(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2013/37 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 495/04 ( ) C07D 519/00 ( ) A61K 31/4162 ( ) A61P 37/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Intermediaty dla pochodnych tienopirazolowych wykazujące efekt hamowania PDE 7 (30) Pierwszeństwo: JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2012/13 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/04 (73) Uprawniony z patentu: Daiichi Sankyo Company, Limited, Tokyo, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 HIDEKAZU INOUE, Osaka, JP HIDENOBU MURAFUJI, Osaka, JP YASUHIRO HAYASHI, Osaka, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Maria Anna Rożkowicz WTS RZECZNICY PATENTOWI WITEK, ŚNIEŻKO I PARTNERZY ul. R. Weigla Wrocław Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 EP B1 Opis Dziedzina techniki [0001] Przedmiotem wynalazku są intermediaty do przygotowania pochodnych tienopirazolowych, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty, wykazujące selektywny efekt hamowania PDE 7 (fosfodiesteraza VII). Związki te są skutecznymi związkami do leczenia różnych rodzajów chorób, takich jak choroby alergiczne, choroby zapalne i choroby immunologiczne. Tło wynalazku [0002] Cykliczny AMP (camp) lub cykliczny GMP (cgmp), który jest substancją stanowiącą wewnątrzkomórkowy drugi przekaźnik, jest rozkładany i inaktywowany przez fosfodiesterazy (od PDE 1 do PDE 11). PDE 7 selektywnie rozkłada camp, i jest scharakteryzowana jako enzym, który nie jest hamowany przez rolipram. Rolipram jest selektywnym inhibitorem PDE 4, który podobnie rozkłada camp. [0003] Sugeruje to, że PDE 7 odgrywa ważną rolę w aktywacji komórek T (Beavo, i in., Science, 283, 848 (1999)), i dobrze wiadomo, że aktywacja komórki T jest związana z zaostrzeniem chorób alergicznych, chorób zapalnych czy chorób immunologicznych. Choroby te to na przykład astma oskrzelowa, przewlekłe zapalenie oskrzeli, przewlekła obturacyjna choroba płuc, alergiczny nieżyt nosa, łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, zapalenie spojówek, zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, systemowy toczeń rumieniowaty, choroba zapalna jelit, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, zapalenie mózgu i rdzenia, sepsa, choroba Crohna, reakcja odrzucenia w transplantacji, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (choroba GVH), i restenoza po plastyce naczynia [J. Allergy Clin. Immunol., listopad 2000; 106 (5 Suppl.): S221-6; Am. J. Respir. Crit. Care Med., luty 1996; 153 (2): ; Am. J. Respir. Crit. Care Med., listopad 1999; 160 (5 Pt 2): S33-7; Clin. Exp. Allergy, luty 2000; 30(2): ; Hosp. Med., lipiec 1998; 59(7): 530-3; Int. Arch. Allergy Immunol., marzec 1998; 115(3): ; J. Immunol., 15 lutego 1991; 146(4): ; Osteoarthritis Cartilage, lipiec 1999; 7(4): 401-2; Rheum. Dis. Clin. NorthAm., maj 2001; 27(2): ; J. Autoimmun., maj 2001; 16(3): ; Curr. Rheumatol. Rep., luty 2000; 2(1): 24-31; Trends Immunol., styczeń 2001; 22(1): 21-6; Curr. Opin. Immunol., sierpień 2000; 12(4): 403-8; Diabetes Care, wrzesień 2001; 24(9): ; J. Neuroimmunol., 1 listopada 2000; 111(1-2): 224-8; Curr. Opin. Immunol., grudzień 1997; 9(6): 793-9; JAMA, 15 września 1999; 282 (11): ; Semin. Cancer Biol., kwiecień 1996; 7(2): 57-64; J. Interferon Cytokine Res., kwiecień 2001; 21(9): ]. [0004] Dlatego też, uważa się, że związek wykazujący efekt hamowania PDE 7 jest przydatny do leczenia różnych rodzajów chorób, takich jak choroby alergiczne, choroby zapalne lub choroby immunologiczne, w których zaangażowane są komórki T. [0005] Proponowanych jest wiele związków selektywnie hamujących PDE 7. Spośród nich można wymienić przykłady, takie jak pochodne imidazopirydyny (dokument patentowy 1), pochodne dihydropuryny (dokument patentowy 2), pochodne pirolu (dokument patentowy 3), pochodne benzotiopiranoimidazolonu (dokument patentowy 4), związki heterocykliczne (dokument patentowy 5;

