Rola poszerzonego badania histologicznego w ocenie wznowy miejscowej nowotworów jamy ustnej

Transkrypt

1 Rola poszerzonego badania histologicznego w ocenie wznowy miejscowej nowotworów jamy ustnej Role of extended histological examination in the assessment of local recurrence of the oral cancer Bartosz Szybiak 1, Konstanty Korski 2, Wojciech Golusiński 1 1 Klinika Chirurgii Głowy, Szyi i Onkologii Laryngologicznej, Uniwersytet im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Wielkopolskie Centrum Onkologii 2 Zakład Patologii Nowotworów, Wielkopolskie Centrum Onkologii Article history: Received: Accepted: Published: STRESZCZENIE: Wstęp: Rak jamy ustnej jest drugim najczęściej występującym nowotworem głowy i szyi w Polsce. Obserwuje się stały wzrost zachorowalności na nowotwory języka i dna jamy ustnej. Częstą przyczyną niepowodzenia w leczeniu raka jamy ustnej jest wznowa miejscowa. Cel pracy: Celem pracy jest odpowiedź na pytanie, dlaczego pomimo radykalnego leczenia chirurgicznego skojarzonego z radiochemioterapią nadal częstość występowania wznowy miejscowej raka jamy ustnej jest bardzo wysoka. Materiał i metody: Badaniem objęto grupę 160 chorych na raka jamy ustnej. U 30 pacjentów, u których wystąpiła wznowa miejscowa, przeprowadzono poszerzone badanie histopatologiczne na podstawie wytycznych Konsensusu Patologów Brytyjskich (Royal College of Pathologists). Wyniki: U 9 pacjentów, u których rozpoznano wznowę miejscową, stwierdzono naciekanie naczyń, nerwów i mięśni. W 9 kolejnych przypadkach stwierdzono naciekanie 2 ocenianych struktur: naczyń i nerwów lub naczyń i mięśni, a w 8 tylko jednej z tych struktur. Guzy, w których rozpoznano naciekanie naczyń, nerwów i mięśni, cechowały się również naciekiem wewnątrz- lub okołonerwowym. Stwierdzono wysoką korelację pomiędzy agresywnością nacieku nowotworowego wyrażoną inwazją mięśni, naczyń i nerwów a głębokością inwazji od błony śluzowej, występowaniem zatorów w naczyniach krwionośnych oraz wzorem inwazji nowotworowej zaproponowanym przez Margaret Brandwein-Gensler. Wnioski: Dynamika rozwoju choroby nowotworowej w znacznej mierze zależy od cech histopatologicznych. Częstość naciekania naczyń, nerwów i mięśni koreluje ze stopniem agresywności we froncie guza oraz wieloma innymi cechami histologicznymi. Poszerzone badanie histologiczne może mieć decydujący wpływ na wybór leczenia uzupełniającego. SŁOWA KLUCZOWE: rak jamy ustnej, wznowa miejscowa, poszerzone badanie histopatologiczne WYKAZ SKRÓTÓW: NCI National Cancer Institute, SEER Surveillance Epidemiology and End Results, WHO World Health Organization, HPV Human Papilloma Virus, IARC Agency for Research on Cancer ABSTRACT: Introduction: Oral cancer is the second most prevalent head and neck malignancy in Poland. The incidence of these types of cancer is constantly growing. A reason for treatment failure of oral cancer is local recurrence. Aim of the study: To find out why the rate of recurrence of oral cancer is so high despite radical surgical treatment combined with radiochemotherapy. DOI: /

