Choroby mięśni. Anna Kamińska Klinika Neurologii Warszawski Uniwersytet Medyczny. Instytut Psychiatrii i Neurologi

Transkrypt

1 Choroby mięśni Anna Kamińska Klinika Neurologii Warszawski Uniwersytet Medyczny Instytut Psychiatrii i Neurologi

2 Jedynym wskazaniem do pobrania biopsji mięśnia jest podejrzenie choroby mięśni NIE - Bóle mięśni - Zanik mięśni TAK - Podejrzenie miopatii metabolicznej - Podejrzenie dystrofii lub miopatii

3 Kliniczne podejrzenie choroby mięśni (objawy mięśniowe i pozamięśniowe) Poziom kinazy kreatyny (CK) Badanie elektrofizjologiczne Badania obrazowe Potwierdzenie uszkodzenia mięśni BIOPSJA MIĘŚNIA

4 Wybór mięśnia uzależniony od Stanu klinicznego (zajęcie kkg, kkd) Stopnia zaawansowania choroby (unikanie mięśni zbyt dobrych oraz zbyt zanikłych) Mięśni niedawno badanych w EMG Najczęściej biopsja pobierana jest z mięśnia czworogłowego uda lub dwugłowego ramienia

5 BIOPSJA MIĘŚNIA JEST BADANIEM INWAZYJNYM PRZECIWSKAZANIA!

6 Przydatność biopsji mięśnia w procesie diagnostycznym Wstępne rozpoznanie po wykonaniu biopsji zostało zmienione w 47%. Open muscle biopsy in suspected myopathy: diagnostic yield and clinical utility (Lai et al 2010)

7 Rodzaj biopsji: 1) igłowa (przezskórna) 2) otwarta

8 Igła biopsyjna średnica 5mm

9 Biopsja igłowa

10 JEDNOSTKA RUCHOWA motoneuron akson płytki nerwowo-mięśniowe włókna mięśniowe unerwione przez ten motoneuron

11 Oprócz włókien mięśniowych ułożonych w pęczki w biopsji znajdujemy perimysium i endomysium naczynia tętnicze i żylne wrzeciona mięśniowe odgałęzienia wewnątrzmięśniowe nn.obwodowych płytki nerwowo-mięśniowe (synapsy) komórki satelitarne

12 Płytka nerwowo-mięśniowa Jedna płytka- jedno włókno mięśniowe Wielosynaptyczne unerwienie w okresie płodowym

13

14

15 Typy włókien mięśniowych Aktywność enzymatyczna Kolor Typ przemiany metabolicznej Szybkość skurczu Odpowiedź na zmęczenie ATPazy ph 9,4 ph 4,6 ph 4,3 DHB Fosforylaz a Typ wg Dubowitza Stara nazwa typów czerwony tlenowy wolny odporny różowy tlenowoglikolityczny szybki odporny a pośredni biały glikolityczny szybki ulega zmęczeniu B C płodowy

16

17

18 Mięsień prawidłowy

19

20

21 Komórka mięśniowa Odpowiada skurczem na pobudzenie nerwowe Po odnerwieniu ulega zanikowi Dojrzałe włókno mięśniowe jest komórką postmitotyczną, która nie ma zdolności do regeneracji

22 Zmiany patologiczne w mięśniu 1. Kształtu i średnicy włókien 2. Prawidłowego różnicowania na typy metaboliczne 3. Położenia jąder komórek mięśniowych 4. Martwica i regeneracja 5. Przerost tkanki łącznej i tłuszczowej 6. Reakcje komórkowe (nacieki) 7. Zmiany w architekturze i strukturze włókien 8. Zmiany w mitochondriach 9. Niedobory enzymów 10. Ubytki białek komorkowych 11. Spichrzanie glikogenu i tłuszczów 12. Artefakty