3 2 dokument patentowy 6), pochodne chinazoliny i pirydopirymidyny (dokument patentowy 7), tricykliczne związki spiro (dokument patentowy 8), pochodne tiazolu i oksatiazolu (dokument patentowy 9), pochodne sulfonamidu (dokument patentowy 10), pochodne heterobiarylosulfonamidu (dokument patentowy 11), pochodne dihydroizochinoliny (dokument patentowy 12), pochodne guaniny (dokument niepatentowy 1), pochodne benzotiadiazyny i pochodne benzotienotiadiazyny (dokument niepatentowy 2, i dokument niepatentowy 3). Jednakże, jak dotąd nie opracowano żadnych leków wykazujących efekt hamowania PDE 7 jako główny mechanizm farmakologiczny. [0006] Mimo że znane są pewne związki posiadające szkielet tienopirazolowy (dokumenty patentowe 13-24; dokumenty niepatentowe 4-8), nie pojawiła się sugestia, że związki te wykazują efekt hamowania PDE 7. Następnie, opisano sposób wytwarzania pochodnych tienopirazolowych według niniejszego wynalazku (dokumenty niepatentowe 9-11); jednakże, podstawniki szkieletu tienopirazolowego są różne od tych według niniejszego wynalazku. Dokument patentowy 1: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 01/34,601 Dokument patentowy 2: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 00/68,203 Dokument patentowy 3: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 01/32,618 Dokument patentowy 4: Niemiecki opis patentowy DE 19,950,647 Dokument patentowy 5: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 02/88,080 Dokument patentowy 6: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 02/87,513 Dokument patentowy 7: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 02/102,315 Dokument patentowy 8: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 02/74,754 Dokument patentowy 9: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 02/28,847 Dokument patentowy 10: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 01/98,274 Dokument patentowy 11: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 01/74,786 Dokument patentowy 12: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 02/40,450 Dokument patentowy 13: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 02/100,403 Dokument patentowy 14: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 02/79,146 Dokument patentowy 15: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 02/66,469 Dokument patentowy 16: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 01/90,101 Dokument patentowy 17: Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki US 6,022,307 Dokument patentowy 18: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 03/024,962 Dokument patentowy 19: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 03/029,245 Dokument patentowy 20: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 03/040,096 Dokument patentowy 21: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 03/097,617 Dokument patentowy 22: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 03/099,821 Dokument patentowy 23: Opublikowane międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 97/27,200 Dokument patentowy 24: Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki US 3,649,641 Dokument niepatentowy 1: Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(2001), 1081 Dokument niepatentowy 2: J. Med. Chem., 43(2000), 683 Dokument niepatentowy 3: Eur. J. Med. Chem., 36(2001), 333 Dokument niepatentowy 4: Russ. J. Org. Chem., 39(2003), 893

4 3 Dokument niepatentowy 5: Aknos Consulting i Solutions GmbH Co., Catalog: Akos samples Dokument niepatentowy 6: Phosphorus, sulfur and silicon and related Elements, 157(2000), 107 Dokument niepatentowy 7: Zhurnal Organisheskoi Khimii., 9(1973), 2416 Dokument niepatentowy 8: Zhurnal Organisheskoi Khimii., 5(1969), 1498 Dokument niepatentowy 9: Phosphorus, sulfur and silicon and related Elements, 157(2000), 107 Dokument niepatentowy 10: Chinese Chemical Letters, 10(3), (1999). 189 Dokument niepatentowy 11: Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 35B(7), (1996), 715 Ujawnienie wynalazku Problem, który rozwiązano w wynalazku [0007] Celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie przydatnych intermediatów do wytwarzania nowych związków wykazujących aktywność hamowania PDE 7. [0008] Związki wytwarzane z zastosowaniem intermediatów według niniejszego wynalazku, selektywnie hamują PDE 7, zwiększając poziom komórkowego camp. W związku z tym, związki te są użyteczne w leczeniu różnych rodzajów chorób, takich jak chorób zapalnych, chorób alergicznych lub chorób immunologicznych poprzez hamowanie aktywacji limfocytów T. [0009] Na przykład, wspomniane powyżej związki są przydatne w leczeniu lub zapobieganiu chorobom, takim jak astma oskrzelowa, przewlekłe zapalenie oskrzeli, przewlekła obturacyjna choroba płuc, alergiczny nieżyt nosa, łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, zapalenie spojówek, zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, systemowy toczeń rumieniowaty, choroba zapalna jelit, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, zapalenie mózgu i rdzenia, sepsa, choroba Crohna, reakcja odrzucenia w transplantacji, choroba GVH, restenoza po plastyce naczynia. Środki pozwalające na rozwiązanie problemu [0010] Na podstawie rozbudowanych badań testowanych związków posiadających zdolności hamowania PDE 7, twórcy niniejszego wynalazku nieoczekiwanie stwierdzili, że związki posiadające szkielet tienopirazolowy w cząsteczce reprezentowany wzorem (I) przedstawionym poniżej, wywierają silny i selektywny efekt hamowania PDE 7. [0011] Wspomniane powyżej związki tienopirazolowe są reprezentowane następującym wzorem (I): (I) w którym:

5 4 R 1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę C 3 -C 8 alkilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę cykloalkilową lub podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykloalkilową; R 2 oznacza atom wodoru lub podstawioną lub niepodstawioną grupę C 1 -C 3 alkilową; R 3 oznacza atom wodoru, podstawioną lub niepodstawioną grupę C1-C3 alkilową, lub atom fluorowca; R 4 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę arylową, podstawioną lub niepodstawioną grupę heteroarylową, lub grupę -CONR 5 R 6 albo -CO 2 R 7 ; R 5 i R 6 oznaczają, tak samo lub różnie od siebie, atom wodoru; grupę C1 -C 6 alkilową, która może być podstawiona przez atom fluorowca, podstawioną lub niepodstawioną grupę arylową, podstawioną lub niepodstawioną grupę heteroarylową, podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykloalkilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę cykloalkilową, grupę -NR 7 COR 8, -COR 8, -NR 9 R 10 ; podstawioną lub niepodstawioną grupę cykloalkilową; podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykloalkilową; podstawioną lub niepodstawioną grupę arylową; podstawioną lub niepodstawioną grupę heteroarylową; lub podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykloalkilową, w której pierścień jest tworzony razem z atomem azotu wiążącym podstawniki R 5 i R 6 ; R 7 oznacza atom wodoru, lub podstawioną lub niepodstawioną grupę C 1 -C 3 alkilową; R 8 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykloalkilową, lub grupę -OH, -OR 7 lub -NR 9 R 10 ; R 9 i R 10 oznaczają, tak samo lub różnie od siebie, atom wodoru, podstawioną lub niepodstawioną grupę C 1 -C 3 alkilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykloalkilową; podstawioną lub niepodstawioną grupę acylową; grupę -SO 2 R 7, lub podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykloalkilową, w której pierścień jest tworzony razem z atomem azotu wiążącym podstawniki R 5 i R 6 ; [0012] Sposób otrzymywania związków tienopirazolowych reprezentowanych wzorem (I) obejmuje chlorowanie pochodnej pirazol- 5- onu o wzorze (VI) : gdzie, R 1 i R 2 mają takie same znaczenia jak określono powyżej; a następnie reakcję elektrofilowej substytucji powstałego związku bez separacji do utworzenia pochodnej pirazolu o wzorze (IV).

