Dziedziczenie jednogenowe. Rodowody

Transkrypt

1 Dziedziczenie jednogenowe. Rodowody Dr n.biol. Anna Wawrocka Rodowód jest podstawą ustalenia trybu dziedziczenia. Umożliwia określenie ryzyka genetycznego powtórzenia się choroby. Symbole rodowodu

2 Linie łączące ze sobą poszczególnych członków rodziny powinny być proste i do siebie prostopadłe (poza bliźniętami) Wszystkie symbole oznaczające osoby tworzące jedno pokolenie powinny znajdować się na jednym poziomie. Choroby jednogenowe - Mendlowskie sposoby dziedziczenia. DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE DOMINUJĄCE - Chorują głównie heterozygoty - Chorobę przekazują na potomstwo osoby chore, nie ma nosicielstwa - Pionowy wzór dziedziczenia - Heterozygota ma 50% ryzyka posiadania chorego potomstwa - Dwoje chorych rodziców (heterozygot) ma 75% ryzyka posiadania chorego potomstwa - Chora homozygota ma 100% ryzyka posiadania chorego potomstwa (heterozygot) - częstość: 20/ Przykłady chorób: rak sutka, otoskleroza dominująca, hipercholesterolemia rodzinna, torbielowatość nerek u dorosłych, mnogie wyrośla kostne, choroba Huntingtona, zespół Marfana, achondroplazja Wyjątki, powodujące odstępstwa od zasad dziedziczenia autosomalnego dominującego Świeże mutacje (de novo) - np. achondroplazja (80-90% to świeże mutacje) Świeże mutacje c.d. 1. Współczynnik mutacji (m) - Wielkość i położenie genu - Efekt wieku ojca - Czynniki mutagenne w środowisku 2. Biologiczna sprawność chorego Świeże mutacje c.d. 1. Współczynnik mutacji (m) - Wielkość i położenie genu - Efekt wieku ojca

3 - Czynniki mutagenne w środowisku 2. Biologiczna sprawność chorego Mozaicyzm gonadalny Różnorodność ekspresji (zwłaszcza przy efekcie plejotropowym genu) Opóźniona manifestacja Niepełna penetracja (brak penetracji odnosi się do osoby zdrowej posiadającej mutację) Niepełna penetracja Przykłady: 1. Penetracja choroby 90% 1/2 x 1/10 x 1/2 x 9/10 = 9/400= 2,25% Ryzyko urodzenia chorego dziecka wynosi 2,25% DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE RECESYWNE - Chorują tylko homozygoty (lub hetreozygoty złożone) - Choroba dziedziczona jest zazwyczaj od zdrowych rodziców nosicieli - Czynnik ryzyka małżeństwa krewniacze - Poziomy wzór dziedziczenia - Dla dwojga zdrowych rodziców nosicieli, ryzyko posiadania chorego potomstwa wynosi 25% - Osoba chora posiadająca potomstwo z nosicielem, ryzyko 50% - Dwoje chorych rodziców na ta samą chorobę autosomalną recesywną 100% ryzyka - Częstość: 2/ Przykłady chorób: mukowiscydoza, fenyloketonuria, galaktozemia, głuchota wrodzona, rdzeniowy zanik mięśni - Częstość nosicielstwa: 2x pierwiastek kwadratowy z częstości choroby Przykłady: częstość choroby 1 na 2500 urodzeń 2x 1/2500=2x1/50= 4% częstość choroby 1 na urodzeń 2x 1/10000=2x1/100= 2%

4 Dziedziczenie autosomalne recesywne Współczynnik pokrewieństwa (r) r=(½) n n- liczba linii łączących osobnika X i Y przez wspólnego osobnika danej ścieżki Przykład: kuzynostwo r= (½)³=1/8 genów jest wspólna u kuzynostwa DZIEDZICZENIE RECESYWNE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X - Chorują niemal wyłącznie hemizygotyczni mężczyźni - Choroba zazwyczaj jest dziedziczona przez chorych synów od swoich matek nosicielek - Choroba dziedziczy się zgodnie z ruchem konika szachowego - Kobieta nosicielka ma 50% ryzyka posiadania chorych synów lub zdrowych córek nosicielek - Chory mężczyzna ma wszystkie dzieci zdrowe, lecz wszystkie jego córki są nosicielkami Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X Daltonizm Dystrofia mięśniowa Duchenne`a Dystrofia mięśniowa Beckera Hemofilia A i B Rybia łuska Niepełnosprawność intelektualna związana z chromosomem X DZIEDZICZENIE DOMINUJĄCE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X - Chorują hemizygotyczni mężczyźni i heterozygotyczne kobiety - Chorych kobiet jest dwukrotnie więcej niż chorych mężczyzn - Tylko u kobiet obserwuje się różnorodność ekspresji - Chory mężczyzna posiada wszystkich synów zdrowych i wszystkie córki chore - Chora kobieta ma 50% ryzyka posiadania chorego potomstwa niezależnie od płci Choroby dominujące sprzężone z chromosomem X: Wrodzone nietrzymanie barwnika (incontinentia pigmenti)