23 Konieczność stosowania różnych metod Histologia klasyczna tkanka zamrażana i skrawana w kriostacie nie! - pobierana do formaliny i zatapiana w parafinie Histochemia Immunohistochemia Mikroskopia elektronowa odmienny sposób utrwalania i barwienia

24 Zmiany kształtu i średnicy włókien Prawidłowy kształt wielokątny Kształt okrągły Trójkątny Prawidłowa średnica mm kobiety, mm mężczyźni Zanik Przerost

25 Zanik Uogólniony (hipoplazja?) Neurogenny (grupowanie typów, zanik grupowy) Zanik okołopęczkowy Selektywny dotyczący poszczególnych typów metabolicznych Zmiany do oceny w mikroskopie świetlnym, przy użyciu metod histochemicznych

26 Zanik Zjawisko niecharakterystycze, Zejście procesów neurogennych i miopatyczych Wiele cech umożliwiających idetyfikację procesu End stage atrophy

27 NUCLEAR CLUMPS (nie ma polskiego określenia!) Zjawisko niecharakterystyczne Najczęściej spotykane w dystrofii miotonicznej i miopatiach wrodzonych

28

29

30 Zanik neurogenny Choroby mięśni na tle neurogennym nie są wskazaniem do pobierania biopsji Obraz histopatologiczy zaniku neurogennego mięśnia jest podobny, niezależnie od przyczyny Odnerwienie ostre przewlekle

31

32

33 Zanik selektywny włókien typu 1 - Miopatie wrodzone - Dystrofia miotoniczna typu 1

34

35 DM1 i DM2 - choroby RNA mutacja typu toxic gain of function nieprawidłowe transkrypty genów zaburzają składanie (splicing) innych genów

36 Dystrofia miotoniczna (DM1) najczęstsza forma dystrofii 14/ dziedziczenie autosomalna dominująca gen zlokalizowany w chromosomie 19q13 mutacja dynamiczna zwielokrotnienie trójki nukleotydów CTG w genie dla DMKP (kinazy proteinowej)

37 Objawy kliniczne dystrofii miotonicznej (DM1) * mięśnie poprzecznie prążkowane opadanie powiek osłabienie mięśni twarzy i szyi dyzartria dysfagia osłabienie i zanik dystalnych mięśni kończyn * mięśnie gładkie gardło i przełyk drogi żółciowe jelita macica * objawy pozamięśniowe CUN upośledzenie umysłowe oczne zaćma endokrynologiczne zanik jąder, zaburzenia funkcji jajników, oporność na insulinę, łysienie czołowe układ przewodzący serca zaburzenia rytmu

38 Zmiany w biopsji centralne położenie jąder zanik włókien typu 1 obecność włókien okrężnych

39

40 Zanik selektywny włókien typu 2 Zjawisko niespecyficzne -miopatie wrodzone - Unieruchomienie - Przewlekła steroidoterapia

41 Dystrofia miotoniczna (DM2) Kryteria diagnostyczne osłabienie mięśni ksobnych (zginaczy karku, mięśni obręczy biodrowej) częste osłabienie mięśnia zginacza głębokiego palców miotonia w badaniu elektrofizjologicznym dziedziczenie autosomalne dominujące prawidłowa liczba powtórzeń CTG w genie DM-1 Mutacja dynamiczna (CCTG) w genie ZNF 9 w chromosomie 3q21.3

42

43 Zmiany w biopsji centralne położenie jąder zanik i przewaga włókien typu 2 obecność włókien okrężnych Obecność nuclear clumps

44 CFTD Congenital fiber type disproportion Miopatia wrodzona -w mikroskopie świetlnym średnica włókien typu 1 jest o 12% mniejsza niż średnica włókien typu 2 -brak zmian strukturalnych w mikroskopie elektronowym