6 5 w którym R 1, R 2 i R 3 mają takie same znaczenia jak zdefiniowane powyżej, następnie poddanie reakcji uzyskanej pochodnej pirazolu o wzorze (IV) ze związkiem o wzorze (III) w obecności zasady: w którym R 4 ma takie samo znaczenie, jak zdefiniowane powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (II): w którym R 1, R 2, R 3 i R 4 mają takie same znaczenia jak zdefiniowane powyżej, a następnie potraktowanie powstałego związku o wzorze (II) zasadą, otrzymując tienopirazolowy związek o wzorze(i): w którym, R 1, R 2, R 3 and R 4 mają takie same znaczenia jak zdefiniowane powyżej. [0013] Ponadto, związek pośredni o wzorze (IV) może być otrzymywany na drodze reakcji podstawienia elektrofilowego związku chloropirazolowego o wzorze (V): (V) w którym, podstawniki R 1 i R 2 mają takie same znaczenia jak zdefiniowano powyżej. [0014] Ponadto, związek o wzorze (I) może być otrzymywany na drodze syntezy prowadzonej w jednym reaktorze ze związku o wzorze (IV) bez oddzielania związku pośredniego o wzorze (II). Efekty niniejszego wynalazku

7 6 [0015] Związki według niniejszego wynalazku hamują selektywnie PDE 7, a więc, są przydatne w leczeniu lub zapobieganiu chorobom, takim jak astma oskrzelowa, przewlekłe zapalenie oskrzeli, przewlekła obturacyjna choroba płuc, alergiczny nieżyt nosa, łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, zapalenie spojówek, zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, systemowy toczeń rumieniowaty, choroba zapalna jelit, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, zapalenie mózgu i rdzenia, posocznica sepsa, choroba Crohna, reakcja odrzucenia w transplantacji, choroba GVH, restenoza po plastyce naczynia. [0016] Następnie, związki o wzorze (II) i (IV) stanowią ważne związki pośrednie do syntezy niniejszego związku o wzorze (I), a więc, stosując te związki pośrednie, związki według niniejszego wynalazku reprezentowane wzorem (I) mogą być otrzymywane w prosty i łatwy sposób. [0017] Tak więc, obecny wynalazek dostarcza następujące konkretne związki o wzorze (IV): 5-chloro-1-cykloheksylo-3-metylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd; 5-chloro-1-cyklopentylo-3-metylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd; 5-chloro-1-cykloheptylo-3-metylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd; 5-chloro-3-metylo-1-tetrahydro-2H-piran-4-ylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd; oraz 5-chloro-3-metylo-1-tetrahydro-2H-piran-3-ylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd Najlepszy sposób przeprowadzenia wynalazku [0018] Niniejszy wynalazek zostanie obecnie wyjaśniony dokładniej w następujący sposób. [0019] Związki według niniejszego wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla i dlatego też, związki według niniejszego wynalazku mogą występować w postaci izomerów optycznych, takich jak izomer (R) lub izomer (S), w postaci mieszanin racemicznych, jak również diastereomerów. Następnie, związki według niniejszego wynalazku mogą występować w postaci izomerów geometrycznych, takich jak izomer (Z) lub izomer (E) z uwagi na wiązanie podwójne obecne w podstawniku. Tak więc, związki według niniejszego wynalazku będą obejmować te izomery jako takie, jak również mieszaniny tych izomerów. [0020] Związki według niniejszego wynalazku mogą tworzyć sole addycyjne z różnymi kwasami. Przykłady soli addycyjnych z kwasami obejmują sole z kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp.; sole z kwasem organicznym, takim jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas benzoesowy, kwas pikrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas toluenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas trichlorooctowy, kwas trifluorooctowy, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy itp. [0021] Związki według niniejszego wynalazku mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole na drodze reakcji z różnymi rodzajami metali, szczególnie z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych. Te sole mogą obejmować sól sodową, sól potasową, sól wapniową itp. [0022] Związki reprezentowane wzorem (I) według niniejszego wynalazku można wytworzyć następującymi sposobami.