2 KEYWORDS: ABBREVIATIONS: Materials and methods: The study comprised a group of 160 oral cancer patients. Thirty patients who showed local recurrence were subjected to an extended histopathological examination in keeping to the guidelines of the Royal College of Pathologists. Results: In 9 patients, primary tumours were found to be histologically aggressive as indicated by the proliferation of the vessels, nerves and muscles. In next 9 cases, the cancer infiltrated both the vessels and nerves or the vessels and muscles, and in the other 8 cases, just one of those structures. The tumours which were found to penetrate the vessels, nerves and muscles were also characterised with peri- and intraneural infiltration. The aggressiveness of invasion measured by the extent of damage to the muscles, vessels and nerves correlated with the depth of invasion from the mucous membrane, the occurrence of embolisms in blood vessels, and a high (score 4) risk according to the assessment proposed by Margaret Brandwein-Gensler. Conclusion: The progression of cancer depends strongly on histopathological features. The incidence of penetration of the vessels, nerves and muscles correlates with aggressiveness of the front of tumour and few other histological features. oral cancer, recurrence, extended histopathological examination NCI National Cancer Institute, SEER Surveillance Epidemiology and End Results, WHO World Health Organization, HPV Human Papilloma Virus, IARC Agency for Research on Cancer WSTĘP Rak jamy ustnej i gardła środkowego jest najczęstszym w Polsce, po guzach krtani, nowotworem złośliwym regionu głowy i szyi. Rocznie na świecie odnotowuje się nowych przypadków raka jamy ustnej [1, 2]. Najczęściej, bo aż w 40 proc. przypadków, nowotwory złośliwe jamy ustnej są zlokalizowane na języku [3]. Wieloośrodkowe badania epidemiologiczne prowadzone przez: NCI National Cancer Institute, SEER Surveillance Epidemiology and End Results, oraz WHO World Health Organization, potwierdzają wzrost zachorowalności na nowotwory jamy ustnej. Obserwuje się coroczny wzrost zachorowalności na raka części ustnej języka o 2,1 proc. oraz nasady języka o 1,7 proc. Zwraca uwagę znaczny wzrost liczby nowych zachorowań wśród tzw. młodych dorosłych, czyli grupy chorych między 20. a 44. rokiem życia. Średnia zachorowalność na nowotwory złośliwe języka na świecie według NCI wynosi 2,9 na 100 tys. osób, a na nowotwory dna jamy ustnej 0,5 na 100 tys. osób. Większość, bo aż dwie trzecie guzów języka lokalizuje się w jego części ustnej [4]. Pozostała jedna trzecia przypadków jest zlokalizowana na nasadzie języka. Nawet do 70 proc. zmian występuje na brzegu języka. Wśród mężczyzn rak języka występuje ok. 2,5 razy częściej niż wśród kobiet. Ryzyko występowania nowotworu złośliwego jamy ustnej wzrasta 6-, 7-krotnie wśród osób nadużywających alkoholu lub tytoniu i aż 15-krotnie wśród osób jednocześnie palących i pijących [5]. Innymi czynnikami ryzyka są np. wiek powyżej 65 roku życia oraz rasa biała. Narażenie na czynniki szkodliwe w miejscu pracy również może być przyczyną rozwoju guzów jamy ustnej, szczególnie narażenie na pył drzewny, pył węglowy, nikiel, substancje używane w przemyśle tekstylnym i do obróbki skóry [6]. Przewlekły, nieleczony stan zapalny błony śluzowej wywołany brakiem higieny jamy ustnej, próchnica zębów oraz drażnienie błony śluzowej, np. poprzez źle dopasowane protezy, jest coraz częstszym czynnikiem sprzyjającym rozwojowi raka języka i dna jamy ustnej. Chociaż infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) jest najsilniej związana z rozwojem raka gardła środkowego, a szczególnie migdałka podniebiennego, to zauważalny jest wyraźny związek z kancerogenezą w obrębie błony śluzowej jamy ustnej szczególnie w obrębie dna jamy ustnej oraz nasady języka [7, 8, 9, 10, 11]. Według International Agency for Research on Cancer (IARC) HPV występuje w 18,3 proc. guzów gardła środkowego [12], ale również stwierdza się jego obecność w 3,9 proc. guzów jamy ustnej. Przyczyną niepowodzenia w leczeniu nowotworów języka i dna jamy ustnej jest wznowa