45 Zanik okołopęczkowy Charakterystyczny dla zapalenia skórno-mięsniowego, zwłaszcza postaci dziecięcej

46 PRZEROST Cecha niecharakterystyczna Występuje zarówno w procesach neurogennych jak i miopatycznych Jest wskazówką przewlekłości procesu Może dotyczyć wszystkich włókien (miotonia wrodzona) Może dotyczyć pojedynczych włókien Często prowadzi do rozszczepiania włókna (splitting)

47 CENTRALNE POŁÓŻENIE JĄDER oznaka niedojrzałości włókien często spotykane w miopatiach wrodzonych cecha charakterystyczna dystrofii miotonicznej (obu typów )

48 MARTWICA Powstaje zawsze na skutek przerwania ciągłości błony komórkowej Ostra (rabdomioliza) Przewlekła Występuje : w miopatiach genetycznie uwarunkowanych i nabytych na skutek działania czynników mechanicznych (uraz) miotoksycznych (jad żmii ) leków (statyny) bardzo rzadko spotykana w procesach neurogennych prowadzi do wzrostu CK w surowicy

49

50 Następstwem powtarzanych procesów martwicy i regeneracji jest Przerost tkanki łącznej tłuszczowej Cecha dystrofii mięsniowych Świadczy o przewlekłości procesu

51 APOPTOZA Komórka mięśniowa jest komórką wielojądrzastą

52

53 NACIEK ZAPALNY Ważne! Odróżnienie od fagocytozy

54 Miopatie zapalne stanowią niejednorodną grupę chorób, które różnią się pomiędzy sobą etiopatogenezą objawami klinicznymi obrazem histologicznym i ultrastrukturalnym wrażliwością na stosowane leczenie rokowaniem

55 Obecność w badanym wycinku nacieków złożonych z limfocytów i/lub komórek plazmatycznych i/lub wielojądrzastych leukocytów! Obecność włókien martwiczych i makrofagów nie daje podstaw do rozpoznania miopatii zapalnych

56 Podział miopatii zapalnych IDIOPATYCZNE Zapalenie skórno-mięśniowe (ZSM) Zapalenie wielomięśniowe (ZWM) Wtrętowe zapalenie mięśni (WZM) (postać sporadyczna) ZWIĄZANE Z ZAKAŻENIEM wirusowym bakteryjnym grzybiczym pasożytniczym

57 Etiopatogeneza Idiopatyczne miopatie zapalne zaliczamy do nabytych chorób autoimmunologicznych, w których dotychczas nie udało się zidentyfikować antygenu. ZSM odpowiedź typu humoralnego, skierowana przeciwko śródbłonkom naczyń skóry i mięśni ZWM odpowiedź typu komórkowego, prowadząca do bezpośredniego uszkodzenia włókien mięśniowych WZM -?

58 Zapalenie skórno-mięśniowe - nacieki okołonaczyniowe w peri-i endomysium złożone z limfocytów T typu CD4+ i limfocytów B - zmiany naczyniowe martwice naczyń włosowatych obecność zmian typu concentric confronting cysternae, tubulo-reticular structures i multivesicular bodies ubytek kapilarów często na obwodzie pęczków - martwica włókien mięśniowych często w postaci ognisk zawału zanik okołopęczkowy obecność pseudowodniczek różnorodne niecharakterystyczne zmiany w uszkodzonych włóknach regeneracja włóknienie

59 Ogólna klasyfikacja 1. Uszkodzenie neuronu ruchowego - na poziomie komórki rogu przedniego - zanik rdzeniowy mięśni - na poziomie nerwu obwodowego neuropatie 2. Zaburzenia przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego 3. Miopatie 4. Zespoły miotoniczne 5. Zespoły nie sklasyfikowane

60 Zapalenie wielomięśniowe - nacieki rozproszone w endomysium złożone z limfocytów T typu CD8+ i makrofagów - brak zmian w naczyniach - martwica włókien mięśniowych, nierzadko dotycząca części włókna - różnorodne niecharakterystyczne zmiany w uszkodzonych włóknach - obecność wodniczek autofagalnych z exocytozą resztek organelli - regeneracja - włóknienie