8 7 EP B1 (w którym, R 1, R 2, R 3 i R 4 mają takie same znaczenia jak wymienione powyżej; L oznacza niższą grupę C 1 -C 3 alkilową). [0023] Na początku, związek (VI) otrzymuje się ze związku (VIII) poprzez poddanie reakcji z R 1 NHNH 2 (VII) według znanej metody (np. międzynarodowa publikacja patentowa WO 03/053,975). Mianowicie, związek (VIII) poddaje się reakcji z 1 do 2 równoważnikami, korzystnie około 1 równoważnikiem związku (VII) w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury 120 C. Rozpusz czalnikami, które można stosować w tej reakcji są roztwór wodny kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy; węglowodór aromatyczny, taki jak benzen lub toluen; kwas organiczny, taki jak kwas octowy; etery, takie jak 1,4-dioksan lub tetrahydrofuran; fluorowcowane węglowodory, takie jak dichlorometan; alkohole, takie jak metanol lub etanol; lub mieszanina tych rozpuszczalników. [0024] Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną zobojętnia się i mieszaninę ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, który nie miesza się z wodą, i warstwę organiczną przemywa się kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki. Następnie, związek (VI) może być otrzymywany przez usunięcie rozpuszczalnika. Ten związek (VI) może być oczyszczany metodą rekrystalizacji, jeśli to konieczne. [0025] Związki wyjściowe (VII) i (VIII) do zastosowania w tej reakcji mogą być dostępne w handlu lub mogą to być znane związki (np. J. Org. Chem., 1981, 46, ). Następnie, związki (VII) można stosować w postaci soli z kwasami, takiej jak sól kwasu chlorowodorowego lub sól kwasu octowego. [0026] Następnie, uzyskany związek (VI) przekształca się w związek (V) według powszechnie stosowanej procedury. Mianowicie, reakcja może być prowadzona poprzez poddanie reakcji związku (VI) z 1 do 6 równoważnikami czynnika fluorowcującego, takiego jak tlenochlorek fosforu lub chlorek tionylu w rozpuszczalniku będącym węglowodorem aromatycznym, takim jak benzen lub toluen, lub bez rozpuszczalnika, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury refluksu

9 8 rozpuszczalnika przez 1 do 12 godzin. Po zakończeniu reakcji, związek (V) może być otrzymywany przez usunięcie rozpuszczalnika. [0027] Otrzymany związek (V) przekształca się, bez dalszego oczyszczania, w związek (IV) na drodze reakcji podstawienia elektrofilowego. Na przykład, związek, (V) w którym R 3 oznacza atom wodoru, może być otrzymywany z wykorzystaniem reakcji Vilsmeiera, stosując odczynnik reakcyjny wytworzony z 1 do 5 równoważników tlenochlorku fosforu, w rozpuszczalniku amidowym, takim jak N,N-dimetyloformamid. Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do 120 C przez 1 do 12 godzin. [0028] Po zakończeniu reakcji, wodny roztwór zasady nieorganicznej, taki jak wodny roztwór wodorotlenku sodu dodaje się do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, który nie miesza się z wodą, a warstwę organiczną przemywa się kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki. Następnie, związek (IV) może być otrzymywany poprzez usunięcie rozpuszczalnika. Ten związek (IV) może być oczyszczany metodą chromatografii kolumnowej lub rekrystalizacji, jeśli to konieczne. [0029] Następnie, związek (IV) można przekształcić bezpośrednio ze związku (IV) z wykorzystaniem reakcji Vilsmeiera w jednym procesie, lub na drodze reakcji syntezy w jednym reaktorze bez oddzielania związku pośredniego (V). Mianowicie, związek (VI) traktuje się 2 do 5 równoważnikami tlenochlorku fosforu bez stosowania rozpuszczalnika reakcyjnego w temperaturze od temperatury pokojowej do 120 C z wytworzeniem związku (V) w mieszaninie reakcyjnej. Następnie, do tej mieszaniny reakcyjnej zawierającej otrzymany związek (V) dodaje się rozpuszczalniki formamidowe, takie jak N,N-dimetyloformamid w temperaturze od 0 C do 120 C, i reakcję Vilsmeiera prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do 120 C prze z 1 do 24 godzin. [0030] Po zakończeniu reakcji, wodny roztwór zasady nieorganicznej taki jak wodny roztwór wodorotlenku sodu dodaje się do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, który nie miesza się z wodą, i warstwę organiczną przemywa się kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki. Następnie, związek (IV) może być otrzymywany przez usunięcie rozpuszczalnika. Ten związek (IV) może być oczyszczany metodą chromatografii kolumnowej lub rekrystalizacji, jeśli to konieczne. [0031] Następnie, otrzymany związek (IV) przekształca się w związek (II). Reakcję prowadzi się przez traktowanie związku (IV) 1 do 1,5 równoważnikami związku (III), w rozpuszczalniku w temperaturze od temperatury pokojowej do 80 C przez 0,5 do 8 godzin. Rozpuszczalnikami do zastosowania w tej reakcji są rozpuszczalnik polarny, taki jak acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid; etery, takie jak 1,4- dioksan lub tetrahydrofuran; fluorowcowane węglowodory, takie jak dichlorometan; alkohole, takie jak metanol lub etanol; lub mieszanina tych rozpuszczalników. W tej reakcji, związek (III) jest wcześniej poddawany reakcji z zasadą, taką jak węglan potasu, wodorek sodu, tert-butanolan potasu, metanolan sodu lub wodorotlenek sodu. [0032] Po zakończeniu reakcji, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i mieszaninę ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, który nie miesza się z wodą, a warstwę organiczną przemywa się kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki. Następnie, związek (II) może być otrzymywany przez

