgrupami lub przykładami jak tutaj określono. Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono do zastosowania w sposobie modulowania procesu komórkowego (na przykład podziału komórki) przez zahamowanie aktywności kinazy zależnej od cykliny (szczególnie CDK-4 i/lub CDK-6) przy użyciu związku o wzorze (I) lub jakichkolwiek jego podgrup lub przykładów jak tutaj określono. Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono do zastosowania w profilaktyce lub leczeniu stanu chorobowego jak tutaj opisano. Zastosowanie związku o wzorze (I) lub jakichkolwiek jego podgrup lub przykładów jak tutaj określono do wytwarzania leku, gdzie lek jest dla jakiegokolwiek jednego lub więcej zastosowań tutaj określonych. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca związek o wzorze (I) lub 19

21 jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik w postaci odpowiedniej do podania doustnego. Farmaceutyczna kompozycja do podania w postaci wodnego roztworu, farmaceutyczna kompozycja zawierająca związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono w postaci soli mającej rozpuszczalność w wodzie większą niż 25 mg/ml, zwykle większą niż 50 mg/ml i korzystnie większą niż 100 mg/ml. Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono do zastosowania w medycynie. Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono do zastosowania w sposobie do diagnozowania i leczenia stanu chorobowego lub schorzenia pośredniczonego przez kinazę zależną od cykliny, który to sposób obejmuje (i) poddanie pacjenta badaniu skrinigowemu w celu wyznaczenia czy choroba lub schorzenie, na które cierpi lub może cierpieć pacjent jest takim, które będzie podatne na leczenie związkiem mającym aktywność przeciwko kinazom zależnym od cykliny (szczególnie CDK-4 i/lub CDK-6) i (ii) w przypadku, gdy wykazano, że choroba lub schorzenie, na które pacjent jest podatny, później podanie pacjentowi związku o wzorze (I) lub jakichkolwiek jego podgrup lub przykładów jak tutaj określono. Zastosowanie związku o wzorze (I) lub jakichkolwiek jego podgrup lub przykładów jak tutaj określono do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki stanu chorobowego lub schorzenia u pacjenta, którego poddano badaniu skriningowemu i którego określono jako cierpiącego na lub któremu grozi cierpienie z powodu choroby lub schorzenia, które byłoby podatne na leczenie związkiem mającym aktywność przeciwko kinazie zależnej od cykliny (szczególnie CDK-4 i/lub CDK-6). Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono do zastosowania w hamowaniu wzrostu nowotworu u 20

22 ssaka. Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono do zastosowania w hamowaniu wzrostu komórek nowotworowych (np. u ssaka). Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono do zastosowania w sposobie hamowania wzrostu nowotworu u ssaka (np. człowieka), który to sposób obejmuje podanie ssakowi (np. człowiekowi) skutecznie hamującej wzrost nowotworu ilości związku o wzorze (I) lub jakichkolwiek jego podgrup lub przykładów jak tutaj określono. Związek o wzorze (I) lub jakiekolwiek jego podgrupy lub przykłady jak tutaj określono do zastosowania w sposobie hamowania wzrostu komórek nowotworowych (np. komórek nowotworowych obecnych u ssaków takich jak człowiek), który to sposób obejmuje zetknięcie komórek nowotworowych ze skutecznie hamującą wzrost komórek nowotworowych ilością związku o wzorze (I) lub jakimikolwiek jego podgrupami lub przykładami jak tutaj określono. Związek jak tutaj określono dla któregokolwiek z zastosowań i sposobów przedstawionych powyżej i jak gdziekolwiek tutaj opisano. Korzystne wykonania i Definicje [0031] W tej części, jak we wszystkich innych częściach niniejszego zgłoszenia, chyba że kontekst wskazuje inaczej, odniesienia do związku o wzorze (I) obejmują wszystkie podgrupy o wzorze (I) jak tutaj określono i termin podgrupy obejmuje wszystkie korzystne wykonania, przykłady wykonania, przykłady i poszczególne związki określone tutaj. [0032] Ponadto, odniesienie do związku o wzorze (I) i jego podgrup obejmuje formy jonowe, sole, solwaty, izomery, tautomery, N-tlenki, estry, proleki, izotopy i ich zabezpieczone postacie, jak omówiono poniżej: - korzystnie ich sole lub tautomery lub izomery lub N-tlenki lub solwaty: - i korzystniej ich sole lub tautomery lub N-tlenki lub solwaty. 21