61 Swoiste przeciwciała dla miopatii zapalnych Myositis specific antibodies - MSA Przeciw aminoacylo-trna syntetazom histydylo-trna-jo1 treoninie-pl7 alaninie-pl12 syntetazom aminoacylo-trna-oj

62 Kryteria rozpoznania WZM W większości przypadków WZM przebiega pod postacią podostrej miopatii z zajęciem zarówno mięśni ksobnych jak i odsiebnych Rozpoznanie WZM jedynie na podstawie obrazu klinicznego nie jest możliwe Podstawą rozpoznania WZM jest stwierdzenie w biopsji mięśnia wszystkich zmian morfologicznych uznawanych za charakterystyczne dla WZM, takich jak: nacieki wodniczki złogi amyloidu wtręty złożone z tubulofilamentów o średnicy nm Jeśli w biopsji stwierdzamy jedynie nacieki, a obraz kliniczny, wyniki badań laboratoryjnych i elektrofizjologicznych sugerują WZM to możemy postawić rozpoznanie możliwego WZM

63 Obraz histologiczny i ultrastrukturalny WZM W mikroskopie świetlnym: Obecność włókien zanikłych, wielokątnych, głównie typu I nacieki zapalne złożone głównie z limfocytów T8 i makrofagów, wokół naczyń lub w endomysium szczelinowate wodniczki zawierające zasadochłonne ziarnistości, zarówno we włóknach o prawidłowej średnicy jak i zanikłych homogenne, kwasochłonne wtręty cytoplazmatyczne, różnego kształtu i wielkości W mikroskopie elektronowym: rozległe niebłonione ubytki miofibrylli wypełnione strukturami błoniastymi i mielinowymi wtręty cytoplazmatyczne i jądrowe złożone z tubulofilamentów o średnicy zewnętrznej nm

64 Struktury białkowe wtrętów wykazują pokrewieństwo do beta-amyloidu białka tau białek prionowych apolipoproteiny E

65 Beta amyloid Białko Tau

66 Idiopatyczne miopatie zapalne Zmiany skó skórne Odpowiedź Odpowiedź na leczenie immunosupresyj ne Zwią Związek z innymi chor. autoimmmunol. ksobny > odsiebny tak tak tak wiek dorosł dorosły ksobny > odsiebny nie tak tak wiek starszy (> 50 r.ż r.ż.) ksobny odsiebny nie brak lub rzadko rzadko Przewaga płci Wiek zachorowani a Rozkł Rozkład zaję zajęcia mięś ni mięśni ZSM kobiety > mężczy źn ężczyź i dzieciń dzieciństwo wiek dorosł dorosły ZWM kobiety > mężczy źn ężczyź i WZM kobiety < mężczy źn ężczyź i

67 MITOCHONDRIA są obecne w prawie wszystkich komórkach eukariotycznych mają wielkość od 2 do 8 m owalny kształt błonę zewnętrzną i wewnętrzną grzebienie mitochondrialne macierz mitochondrialną w mitochondriach zachodzą przemiany energetyczne (oddychanie komórkowe) za przemiany te odpowiada pięć kompleksów białkowych najważniejszą rolą mitochondrium jest wytwarzanie ATP

68 MITOCHONDRIA posiadają własny genom, który zawiera 37 genów. geny te kodują białka 13 trna 22 rrna 2 mitochondria są pozbawione systemów naprawczych DNA zjawisko heteroplazmii obecność prawidłowych i zmutowanych genów w mitochondriach w jednej komórce. wartość progowa stosunek prawidłowego mtdna do zmutowanego mtdna, przy której pojawiają się objawy choroby.