10 9 usunięcie rozpuszczalnika. Ten związek (II) może być oczyszczany metodą chromatografii kolumnowej lub rekrystalizacji, jeśli to konieczne. [0033] Następnie, otrzymany związek (II) przekształca się w związek (I) według niniejszego wynalazku na drodze reakcji tworzenia pierścienia. [0034] Warunki reakcji tworzenia pierścienia mogą zmieniać się zależnie od rozmaitych grup R 4. Gdy grupa R 4 oznacza grupę: -CO 2 R 7, związek (I) może być otrzymywany ze związku (II) przez traktowanie 1 do 1,5 równoważnikami zasady, takiej jak węglan potasu, wodorek sodu, metanolan sodu lub wodorotlenek sodu w rozpuszczalniku w temperaturze od 0 C do 80 C przez 0,5 do 24 godzin. Rozpuszczalnikami do zastosowania w tej reakcji są rozpuszczalnik polarny, taki jak acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid; etery, takie jak 1,4-dioksan lub tetrahydrofuran; fluorowcowane węglowodory, takie jak dichlorometan; alkohole, takie jak metanol lub etanol; lub mieszanina tych rozpuszczalników. [0035] Po zakończeniu reakcji, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i mieszaninę ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, który nie miesza się z wodą, a warstwę organiczną przemywa się kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki. Następnie, związek (I) może być otrzymywany przez usunięcie rozpuszczalnika. Ten związek (I) może być oczyszczany metodą chromatografii kolumnowej, jeśli to konieczne. [0036] Następnie, gdy grupa R 4 oznacza grupę: -CO 2 R 7, związek (I) może być otrzymywany ze związku (IV), bez oddzielania związku (II) w odpowiedniej etapowej reakcji. [0037] Gdy grupa R 4 oznacza grupę arylową, która może być podstawiona lub grupę heteroarylową, która może być podstawiona, związek (I) może być otrzymywany ze związku (II) przez traktowanie 1 do 3 równoważnikami mocnej zasady, takiej jak diizopropyloamidek litu lub bis(trimetylosililo)amidek litu w eterze, takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran. [0038] Po zakończeniu reakcji, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i mieszaninę ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, który nie miesza się z wodą, a warstwę organiczną przemywa się kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, a następnie usuwa się rozpuszczalnik organiczny. Uzyskaną pozostałość rozpuszcza się w alkoholach, takich jak metanol lub etanol, i do mieszaniny dodaje się kwas, taki jak kwas chlorowodorowy, po czym mieszaninę miesza się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury 60 C z wytworz eniem związku (I). [0039] Po zakończeniu reakcji, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i mieszaninę ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, który nie miesza się z wodą, a warstwę organiczną przemywa się kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki. Następnie, związek (I) może być otrzymywany poprzez usunięcie rozpuszczalnika. Ten związek (I) może być oczyszczany metodą chromatografii kolumnowej lub rekrystalizacji, jeśli to konieczne. [0040] W przypadku grupy R 4 oznacza grupę: -CONR 5 R 6, na początku, związek (I), w którym grupa R 4 oznacza -CO 2 R 7 otrzymany sposobem opisanym powyżej, przekształca się w związek (I), w którym grupa R 4 oznacza -CO 2 H. Tą reakcją konwersji jest reakcja hydrolizy związku estrowego, i można ją prowadzić na kilka sposobów. Na przykład, reakcję hydrolizy można prowadzić w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, w rozpuszczalniku, w temperaturze od temperatury pokojowej do

11 10 temperatury refluksu rozpuszczalnika. Rozpuszczalnikiem, który można stosować w tej reakcji mogą być alkohole, takie jak metanol lub etanol; woda; lub mieszanina tych rozpuszczalników. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną zatęża się, po czym mieszaninę zobojętnia się przez dodanie kwasu chlorowodorowego z wytworzeniem związku (I), w którym grupa R 4 oznacza -CO 2 H. [0041] Następnie, otrzymany związek (I), w którym grupa R 4 oznacza -CO 2 H przekształca się w związek w którym grupa R 4 oznacza -CONR 5 R 6 na drodze reakcji amidowania według kilku znanych metod. Na przykład, związek (I), w którym grupa R 4 oznacza -CO 2 H przekształca się w odpowiedni chlorek kwasowy poprzez traktowanie czynnikiem fluorowcującym, takim jak tlenochlorek fosforu lub chlorek tionylu. Następnie, otrzymany chlorek kwasowy poddaje się reakcji ze związkiem aminowym HNR 5 R 6 w obecności katalizatora zasadowego takiego jak trietyloamina w rozpuszczalniku w temperaturze 0 C do temperatury pokojowej. Rozpuszc zalnikiem, który można stosować w tej reakcji mogą być fluorowcowane węglowodory, takie jak dichlorometan; węglowodory aromatyczne, takie jak toluen lub benzen; etery, takie jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran; lub mieszanina tych rozpuszczalników. [0042] Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się rozpuszczalnikiem organicznym, który nie miesza się z wodą, a warstwę organiczną przemywa się kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki. Następnie, związek (I), w którym grupa R 4 oznacza -CONR 5 R 6 może być otrzymywany poprzez usunięcie rozpuszczalnika. Związek ten może być oczyszczany metodą chromatografii kolumnowej lub rekrystalizacji, jeśli to konieczne. [0043] Wszystkie reakcje wymienione powyżej są dobrze znane, a odczynniki, które mają być stosowane lub warunki reakcji, które mają być stosowane można łatwo ustalić zgodnie ze standardowym podręcznikiem i przykładami wymienionymi później. Następnie, inne metody lub zmodyfikowane metody otrzymywania związku (I) mogą być łatwo wybrane przez specjalistę w dziedzinie. Przykłady [0044] Niniejszy wynalazek jest ilustrowany bardziej szczegółowo z wykorzystaniem przedstawionych poniżej przykładów. [0045] Syntezy związków pośrednich według niniejszego wynalazku są zilustrowane w przykładach wymienionych dalej. Ponadto, dane fizykochemiczne i budowa chemiczna związków pośrednich otrzymanych w przykładach są podsumowane w tabelach przedstawionych poniżej. [0046] Numery związków w przykładach są identyczne z tymi podanymi w tabelach. [0047] Należy zaznaczyć, iż niniejszy wynalazek nie jest ograniczony przez te przykłady w jakikolwiek sposób. Przykład 1: 2-cykloheksylo-5-metylo-2,4-dihydro-3H-pirazol-3-on [0048] Mieszany roztwór 39,88 g (0,265 mola) chlorowodorku cykloheksylohydrazyny w 28,57 ml (0,265 mola) acetooctanu metylu ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze 120 C. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, do tej mieszaniny dodano dichlorometan i