miejscowa, której częstość wynosi według różnych autorów od 19 [13] do 28 proc. [14]. Wykonywane rutynowo podstawowe badanie histopatologiczne zawiera informacje o histologicznym typie raka oraz stopniu zróżnicowania G. W poznawaniu nowotworów płaskonabłonkowych dużą rolę odgrywa poszerzone badanie histopatologiczne, które polega na ocenie kilkunastu cech. Do niezwykle istotnych cech świadczących o wysokiej złośliwości guza należą: głębokość inwazji nacieku nowotworowego od błony śluzowej, inwazyjny front raka, zatory z komórek nowotworowych wewnątrz naczyń krwionośnych i limfatycznych, nacieki około- i wewnątrznerwowe, naciekanie kości, największy wymiar guza, średnica największego przerzutu. Badanie uwzględniające wszystkie istotne cechy jest bardzo czasochłonne i wymaga od patologa dużego, wieloletniego doświadczenia. Pożądane byłoby wskazanie takich cech, które najczęściej korelują z wysoką agresywnością guza, a więc niosą informacje o wysokim ryzyku wystąpienia wznowy miejscowej. 18

3 Odnalezienie korelacji między wybranymi cechami histologicznymi a przebiegiem klinicznym choroby pozwoli na dokładniejsze określenie rokowania i wybór leczenia uzupełniającego. CEL PRACY Celem pracy jest odpowiedź na pytanie, dlaczego mimo radykalności leczenia chirurgicznego skojarzonego z leczeniem radiochemioterapeutycznym w tak dużym odsetku przypadków występują wznowy miejscowe raka języka i dna jamy ustnej. MATERIAŁ I METODY Badaniem objęto grupę 160 chorych na raka języka i dna jamy ustnej leczonych chirurgicznie na Oddziale Chirurgii Głowy i Szyi i Onkologii Laryngologicznej Wielkopolskiego Centrum Onkologii w Poznaniu w latach W określeniu stopnia zaawansowania klinicznego nowotworu posłużono się badaniami przedmiotowym i obrazowym. Standardowo u wszystkich operowanych chorych wykonywano tomografię komputerową twarzoczaszki oraz usg szyi. W wybranych przypadkach dodatkowo rozległość guza oceniano w usg endooralnym oraz w badaniu rezonansu magnetycznego. Wszyscy chorzy byli pierwotnie leczeni chirurgicznie. Wykluczono pacjentów wcześniej leczonych radio- lub chemioterapeutycznie. Do badania nie włączono guzów, które ze względu na zaawansowanie procesu nowotworowego nie mogły być operowane radykalnie, ani pacjentów, u których wykonano jedynie cytoredukcję guza. Wznowę miejscową różnicowano z drugim ogniskiem pierwotnym (second primary tumor), stosując kryteria S. Warren i O. Gates [13, 15]. Za wznowę miejscową uznawano zmianę o typie histologicznym podobnym do zmiany pierwotnej, guz występujący w czasie trzech lat od rozpoznania guza pierwotnego oraz guzy zlokalizowane w odległości mniejszej niż 2 cm od ogniska pierwotnego. U 30 chorych, u których wystąpiła wznowa miejscowa, wykonano poszerzone badanie histologiczne oparte na materiale pooperacyjnym zgromadzonym w Zakładzie Patologii Wielkopolskiego Centrum Onkologii w postaci bloczków parafinowych oraz preparatów rutynowo barwionych (hematoksyliną i eozyną). Histologicznie preparaty oceniano na podstawie wytycznych Konsensusu Patologów Brytyjskich (tab. 1). Poza rutynowym oznaczaniem histologicznego typu raka i stopnia zróżnicowania G oceniano również naciekanie naczyń, nerwów i mięśni. Poszerzone badanie histopatologiczne polegało na ocenie: największego wymiaru guza, największej głębokości inwazji od błony śluzowej, inwazyjnego frontu raka, obecności zatorów naczyniowych z komórek nowotworowych, nacieków około- i wewnątrznerwowych, naciekania kości oraz średnicy największego przerzutu. WYNIKI W grupie 30 chorych, u których wystąpiła wznowa miejscowa, przeważali mężczyźni 