69 Definicja Choroby mitochondrialne są to choroby genetyczne wynikające z zaburzeń w funkcjonowaniu mitochondriów. Spowodowane są mutacjami: -w genomie mitochondrialnym (mtdna) -w genomie jądrowym (ndna) Mutacje prowadzą do nieprawidłowego działania łańcucha transportu elektronów. Pierwszy opis choroby mitochondrialnej w 1962 r.

70 Dziedziczenie Choroby mitochondrialne spowodowane mutacjami w genomie mitochondrialnym dziedziczą się w linii matczynej choruje potomstwo obu płci Choroby mitochondrialne spowodowane mutacjami w genomie jądrowym przekazywane są wg reguł dziedziczenia mendlowskiego czyli chromosomowego Częstość występowania jest trudna do oszacowania 1 : 4000 do 1 : urodzeń Znanych jest około 200 mutacji mtdna Liczba genów jądrowych wpływających na czynność mitochondriów <1300

71 Obraz fenotypowy Objawy kliniczne mogą ograniczyć się do: jednej tkanki lub narządu lub dotyczyć wielu układów Czas wystąpienia objawów waha się od niemowlęctwa do starości Objawy choroby mitochondrialnej mogą ujawnić się / lub zaostrzyć pod wpływem infekcji stresu czynników toksycznych zastosowanych leków

72 Objawy chorób mitochondrialnych Dotyczą tkanek / narządów o wysokim zapotrzebowaniu energetycznym układ nerwowy układ mięśniowy serce siatkówka nerki jelita szpik kostny gruczoły wydzielania wewnętrznego Nie ma ścisłych korelacji pomiędzy obrazem genotypowym a fenotypem

73 Red-Flags Ośrodkowy układ nerwowy bóle głowy / migrena objawy udaru mózgu lub TIA w młodym wieku ataksja napady padaczkowe o charakterze mioklonicznym Układ nerwowo-mięśniowy neuropatie obwodowe nietolerancja wysiłku miopatia proksymalna ptoza oftalmopareza zewnętrzna

74 Red-Flags Serce kardiomiopatia blok przewodzenia zaburzenia rytmu Wzrok, słuch zanik nerwu wzrokowego barwnikowe zwyrodnienie siatkówki zaćma głuchota typu odbiorczego Układ trawienny zaburzenia żołądkowo-jelitowe (biegunki, zaparcia, wymioty) niewydolność wątroby Układ moczowy nerkowa kwasica cewkowa

75 Red-Flags Układ wydzielania wewnętrznego cukrzyca niewydolność trzustki hipogonadyzm niedoczynność tarczycy niedoczynność przytarczyc niewydolność nadnerczy niski wzrost Objawy hematologiczne niedokrwistość z niedoboru żelaza pancytopenia neutropenia

76 Diagnostyka Analiza rodowodu Dokładna ocena kliniczna w określeniu fenotypu pomocne są: badania biochemiczne zwłaszcza poziom kwasu mlekowego i krzywa kwasu mlekowego badania obrazowe mózgu badania neurofizjologiczne ocena okulistyczna audiometria ocena kardiologiczna badania płynu mózgowo-rdzeniowego Biopsja mięśnia szkieletowego ocena morfologiczna ocena biochemiczna poziom koenzymu Q10 aktywność kompleksów I III i II III Badanie DNA wyizolowanego z krwi obwodowej wyizolowanego z mięśnia

77 ZMIANY MORFOLOGICZNE W BIOPSJI

78

79 WŁÓKNA SZMATOWATE ragged red fibers (RRF)

80

81

82 ZMIANY W ARCHITEKTURZE I STRUKTURZE WŁÓKIEN Struktury nitkowate (nemalinowe) Central cores Multiminicores Włóka okrężne (ring fibers) Lobulated fibers

83 Miopatie wrodzone Związane z nieprawidłową budową komórki mięśniowej miotubularna z centralnie położonymi jądrami central core multi/mini core czapeczek Związane z nieprawidłową budową poszczególnych struktur komórki mięśniowej nitkowata z cytoplazmatycznymi wtrętami miopatia sarkotubularna z obecnością tubularnych agregatów desminopatia Wrodzone zaburzenia proporcji typów włókien mięśniowych