12 11 mieszaninę zobojętniono z zastosowaniem 2N wodnego roztworu NaOH. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość potraktowano heksanem z uzyskaniem kryształów, które to kryształy zebrano przez odsączenie, otrzymując 33,84 g (71%) tytułowego związku. Przykład 2: 5-chloro-1-cykloheksylo-3-metylo-1H-pirazol [0049] Mieszaninę 13,5 g (74,9 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 1 i 13,5 ml chlorku fosforylu ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 110 C. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano octanem etylu, i ekstrakt przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki, po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem 9,84 g (66%) tytułowego związku. Przykład 3-1: 5-chloro-1-cykloheksylo-3-metylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd [0050] Do roztworu 9,84 g (49,52 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 2 w 50 ml N,Ndimetyloformamidu dodano 11,5 ml (123,8 mmola) tlenochlorku fosforu, stosując oziębianie lodem, i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i przez 1 godzinę w temperaturze 80 C. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki, po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono z wykorzystaniem chromatografii kolumnowej w żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 10/1) z uzyskaniem 8,73 g (76%) tytułowego związku. Przykład 3-2: 5-chloro-1-cykloheksylo-3-metylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd [0051] Mieszaninę 110 g (0,61 mola) związku otrzymanego w przykładzie 1 i 216 ml (2,32 mola) tlenochlorku fosforu ogrzewano i mieszano przez 2 godziny w temperaturze 110 C. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano stopniowo do 630 ml ochłodzonego N,N-dimetyloformamidu. Po dodaniu, mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i przez 5 godzin w temperaturze 80 C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę wylano powoli na lód. Następnie do tej mieszaniny dodano chloroform i ph mieszaniny uregulowano do około 4 z wykorzystaniem 4N wodnego roztworu NaOH (około 2,3 l). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano chloroformem. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono z wykorzystaniem chromatografii kolumnowej w żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/heksan = 1/10 do 1/7) z uzyskaniem 100,8 g (73%) tytułowego związku. Przykład 4: 2-cyklopentylo-5-metylo-2,4-dihydro-3H-pirazol-3-on

13 12 [0052] Tytułowy związek w ilości 9,70 g (80%) otrzymano podobnym sposobem do tego opisanego w przykładzie 1, stosując chlorowodorek cyklopentylohydrazyny zamiast chlorowodorku cykloheksylohydrazyny. Przykład 5: 5-chloro-1-cyklopentylo-3-metylo-1H-pirazol [0053] Tytułowy związek w ilości 4,5 g (81 %) otrzymano podobnym sposobem do tego opisanego w przykładzie 2, stosując związek otrzymany w przykładzie 4 zamiast związku otrzymanego w przykładzie 1. Przykład 6: 5-chloro-1-cyklopentylo-3-metylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd [0054] Tytułowy związek w ilości 4,0 g (79%) otrzymano podobnym sposobem do tego opisanego w przykładzie 3-1, stosując związek otrzymany w przykładzie 5 zamiast związku otrzymanego w przykładzie 2. Przykład 7: 2-cykloheptylo-5-metylo-2,4-dihydro-3H-pirazol-3-on [0055] Tytułowy związek w ilości 16,27 g (52%) otrzymano podobnym sposobem do tego opisanego w przykładzie 1, stosując chlorowodorek cykloheptylohydrazyny zamiast chlorowodorku cykloheksylohydrazyny. Przykład 8: 5-chloro-1-cykloheptylo-3-metylo-1H-pirazol [0056] Tytułowy związek w ilości 6,92 g (79%) otrzymano podobnym sposobem do tego opisanego w przykładzie 2, stosując związek otrzymany w przykładzie 7 zamiast związku otrzymanego w przykładzie 1. Przykład 9: 5-chloro-1-cykloheptylo-3-metylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd [0057] Tytułowy związek w ilości 6,47 g (84%) otrzymano podobnym sposobem do tego opisanego w przykładzie 3-1, stosując związek otrzymany w przykładzie 8 zamiast związku otrzymanego w przykładzie 2. Przykład 10: 5-metylo-2-tetrahydro-2H-piran-4-ylo-2,4-dihydro-3H-pirazol-3-on [0058] Tytułowy związek w ilości 6,93 g (58%) otrzymano podobnym sposobem do tego opisanego w przykładzie 1, stosując 4-tetrahydropiranylohydrazynę zamiast chlorowodorku cykloheksylohydrazyny. Przykład 11: 5-chloro-3-metylo-1-tetrahydro-2H-piran-4-ylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd [0059] Mieszany roztwór 6,87 g (3,77 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 10 i 14,1 ml (150,8 mmola) tlenochlorku fosforu mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 110 C. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, mieszaninę tą dodano stopniowo do oziębionych lodem 40 ml N,N-dimetyloformamidu, i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i przez 3 godziny w temperaturze 90 C. Na stępnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono lodem i rozcieńczono octanem etylu, po czym ph mieszaniny reakcyjnej uregulowano do 4 przez