23 [0033] Następujące korzystne wykonania i definicje powinny mieć zastosowanie do każdego z Ar, R 1, R2, R3, R3a, R4, R5, R5a, R7, R8, R7a, R8a, R9, R10, R9a, R10a, R11, R12, R13, R14, R15, X, Y, m i n i ich różnych podgrup, subdefinicji, przykładów i przykładów wykonania chyba że kontekst wskazuje inaczej. [0034] Jakiekolwiek odniesienia do wzoru (I) powinny tutaj także odnosić się do jakiejkolwiek podgrupy związków o wzorze (I) i jakichkolwiek ich korzystnych wykonań i przykładów chyba że kontekst wymaga inaczej. [0035] Stosowany tutaj termin traktowanie i powiązane terminy leczyć i leczenie odnoszą się zarówno do profilaktycznego lub prewencyjnego traktowania jak również do leczniczego lub łagodzącego leczenia schorzenia (np. nowotworu). Tym samym, termin obejmuje sytuacje, gdzie schorzenie (np. nowotwór) już występuje u osobnika lub pacjenta jak również sytuacje, gdzie schorzenie (np. nowotwór) jeszcze nie występuje, ale przewiduje się, że powstanie. Termin traktowanie, leczyć, leczenie i powiązane terminy także pokrywają obie całkowitą i częściową redukcję lub zapobieganie schorzeniu. Tym samym, na przykład w kontekście bólu, związek według wynalazku może zapobiegać pogorszeniu postępowaniu schorzenie. się istniejącego w schorzeniu lub Gdy stosowane w schorzenia, zmniejszać sensie lub wspomagać nawet profilaktycznym, w wyeliminować związki mogą zapobiegać jakiemukolwiek schorzeniu przed rozwojem lub mogą one zmniejszyć rozmiar schorzenia, które może się rozwinąć. [0036] Stosowany tutaj termin modulacja, gdy stosowany do aktywności kinazy, ma określić zmianę w poziomie aktywności biologicznej kinazy białkowej. Tym samym modulacja obejmuje fizjologiczne zmiany, które powodują wzrost lub spadek aktywności odpowiedniej kinazy białkowej. W drugim przypadku modulacja może być opisana jako hamowanie. Modulacja może powstawać bezpośrednio lub pośrednio i może być pośredniczona przez jakikolwiek mechanizm i na jakimkolwiek fizjologicznym poziomie, w tym na przykład na poziomie ekspresji genów (włączając w to na przykład transkrypcję, translację i/lub modyfikację potranslacyjną), na poziomie ekspresji genów kodujących elementy regulatorowe, które działają bezpośrednio lub pośrednio na poziomach aktywności kinazy. Tym samym modulacja może pociągać za 22