84 Cechy kliniczne miopatii wrodzonych początek choroby w niemowlęctwie, w dzieciństwie lub młodości uogólniona wiotkość mięśni opóźnienie rozwoju ruchowego osłabienie siły mięśniowej cechy dysmorfizmu kostnego: wydłużona twarz gotyckie podniebienie zniekształcenie klatki piersiowej skrzywienie kręgosłupa zwichnięcie stawu biodrowego nadmiernie wydrążone stopy

85 Miopatia nitkowata Z miopatią nitkowatą związanych jest siedem genów odpowiedzialnych za budowę i funkcję cienkich filamentów mięśniowych: <i>neb</i> (2q22), <i>tpm2</i> (9p13), <i>tpm3</i> (1q21.2), <i>acta1</i> (1q42.13), <i>tnnt1</i> (19q13.4), <i>cfl2</i> (14q12) oraz <i>kbtbd13</i> (15q22.31). Jednoznaczna korelacja między genotypem a fenotypem nie została określona.

86

87

88 Miopatia typu central core dziedziczenie autosomalne dominujące o zmiennej penetracji gen RYR 1 (receptor ryanidynowy w miejscu 19q13.1 znanych jest 251 mutacji podatność na hipertermię złośliwą w większości przypadków w mięśniu centralne ogniska o prawidłowej (strukturalnej) lub nieprawidłowej (bezpostaciowej) budowie, pozbawione mitochondriów

89 Miopatia typu multiminicore Mutacje w genach SEPN1 RYR1

90 WŁÓKNA OKRĘŻNE ( Ring fibers ) Zjawisko niespecyficzne Uważane za przejaw nieprawidłowej regeneracji Spotykane w dystrofiach mięśniowych, miopatiach wrodzonych i dystrofii miotonicznej

91

92 Lobulated fibers polska nazwa nieustalona Występują we włóknach typu 1 Obecność charakterystyczna dla dystrofii obręczowokończynowej 2B (kalpainopatia) Rzadko spotykane w innych przewlekłych procesach miopatycznych

93 Jądra komórkowe Włókno mięśniowe komórką wielojądrzastą. Jądra w dojrzałej komórce położone są na obwodzie Zmiany dotyczą kształtu (fragmentacja) rozkładu chromatyny obecności wtrętów wpuklenia Wtręty typu IBM Wtręty w OPMD Wewnątrzjądrowe struktury nemalinowe (intranuclear rods)

94 LAMINOPATIE 2 geny EMD LMNA Kilkaset mutacji

95 SIEDEM POSTACI AUTOSOMALNYCH DOMINUJĄCYCh rodzinna częściowa lipodystrofia Dunnigana uogólniona dystrofia wieku pokwitania progeria Hutchinsona-Gilforda dystrofia mięśniowa Emery-Dreifussa dystrofia obręczowo-kończynowa typu 1B kardiomiopatia rozstrzeniowa typu 1A dermatopatia restrykcyjna CZTERY POSTACI AUTOSOMALNE RECESYWNE dystrofia mięśniowa Emery-Dreifussa dysplazja mandibuloakralna typu A neuropatia Charcot-Marie-Tooth typu 2B1 artropatia związana z progerią

96 Ciała cytoplazmatyczne Cytoplasmic bodies

97 Honey comb-like structures

98 Concentric Laminated Body

99 Crystaline filamenctous cylinders L:\Pacjenci\2000\Kaczmarek 134_00\img091.jpg

100 Lipofuscyna

101

102 Wodniczki -Obłonione -Nieobłonione Typu IBM-z ziarnistościami zasadochłonnymi charakterystyczne dla wtrętowego zapalenia mięśni