14 13 dodanie 2N wodnego roztworu NaOH. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki, a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono z wykorzystaniem chromatografii kolumnowej w żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 2/1) z uzyskaniem 4,64 g (54%) tytułowego związku. Przykład 12: N -(dihydro-2h-piran-3(4h)-ylideno)benzohydrazyd [0060] Do roztworu 3,48 g (34,1 mmola) tetrahydro-2h-piran-3-olu w 350 ml dichlorometanu dodano 11,1 g (51,2 mmola) chlorochromianu pirydyniowego, 3,16 g (38,5 mmola) octanu sodu, i 30 g sit molekularnych 4A, po czym mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono z wykorzystaniem chromatografii kolumnowej w żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 2/1) z uzyskaniem dihydro-2h-piran-3(4h)-onu jako związku pośredniego. [0061] Mieszany roztwór związku pośredniego otrzymanego powyżej i 4,6 g (34,1 mmola) benzoilohydrazyny w 20 ml metanolu mieszano przez 4 godziny w temperaturze 60 C. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono z wykorzystaniem chromatografii kolumnowej w żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 30/1) z uzyskaniem 1,75 g (24%) tytułowego związku. Przykład 13: N -tetrahydro-2h-piran-3-ylobenzohydrazyd [0062] Do roztworu 1,64 g (7,51 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 12 w metanolu dodano 257 mg (6,76 mmola) borowodorku sodu w temperaturze 0 C, i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w takiej samej temperaturze. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość potraktowano wodą, po czym mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono z wykorzystaniem chromatografii kolumnowej w żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 30/1) z uzyskaniem 1,46 g (88%) tytułowego związku. Przykład 14: 5-metylo-2-tetrahydro-2H-piran-3-ylo-2,4-dihydro-3H-pirazol-3-on [0063] Do roztworu 1,44 g (6,53 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 13 w 10 ml wody dodano 20 ml stężonego HCl, i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze 100 C. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej, nierozpuszczone substancje usunięto przez odsączenie, i przesącz zatężono z uzyskaniem chlorowodorku 1-(tetrahydro-2H-piran-3-ylo)hydrazyny jako związku pośredniego. [0064] Mieszaninę związku pośredniego otrzymanego powyżej i 705 µl (6,53 mmola) acetooctanu metylu mieszano przez 2 godziny w temperaturze 110 C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozcieńczono wodą i octanem etylu, a następnie, zobojętniono z wykorzystaniem 1M wodnego roztworu NaOH. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono z wykorzystaniem chromatografii kolumnowej w żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 20/1) z uzyskaniem 793 mg (67%) tytułowego związku.

15 14 Przykład 15: 5-chloro-3-metylo-1-tetrahydro-2H-piran-3-ylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd [0065] Tytułowy związek w ilości 452 mg (47%) otrzymano podobnym sposobem do tego opisanego w przykładzie 11, stosując związek otrzymany w przykładzie 14 zamiast związku otrzymanego w przykładzie 10. [0066] Struktury chemiczne i dane fizykochemiczne związków otrzymanych z wykorzystaniem wymienionych powyżej przykładów podsumowano w poniższych tabelach. Numer Struktura chemiczna Właściwości: tempe- 1 H-NMR MS (FAB) przykładu ratura topnienia ( C) (M+1) + (rozpuszczalnik do rekrystalizacji) 1 bezbarwne kryształy 147,6-150,4 CDCl 3 1,21-1,36 (1H, m). 1,39-1,52 (2H, m), 1,71-1,98 (7H, m), 2,09 (3H. s). 3,20 (2H, s), 3,95-4,02 (1H, m) blado brązowy olej CDCl 3 1,21-1,47 (3H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 1,83-1,95 (6H, m), 2,23 (3H. s), 4,10-4,20 (1H, m). 5,95 (1H, s) 3 bezbarwne kryształy 86,0-87,6 CDCl 3 1,21-1,50 (3H, m), 1,71-1,79 (1H, m), 1,90-1,98 (6H, m), 2,46 (3H, s), 4,18-4,28 (1H, m), 9,88 (1H, s) 227

16 15 4 bezbarwne kryształy 125,1-127,8 CDCl 3 1,54-1,69 (2H, m), 1,75-1,93 (6H, m), 2,09 (3H, 167 s), 3,19 (2H, s), 4,51-4,60 (1H, m) 5 brązowy olej CDCl 3 1,60-1,72 (2H, m), 1,86-1,98 (2H, m), 2,00-2,10 (4H, m), 2,23 (3H, s), 4,68-4,75 (1H, m). 5,95 (1H, s) CDCl 3 1,65-1,75 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,14-2,13 (4H, m), 2,45 (3H, s), 4,72-6 bezbarwny olej 4,80 (1H, m). 9,85(IH. s) jasnożółte kryształy 134,0-137,7 CDCl 3 1,45-1,71 (6H, m), 1,72-1,97 (6H, m), 2,09 (3H, s), 3,16 (2H, s), 4,15-4,21 (1H, m), brązowy olej CDCl 3 1,48-1,72(6H. m), 1,78-1,88 (2H, m), 1,91-2,00 (2H, m), 2,01-2,11 (2H, m), 2,23 (3H, s), 4,30-4,38 (1H, m), 5,93 (1H, s) 9 bezbarwne kryształy 75,0-76,3 CDCl 3 1,50-1,73(6H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 1,93-2,02 (2H, m), 2,03-2,14 (2H, m), 2,45 (3H, s), 4,39-4,46 (1H, m), 9,87 (1H, s) 241