24 chorych, grupa kobiet była mniejsza 6. Średnia wieku chorych ze wznową miejscową wynosiła 64 lata. Średnia wieku operowanych mężczyzn wynosiła 65 lat, a kobiet 62 lata. W 4 przypadkach rozpoznano raka płaskonabłonkowego rogowaciejącego G2, a u 22 chorych G3. Raka płaskonabłonkowego nierogowaciejącego stwierdzono w 4 przypadkach. U 9 chorych w guzach pierwotnych zaznaczała się histologiczna agresywność wyrażona naciekaniem naczyń, nerwów i mięśni. W 9 przypadkach rak naciekał zarówno nerwy, jak i mięśnie. W 8 przypadkach tylko jedną z ocenianych struktur mięśnie lub pnie nerwowe. Oceniając zaawansowanie kliniczne zarówno zmiany pierwotnej, jak i wznowy, stosowano siódmą edycję klasyfikacji TNM. Stopień zaawansowania nowotworowego guza pierwotnego najczęściej, bo aż w 12 przypadkach, oceniano jako T2. 11 guzów oceniono jako T3, a 5 jako T4. Najrzadziej wznowa miejscowa występowała u chorych z pierwotną zmianą T1. Patologiczne powiększenie węzłów chłonnych towarzyszące zmianie pierwotnej stwierdzono u 28 pacjentów. Badanie histologiczne potwierdziło przerzuty do węzłów chłonnych szyi w 17 przypadkach (N1 w 12, a N2 w 5 przypadkach). Stopień zaawansowania nowotworowego wznowy guza rt4 stwierdzono u 6 pacjentów. Tak wysokie zaawansowanie wznowy miejscowej u 20 proc. pacjentów wynikało z braku regularnych wizyt kontrolnych. Pacjenci zgłaszali się na pierwszą wizytę kontrolną z bardzo zaawansowaną wznową miejscową. W 11 przypadkach wznowie miejscowej towarzyszyły zmienione przerzutowo węzły chłonne na szyi. Zaawansowanie N1 odnotowano w 8, N2 w 2, a N3 w 1 przypadku. Przerzuty do narządów odległych (płuc, kości) współistniejące ze wznową miejscową wystąpiły w dwóch przypadkach. Czas, po jakim obserwowano wznowę miejscową, wynosił od 2 do 14 miesięcy, średnio 8 miesięcy. W badaniu histologicznym wznowy miejscowej stwierdzono raka płaskonabłonkowego rogowaciejącego G2 w 3, a G3 w 11 przypadkach. Raka płaskonabłonkowego nierogowaciejącego G3 odnotowano w 2 przypadkach. U 14 chorych ze względu na skąpy materiał biopsyjny wznowy ustalono rozpoznanie histologiczne: rak płaskonabłonkowy. OMÓWIENIE Pięcioletnie przeżycie dla raka jamy ustnej nie zmienia się od 30 lat i wynosi ok 50 proc. [16, 17, 18]. Celem wielu badań na- 19

4 dal jest odnalezienie histologicznych cech, które pozwalałyby na ocenę rokowania. Wznowa guzów jamy ustnej według A. Eckardta wynosi 28 proc. [14], a według R. Gonzalesa 19 proc. [13]. W badanej grupie wznowa miejscowa po radykalnym leczeniu chirurgicznym z następową radioterapią wynosiła 18,8 proc., co stanowiło 30 przypadków na 160 operowanych chorych. Przyczynę wznowy miejscowej w wybranej grupie chorych oceniano przez naciekanie nerwów, naczyń i nerwów. Problem szerzenia nacieku nowotworowego wzdłuż pni nerwowych lub poprzez naciekanie samych nerwów był poruszany w wielu pracach. K.A. Kurtz [19] obserwował brak wpływu rozprzestrzeniania się nacieku wzdłuż nerwów, naczyń żylnych i limfatycznych na przeżycia pięcioletnie. Zauważył jednak związek naciekania nerwów z występowaniem wczesnej wznowy miejscowej. W przedstawionej pracy naciekanie naczyń, nerwów i mięśni porównano z cechami histologicznymi zawartymi w wytycznych Konsensusu Patologów Brytyjskich. Stwierdzono wyraźną korelację naciekania tych struktur z: wymiarem guza, głębokością inwazji nacieku od błony śluzowej, występowaniem niespójnego inwazyjnego frontu raka, zatorami naczyniowymi oraz z naciekami okołonerwowymi. U 78 proc. chorych, u których zniszczone nowotworowo były mięśnie, naczynia i nerwy lub naczynia i mięśnie, stwierdzono