103

104 Choroba Pompego Anna Kamińska Anna Kostera-Pruszczyk Katedra i Klinika Neurologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Warszawa 2015

105 Pierwszy opis przypadku w 1932 r. Johannes Cassianus Pompe ( )

106 Historia Glikogenoza typu II Niedobór kwaśnej maltazy Niedobór α-1,4 glukozydazy Carl Ferdinand Cori,1954, opisał metabolizm glikogenu Odkrycie enzymu Henri-Gery Hers, 1963, pojęcie choroby lizosomalnej Odkrycie i charakterystyka genu GAA na chromosomie 17q35 przez Martiniuka (1988) i Hoefsloota (1990) Van den Hout, 2000 pierwsza publikacja rezultatów zastosowania ERT

107 Choroba rzadka Duża zmienność fenotypowa Częstość występowania trudna do ustalenia 1 : : Dziedziczenie autosomalne recesywne

108 Patofizjologia choroby Pompego niedobór enzymu lizosomalnego GAA, który odpowiada za rozkład glikogenu do glukozy przy obniżeniu aktywności enzymu glikogen gromadzi się w lizosomach chociaż defekt jest uogólniony, objawy dotyczą głównie mięśni poprzecznie prążkowanych

109 Mikroskop świetlny

110 Postaci choroby postać dziecięca, klasyczna, z przerostem m. serca, z objawami od 1 mies. życia postać dziecięca, bez kardiomiopatii, z początkiem od niemowlęctwa do wieku pokwitania postać dorosłych

111 Postać klasyczna, niemowlęca objawy w pierwszym miesiącu życia: kardiomegalia, niewydolność oddechowa (osłabienie przepony i mięśni międzyżebrowych) makroglossia, hepatomegalia. opóźnienie rozwoju ruchowego Osiem państw wprowadziło badania przesiewowe

112 Postać dziecięca i dorosłych Fenotypowe continuum objawów mięśniowych osłabienie mięśni proksymalnych i osiowych rigid spine syndrome zajęcie mięśni gałkoruchowych i opadanie powiek Objawy pozamięśniowe głuchota zaburzenia jelitowe zaburzenia funkcji pęcherza występowanie tętniaków Czy istnieje bezobjawowa postać choroby Pompego?

113 Spektrum kliniczne i genetyczne Różnice fenotypowe związane są z poziomem aktywności GAA U niemowląt <1% U dzieci i dorosłych 1-40% Gen GAA 20 eksonów (19 kodujących) 257 mutacji o potwierdzonej patogenności 70% procent tych mutacji występuje w jednym przypadku 26% w 2-7 przypadkach 4% powyżej 8

114 Opóźnienie diagnostyczne W postaci niemowlęcej do 3 mies. U dzieci i dorosłych lat

115 Cechy wskazujące na prawdopodobieństwo choroby Pompego u dorosłych Bóle mięśni Postępujący niedowład mięśni proksymalnych Duszność, niewydolność oddechowa W zapisie emg cechy podrażnienia czasem rejestrowane wyłącznie w mięśniach przykręgosłupowych Aktywność kinazy kreatyny ( CK ) zwykle nieprawidłowa, do 15XGGN

116 Diagnozowanie choroby pediatra kardiolog neurolog neuropatolog genetyk 71% przypadków u niemowląt rozpoznaje pediatra 80% przypadków u dorosłych rozpoznaje neurolog Chorobę Pompego rozpoznaje się : - w 8-15% zespołów obręczowo- kończynowych o nieustalonej przyczynie - w 2-4% niewyjaśnionej przypadków hiperck-emii

117

118

119 Podział dystrofii mięśniowych DYSTROFIE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X Duchenne a Beckera Emery ego-dreifussa (X EDMD) DYSTROFIE O DZIEDZICZENIU AUTOSOMALNYM DOMINUJĄCYM twarzowo-łopatkowo-ramieniowa miotoniczna zespoły kończynowo-obręczowe Emery ego-dreifussa (AD EDMD) oczno-gardłowa DYSTROFIE O DZIEDZICZENIU AUTOSOMALNYM RECESYWNYM zespoły obręczowo-kończynowe wrodzona