17 16 10 bezbarwne ciało stałe CDCl 3 1,64-1,73 (2H, m), 183 2,00-2,10 (2H, m), 2,10 (3H, s), 3,22 (2H, s), 3,43-3,52 (2H, m), 4,02-4,09 (2H, m), 4,23 (1H, tt, J = 11,7 i 4,2 Hz) 11 bezbarwne ciało stałe CDCl 3 1,80-1,88 (2H, m), 2,22-2,35 (2H, m), 2,46 (3H, s), 3,50-3,58 (2H, m), 4,09-4,15 (2H, m), 4,48 (1H, tt. J = 11,6 i 4,2 Hz), 9,89 (1H, s) bladoczerwonawe brązowe lepkie ciało stałe CDCl 3 1,89-2,02 (2H, m), 2,49-2,61 (2H, m). 2,76-2,88 (2H, m), 4,21-4,40 (2H, m), 7,40-7,59 (3H, m), 7,71-7,90 (2H, m), 8,70-8,91 (1H, m) bezbarwne ciało stałe ,5 CDCl 3 1,49-1,65 (2H, m), 1,76-1,88 (1H, m), 1,92-2,03 (1H, m), 3,05-3,13 (1H, m), 3,39-3,46 (1H, m), 3,49-3,58 (1H, m), 3,72-3,80 (1H, m), 3,87-3,95 (1H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,50-7,59 (1H, m), 7,63 (1H, brs), 7,71-7,80 (2H, m) bladobrązowe ciało stałe CDCl 3 1,71-1,81 (2H, m), 1,91-2,01 (2H, m), 2,09 (3H, s). 3,20 (2H, s), 3,33-3,42 (1H, m), 3,56 (1H, t. J = 10,7 Hz), 3,84-3,94 (2H, m), 4,15-4,25 (1H, m) 183

18 17 15 bezbarwne ciało stałe CDCl 3 1,80-1,90 (2H, m), 229 2,07-2,15 (1H, m), 2,19-2,30 (1H, m), 2,45 (3H, s), 3,41-3,51 (1H, m), 3,72 (1H, t, J = 10,7 Hz), 3,94-4,01 (2H, m), 4,39-4,49 (1H, m), 9,89 (1H, s) Zastrzeżenia patentowe 1. Związek wybrany spośród: 5-chloro-1-cykloheksylo-3-metylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd; 5-chloro-1-cyklopentylo-3-metylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd; 5-chloro-1-cykloheptylo-3-metylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd; 5-chloro-3-metylo-1-tetrahydro-2H-piran-4-ylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd; oraz 5-chloro-3-metylo-1-tetrahydro-2H-piran-3-ylo-1H-pirazolo-4-karboaldehyd

19 18 ODNIESIENIA LITERATUROWE CYTOWANE W OPISIE EP B1 Ta lista odniesień literaturowych cytowanych przez zgłaszającego podana jest wyłącznie dla wygody czytającego. Nie stanowi ona części europejskiego dokumentu patentowego. Chociaż dokonano wszelkich starań w celu zebrania tych odniesień, to nie można wykluczyć błędów lub pominięć a Europejski Urząd Patentowy zrzeka się wszelkiej odpowiedzialności w tym zakresie. Dokumenty patentowe cytowane w opisie WO A [0006] WO A [0006] WO A [0006] DE [0006] WO A [0006] WO A [0006] WO A [0006] WO A [0006] WO A [0006] WO A [0006] WO A [0006] WO A [0006] WO A [0006] WO A [0006] WO A [0006] WO A [0006] US A [0006] WO A [0006] WO A [0006] WO A [0006] WO A [0006] WO A [0006] WO A [0006] US A [0006] WO A [0023] Literatura niepatentowa cytowana w opisie BEAVO i in. Science, 1999, tom 283, 848 [0003] J. Allergy Clin. Immunol., listopad 2000, tom 106 (5), [0003] Am. J. Respir. Crit. Care Med., luty 1996, tom 153 (2), [0003] Am. J. Respir. Crit. Care Med., listopad 1999, tom 160 (5 Pt 2), 33-7 [0003] Clin. Exp. Allergy, luty 2000, tom 30 (2), [0003] Hosp. Med., lipiec 1998, tom 59 (7), [0003] HOSP. MED., vol. 59 (7), [0003] Int. Arch. Allergy Immunol., marzec 1998, tom 115 (3), [0003] J. Immunol., 15 luty 1991, tom 146 (4), [0003] Osteoarthritis Cartilage, lipiec 1999, tom 7 (4), [0003] Rheum. Dis. Clin. NorthAm., maj 2001, tom 27 (2), [0003]

20 19 J. Autoimmun., maj 2001, tom 16 (3), [0003] Curr. Rheumatol. Rep., luty 2000, tom 2 (1), [0003] Trends Immunol., styczeń 2001, tom 22 (1), 21-6 [0003] Curr. Opin. Immunol., sierpień 2000, tom 12 (4), [0003] Diabetes Care, 2001, tom 24 (9), [0003] J. Neuroimmunol., 01 listopad 2000, tom 111 (1-2), [0003] Curr. Opin. Immunol., grudzień 1997, tom 9 (6), [0003] JAMA, 15 wrzesień 1999, tom 282 (11), [0003] Semin. Cancer Biol., kwiecień 1996, tom 7 (2), [0003] J. Interferon Cytokine Res., kwiecień 2001, tom 21 (9), [0003] Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, tom 11, 1081 [0006] J. Med. Chem., 2000, tom 43, 683 [0006] Eur. J. Med. Chem., 2001, tom 36, 333 [0006] Russ. J. Org. Chem., 2003, tom 39, 893 [0006] Catalog: Akos samples. Aknos Consulting and Solutions GmbH Co, [0006] Phosphorus, sulfur and silicon and related Elements, 2000, tom 157, 107 [0006] Zhurnal Organisheskoi Khimii., 1973, tom 9, 2416 [0006] Zhurnal Organisheskoi Khimii., 1969, tom 5, 1498 [0006] Chinese Chemical Letters, 1999, tom 10 (3), 189 [0006] Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1996, tom 35B (7), 715 [0006] J. Org. Chem., 1981, tom 46, [0025]