obecność zatorów naczyniowych we froncie guza. Chorzy, u których stwierdzono naciekanie nerwów i mięśni lub tylko mięśni, nie cechowali się występowaniem zatorów naczyniowych. Wszystkie guzy, w których rozpoznano naciekanie naczyń, nerwów i mięśni, charakteryzowały się również naciekami okołolub wewnątrznerwowymi we froncie guza. Te zaś, w których stwierdzono naciekanie dwóch z ocenianych struktur, cechowały się tylko naciekami okołonerwowymi, nie stwierdzono natomiast komórek nowotworowych wewnątrz włókien nerwowych. Podobnie wysoką korelację stwierdzono pomiędzy częstością naciekania ocenianych struktur a głębokością inwazji od błony śluzowej. Najwyższą głębokość inwazji od błony śluzowej stwierdzono wśród chorych z naciekaniem zarówno naczyń, nerwów, jak i mięśni 16,75 mm; pośrednią wśród chorych z naciekaniem dwóch ocenianych struktur 13,75 mm, a najniższą wśród chorych z naciekaniem jednej ocenianej struktury 10,75 mm. Agresywność nacieku nowotworowego oceniano według klasyfikacji zaproponowanej przez Margaret Brandwein-Gensler [21]. Jest to pięciostopniowy wzór inwazji nowotworowej. Stopień pierwszy cechuje się zwartą powierzchnią granicy guza z wyraźną, tępą granicą. Natomiast wysoki IV i V stopień charakteryzuje się słabo odgraniczonym frontem guza z długimi wypustkami o szerokości jednej komórki i gniazdami wielkości do 15 komórek nowotworowych, sięgających w obręb zdrowej tkanki marginesu wokół guza. Stwierdzono, że wszyscy chorzy z naciekaniem zarówno naczyń, jak i nerwów oraz mięśni charakteryzowali się IV, bardzo agresywnym wzorem inwazji. Podobnie guzy, u których stwierdzono naciekanie 2 ocenianych struktur, cechowali się w 4 (na 9) przypadkach IV, a nawet w 5 (na 9) przypadkach V wzorem inwazji. Natomiast chorzy z naciekaniem tylko jednej z ocenianych struktur charakteryzowali się w znacznym odsetku (38 proc.) również III, mniej agresywnym, wzorem inwazji. Zatem zarówno wzór zaproponowany przez Margaret Brandwein-Gensler, jak i ocena naciekania nerwów, naczyń i mięśni pozwalają wykazać znaczną agresywność nacieku nowotworowego. Jednocześnie ocena preparatu histopatologicznego uwzględniająca poszerzone badania: wytyczne Konsensusu Patologów Brytyjskich oraz wzór inwazji nowotworowej według Brandwein-Gensler, jest bardzo czasochłonna, wymaga od patologa dużego doświadczenia i nie należy do standardowego panelu badań. Naciekanie naczyń, nerwów i mięśni wskazujące na wysoką agresywność nacieku nowotworowego jest niepomyślnym czynnikiem ryzyka wystąpienia wznowy miejscowej i może mieć decydujący wpływ na wybór leczenia adiuwantowego w postaci radio- i/lub chemioterapii. WNIOSKI Dynamika rozwoju choroby nowotworowej w znacznej mierze zależy od cech histologicznych. Częstość naciekania naczyń, nerwów i mięśni koreluje z cechami agresywności we froncie guza. Szczegółowe badanie histologiczne, uwzględniające ocenę naciekania nerwów, naczyń i mięśni, pozwala na ocenę ryzyka wystąpienia wznowy miejscowej i może mieć decydujący wpływ na wybór leczenia uzupełniającego w postaci radio- i/ lub chemioterapii. 20