120 Guillaume Benjamin Armand Duchenne de Boulogne w 1861 r. opisał chorobę mięśni, którą nazwał dystrophia musculorum progressiva Duchenne's original patient (Case I, Joseph Sarrazin) as reproduced in drawings

121

122 DYSTROFIA DUCHENNE A najczęstsza recesywna sprzężona z chromosomem X choroba u mężczyzn najczęstsza dystrofia mięśniowa u dzieci najczęstsza letalna choroba u ludzi choroba alleliczna - dystrofia Beckera przyczyną dystrofinopatii (dystrofii Duchenne a i Beckera)są mutacje w genie dystrofiny

123 DYSTROFIA DUCHENNE A częstość występowania 1 na urodzin chłopców objawy początek ok. 3 r.ż. opóźnienie rozwoju ruchowego symetryczne zajęcie m. obręczy biodrowej, później barkowej przykurcz ścięgien Achillesa przerost łydek podwyższenie poziomu CK opóźnienie rozwoju umysłowego (30-50%) postęp unieruchomienie 9-14 r.ż. zgon 2-3 dekada życia

124 DYSTROFIA DUCHENNE A delecja ze zniszczeniem ramki odczytu zupełny brak dystrofiny w mięśniu

125 DYSTROFIA BECKERA częstość 1: :33000 urodzin chłopców objawy początek 5-15 r.ż. symetryczne zajęcie m. obręczy biodrowej, później barkowej przykurcz ścięgien Achillesa przerost łydek podwyższenie poziomu CK przebieg łagodniejszy niż w DMD nie wpływa na okres przeżycia opisana w 1950r. przez Petera Emila Beckera

126 DYSTROFIA BECKERA delecja z zachowaniem ramki odczytu niekompletny produkt genu (trunkated dystrophin) (3-20% normy) niedobór dystrofiny w mięśniu

127 Zasada zachowania ramki odczytu prawidłowy mrna THEDOGCANRUNANDEAT odczytanie kodem trójkowym THE DOG CAN RUN AND EAT THE DOG CAN RUN AND EAT THE DOG CAN EAT in frame deletion THE DOG CAN RUN AND EAT THE DOG ANR UNA NDE AT out of frame deletion

128 GEN DYSTROFINY odkryty w 1986r.przez Louisa Kunkela zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu X (Xp21) największy gen (2.4 milion par zasad,0.1% całego genomu) zajmuje 1.5% długości chromosomu ma 79 eksonów składa się w 99% z intronów

129 DYSTROFINA białko strukturalne komórki mięśniowej o m.c. 427 kda zlokalizowane pod sarkolemmą łączy cytoszkielet komórki (poprzez wiązanie z aktyną) z kompleksem glikoproteinowym znajdującym się w sarkolemmie oraz błoną podstawną (poprzez wiązanie z lamininą) stabilizuje błonę komórkową

130

131

132

133

134 Kardiomiopatia w DMD i BMD w DMD nie ma korelacji pomiędzy nasileniem objawów klinicznych dotyczących mięśni szkieletowych ani rodzajem mutacji w BMD prawie we wszystkich przypadkach niezależnie od zaawansowania choroby kardiomiopatia u nosicielek ryzyko wystąpienia niewydolności serca nieustalone (20%-60%)

135 METODY DIAGNOSTYCZNE poziom CK (wysoki w okresie aktywności fizycznej, spadek po unieruchomieniu) zapis EMG (miopatyczny) biopsja mięśnia (tylko u pacjentów z fenotypem DMD, u których nie zidentyfikowano mutacji w genie dystrofiny) nie wykonujemy biopsji u pacjentów z udowodnionym defektem genetycznym w rodzinie!

136

137