5 Zespół łamliwego chromosomu X Krzywicaoporna na witaminę D Zespół Retta NIEMENDLOWSKIE SPOSOBY DZIEDZICZENIA Dziedziczenie mitochondrialne Choroby mitochondrialne są przekazywane wyłącznie w linii żeńskiej przez chorą matkę Chorują obie płci kobiety i mężczyźni Jeśli matka jest chora, wszystkim dzieciom przekaże nieprawidłowe geny (100% ryzyka) Jeśli tylko ojciec jest chory wszystkie jego dzieci będą zdrowe Objawy i stopień ciężkości choroby mogą się różnić między rodzeństwem (heteroplazmia homoplazmia) Niektóre choroby miotchondrialne wynikają z mutacji w genach jądrowych, które kodują białka strukturalne mitochondriów Mutacje w mt DNA W komórce występują setki kopii mtdna (poliplazmia), które w prawidłowych komórkach są identyczne (homoplazmia) Większość mutacji dotyczy tylko części populacji mtdna, co powoduje koegzystencję dzikiego i zmutowanego typu mtdna (heteroplazmia) Choroby mitochondrialne najbardziej dotykają te tkanki i narządy, które mają duże zapotrzebowanie na energię (układ nerwowy i mięśniowy), stąd wśród objawów często występują miopatie, neuropatie, encefalopatie Choroba Lebera MERF MELAS Zespół Kaerns-Sayre LHON- zanik nerwów wzrokowych Lebera (Leber s Hereditary Optic Neuropathy Zanik nerwów wzrokowych w wyniku zwyrodnienia komórek zwojowych siatkówki i ich aksonów Obniżenie ostrości wzroku lat Ubytek w polu widzenia

6 Zaburzenia w układzie bodźcoprzewodzącym serca Ataksja Neuropatia obwodowa Encefalopatia Znaczna przewaga chorych mężczyzn, u 50% mężczyzn z mutacją mtdna i tylko u 20% kobiet z mutacją, występują objawy chorobowe Podatność na rozwój zaniku nerwów wzrokowych uwarunkowana interakcją mitochondrialno-jądrową U 50-74% rodzin z LHON stwierdzono mutacje punktową mtdna dotyczącą nukleotydu 11778, zmiana G-A w efekcie zmiana argininy na histydynę w podjednostce ND4 dehydrogenazy NADH. Rodzicielskie piętnowanie genomowe i jednorodzicielska disomia - Niektóre geny lub części chromosomów zawierające wiele genów, mogą być aktywne tylko gdy są dziedziczone po jednym rodzicu - Przykłady: zespół Pradera Willi ego (PWS), zespół Angelmana (AS) Zespół Pradera - Williego (PWS) zespół PWS wystepuje u obojga płci z częstością 1: do 1: u 50% przypadków stwierdza się mikrodelecję w chromosomie 15q11-13 chromosom z delecją jest zawsze pochodzenia ojcowskiego Obraz kliniczny: cechy dysmorfii twarzy obniżenie napięcia mięśniowego otyłość niski wzrost małe dłonie i / lub stopy upośledzenie rozwoju psychoruchowego zaburzenia zachowania Zespół Angelmana częstość występowania wynosi 1: u 50% pacjentów wykazuje widoczną w badaniu cytogenetycznym mikrodelecję 15q12 chromosom z delecją jest zawsze pochodzenia matczynego

7 Objawy kliniczne: opóźnienie rozwoju słaby rozwój mowy napady śmiechu dysmorfia twarzy MUTACJE DYNAMICZNE Wzrost liczby trójnukleotydowych sekwencji powtarzalnych w genie lub obszarze nie ulegającym translacji (koniec 3` lub 5` genu) Mutacje dynamiczne stwierdzono tylko u człowieka Mutacje dynamiczne wykazują dużą zmienność populacyjną Przykłady: Choroba Huntingtona, dystrofia miotoniczna, zespół łamliwego chromosomu x Zespół łamliwego chromosomu X (FraX) Mutacje dynamiczna w genie FMR1 w długim ramieniu chromosomu X Wzrost ilości powtórzeń sekwencji CGG powyżej 200 Osoby zdrowe - do 54 powtórzeń, nosiciele bezobjawowi - do 200 powtórzeń (tzw. premutacja) Algorytm postępowania diagnostycznego analiza rodowodu Czy mamy do czynienia z dziedziczeniem matczynym czy dziedziczeniem mendlowskim? (po wykluczeniu dziedziczenia matczynego stawiamy kolejne pytania) Osoby jakiej płci chorują? Po kim chorzy dziedziczą chorobę? Jakie potomstwo mają chorzy mężczyźni?