5 Bibliografia 1. Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D., Mathers C., Parkin D.M.: Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN Int J Cancer. 2010; 127(12): Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D.: Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011; 61(2): Goto M., Hanai N., Ozawa T., Hirikawa H., Suzuki H., Hyodo I. et al.: Prognostic factors and outcomes for salvage surgery in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the tongue. Asia-Pac J Clin Oncol. 2013; Aug 2. doi: /ajco Gorsky M., Epstein J.B., Oakley C., Le N.D., Hay J., Stevenson-Moore P.: Carcinoma of the tongue: a case series analysis of clinical presentation, risk factors, staging, and outcome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 98(5): Osuch-Wójcikiewicz E.: Rak jamy ustnej i gardła. Magazyn Otorynolaryngologiczny 2004; IV-VI, tom III, zeszyt 2, no J. Shah, S. Patel, B. Singh.: Chirurgia i onkologia głowy i szyi Gillison M.L., Koch W.M., Capone R.B., Spafford M., Westra W.H., Wu L. et al.: Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers. J Natl Cancer Inst. 2000; 92(9): Furniss C.S., McClean M.D., Smith J.F., Bryan J., Nelson H.H., Peters E.S. et al.: Human papillomavirus 16 and head and neck squamous cell carcinoma. Int J Cancer. 2007; 120(11): Sturgis E.M., Cinciripini P.M..: Trends in head and neck cancer incidence in relation to smoking prevalence: an emerging epidemic of human papillomavirus-associated cancers? Cancer. 2007; 110(7): Chaturvedi A.K., Engels E.A., Anderson W.F., Gillison M.L.: Incidence trends for human papillomavirus-related and -unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States. J Clin Oncol. 2008; 1; 26(4): Liang X.H., Lewis J., Foote R., Smith D., Kademani D.: Prevalence and significance of human papillomavirus in oral tongue cancer: the Mayo Clinic experience. J Oral Maxillofac Surg. 2008; 66(9): doi: /j.joms Herrero R., Castellsagué X., Pawlita M., Lissowska J., Kee F., Balaram P. et al.: Human papillomavirus and oral cancer: the International Agency for Research on Cancer multicenter study. J Natl Cancer Inst. 2003; 95(23): Gonzalez-Garcia R. et al.: Local recurrences and second primary tumors from squamous cell carcinoma of the orla cavity: a retrospectie analytic study of 500 patients. Head and Neck September 2009; 10, Eckardt A.: Clinical ompact of synchronous and metachronousmalignancies in patients with oral cancer. Int J Oral Maxillofac Surg 1993; 22: Warren S., Gates O.: Multiple primary malignant tumors: A survey of the literature and statistical study. Am J Cancer 1932; 16: Neville B.W., Day T.A.: Oral cancer and precancerous lesions. CA Cancer J Clin. 2002; 52(4): Jemal A., Siegel R., Ward E., Hao Y., Xu J., Thun M.J.: Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2009; 59(4): Mao L., Hong W.K., Papadimitrakopoulou V.A.: Focus on head and neck cancer. Cancer Cell. 2004; 5(4): Kurtz K.A., Hoffman H.T., Zimmerman M.B., Robinson R.A.: Perineural and vascular invasion in oral cavity squamous carcinoma. Arch Pathol Lab Med 2005; 129: Brandwein-Gensler M., Texeira M.S.: Oral Squamous cell Carcinoma: histologic risk assessment, but not margin status, is strongly predictive of local disease-free and overall survival. Am J Surg Pathol 2005; 29: Kademani D., Bell R.B., Bagheri S., Holmgren E., Dierks E., Potter B., Homer I.: Prognostic factors in intraoral squamous cell Carcinoma: The influence of histologic grade. J. Oral Maxillofac Surg 2005; 63: Word count: 1707 Tables: Figures: References: 21 Access the article online: DOI: / Full-text PDF: Corresponding author: Bartosz Szybiak, tel. (61) , bartosz.szybiak@wco.pl Copyright 2015 Polish Society of Otorhinolaryngologists Head and Neck Surgeons. Published by Index Copernicus Sp. z o.o. All rights reserved. Competing interests: The authors declare that they have no competing interests. Cite this article as: Szybiak B., Korski K., Golusiński W.: Role of extended histological examination in the assessment of local recurrence of the oral cancer. Otolaryngol Pol 2015; 69(1):