24 sobą zwiększoną/stłumioną ekspresję lub nad- lub zmniejszoną ekspresję kinazy, w tym amplifikację genu (tj. wielokrotne kopie genu), i/lub zwiększoną lub zmniejszoną ekspresję przez efekt transkrypcyjny, jak również nad- (lub zmniejszoną) aktywność i (de)aktywację kinazy (kinaz) białkowej (w tym (de)aktywację) przez mutację(e). Terminy modulowany', modulowanie i modulować muszą być odpowiednio interpretowane. [0037] Stosowany tutaj termin pośredniczony, jak stosowany np. w połączeniu z kinazą jak tutaj opisano (i zastosowano na przykład do różnych fizjologicznych procesów, chorób, stanów, schorzeń, terapii, leczeniu lub interwencji) ma działać w sposób ograniczony tak, aby różne procesy, choroby, stany, schorzenia, leczenie i interwencje, do których stosowany jest termin były takimi, w których kinaza odgrywa biologiczną rolę. W przypadkach, gdzie termin jest stosowany do choroby, stanu lub schorzenia, biologiczna rola odgrywana przez kinazę może być pośrednia lub bezpośrednia i może być potrzebna i/lub wystarczająca do manifestacji objawów choroby, stanu lub schorzenia (lub ich etiologii lub progresji). Tym samym aktywność kinazy (i w szczególności nieprawidłowych poziomów aktywności kinazy, np. nadekspresji kinazy) nie musi być koniecznie proksymalną przyczyną choroby, stanu lub schorzenia: przeciwnie uważa się, że choroby, stany i schorzenia pośredniczone przez kinazę obejmują te mające wieloczynnikową etiologię i złożone progresje, w których omawiana kinaza jest tylko częściowo zaangażowana. W przypadkach, gdzie termin jest stosowany do leczenia, profilaktyki lub interwencji, rola odgrywana przez kinazę może być bezpośrednia lub pośrednia i może być potrzebna lub wystarczająca do przeprowadzenia leczenia, profilaktyki lub skutku interwencji. Tym samym, stan chorobowy lub schorzenie pośredniczone przez kinazę obejmuje rozwój oporności na jakikolwiek określony lek przeciwnowotworowy lub leczenie. [0038] Termin up-regulacja kinazy stosowany tutaj jest określony jako obejmujący zwiększoną ekspresję lub nadekspresję kinazy, w tym amplifikację genu (tj. wielokrotne kopie genu) i zwiększoną ekspresję przez efekt transkrypcyjny i nadreaktywność i aktywację kinazy w tym aktywację przez mutacje i stabilizację. 23

25 [0039] Termin nadekspresja oznacza podwyższone poziomy kinazy w komórce w porównaniu do normalnych poziomów. Może to być z powodu amplifikacji genu lub zwiększenia aktywności szlaku zawierającego gen lub z powodu podwyższonych poziomów białka w komórce z powodu stabilizacji białka lub zmniejszenia szybkości destrukcji białka. [0040] Odniesienia do profilaktyki lub leczenia stanu chorobowego lub schorzenia takiego jak nowotwór obejmują w swoim zakresie łagodzenie lub zmniejszenie częstości występowania nowotworu. Termin interwencja jest terminem z dziedziny stosowanym tutaj, aby określić jakiekolwiek działanie, które wywołuje fizjologiczną zmianę na jakimkolwiek poziomie. Tym samym, interwencja może obejmować indukcję lub zahamowanie jakiegokolwiek fizjologicznego procesu, zdarzenia, komórkowego/biochemicznego zdarzenia. biochemicznego Interwencje szlaku według lub wynalazku zwykle wpływają na (lub przyczyniają się do) terapię, leczenie lub profilaktykę choroby lub schorzenia. [0041] Stosowany tutaj termin połączenie, gdy stosowany do dwóch lub więcej związków i/lub środków (określanych także tutaj jako składniki), ma określać materiał, w którym dwa lub więcej związków/środków jest związanych. Termin połączony i połączenie w tym kontekście musi być odpowiednio interpretowane. [0042] Skojarzenie dwóch lub więcej związków/środków w połączenie może być fizyczne lub niefizyczne. Przykłady fizycznie skojarzonych połączonych związków/środków obejmują: kompozycje (np. jednorodne formulacje) zawierające dwa lub więcej związków/środków w mieszaninie (na przykład w tej samej dawce jednostkowej) kompozycje zawierające materiał, w którym dwa lub więcej związków/środków jest chemicznie/fizykochemicznie połączonych (na przykład przez sieciowanie, cząsteczkową aglomerację lub wiązanie do wspólnej cząsteczki nośnika); kompozycje zawierające związków/środków jest materiał, w którym dwa chemicznie/fizykochemicznie lub więcej wspólnie 24