(12) OPIS PATENTOWY (19) PL

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: (2 2) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US94/02081 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO94/18973, PCT Gazette nr 20/94 (11) (13) B1 (51) IntCl6: A61K 31/44 (54) Kompozycja farmaceutyczna w jednostkowej postaci dawkowania do doustnego podawania bisakodylu (30) Pierwszeństwo: ,US,08/ (73) Uprawniony z patentu: The Procter and Gamble Company, Cincinnati, US (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 25/95 (72 ) Twórcy wynalazku: Paula D. Davis, Cincinnati, US Douglas J. Dobrozsi, Cincinnati, US Gary R. Keim, Cincinnati, US Kenneth G. Mandel, Fairfield, US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 08/99 (74) Pełnomocnik: Bogdan Barbara, POLSERVICE PL B1 (57) 1. Kompozycja farmaceutyczna w jednostkowej postaci dawkowania do doustnego podawania bisakodylu człowiekowi lub niższemu zwierzęciu posiadającemu układ pokarmowy ze światłem, obejmujący jelito cienkie i okrężnicę z połączeniem między nimi, znamienna tym, że zawiera od 0,2 do 30 mg środka bisakodylu w postaci fizycznej lub kompozycji zwiększającej szybkość rozpuszczania bisakodylu w sokach jelitowych w świetle okrężnicy; i środek otaczający lub zamykający całkowicie bisakodyl w jednostkowej postaci dawkowania, zapobiegający uwalnianiu bisakodylu z postaci dawkowania do światła przewodu pokarmowego podczas transportu postaci dawkowania przed osiągnięciem przez nią pobliża połączenia pomiędzy jelitem cienkim i okrężnicą lub okrężnicy, i który uwalnia następnie bisakodyl do światła w pobliżu połączenia pomiędzy jelitem cienkim a okrężnicą lub w okrężnicy.

2 Kompozycja farmaceutyczna w jednostkowej postaci dawkowania do doustnego podawania bisakodylu Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna w jednostkowej postaci dawkowania do doustnego podawania bisakodylu człowiekowi lub niższemu zwierzęciu posiadającemu układ pokarmowy ze światłem, obejmujący jelito cienkie i okrężnicę z połączeniem między nimi, znamienna tym, że zawiera od 0,2 do 30 mg środka bisakodylu w postaci fizycznej lub kompozycji zwiększającej szybkość rozpuszczania bisakodylu w sokach jelitowych w świetle okrężnicy; i środek otaczający lub zamykający całkowicie bisakodyl w jednostkowej postaci dawkowania, zapobiegający uwalnianiu bisakodylu z postaci dawkowania do światła przewodu pokarmowego podczas transportu postaci dawkowania przed osiągnięciem przez nią pobliża połączenia pomiędzy jelitem cienkim i okrężnicą lub okrężnicy, i który uwalnia następnie bisakodyl do światła w pobliżu połączenia pomiędzy jelitem cienkim a okrężnicą lub w okrężnicy. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znam ienna tym, że zawiera środek bisakodylu zawierający od 0,1 mg do 30 mg, korzystnie od 0,5 mg do 15 mg, korzystniej od 0,8 mg do 3 mg zmikronizowanego bisakodylu, przy czym zmikronizowany bisakodyl posiada taki rozkład wielkości cząstek, że więcej niż 90%, korzystnie więcej niż 99% cząstek posiada średnią średnicę mniejszą niż 10 Jim. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stanowi środek bisakodylu w postaci prasowanej tabletki. 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stanowi środek bisakodylu w postaci twardej kapsułki żelatynowej wypełnionej substancjami stałymi. 5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stanowi środek bisakodylu zawarty w środku otaczającym lub zamykającym w postaci kapsułki impulsowej. 6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera środek bisakodylu obejmujący bisakodyl w kompleksie inkluzyjnym z cyklodekstryną. 7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera środek bisakodylu obejmujący bisakodyl w roztworze mieszającym się z wodą, farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, który jest cieczą w temperaturze 37 C. 8. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera środek bisakodylu obejmujący bisakodyl w samoemulgującym lub są modyspergującym roztworze lipidowym, korzystnie w którym środek bisakodylu jest zamknięty w miękkiej kapsułce żelatynowej. 9. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera środek dostarczający obejmujący wrażliwy na ph materiał do podawania dojelitowego, który rozpuszcza się w ph od 6,5 do 7, korzystnie w ph Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera kompleks inkluzyjny bisakodylu i cyklodekstryny, w którym stosunek cyklodekstryny do bisakodylu, korzystnie wynosi od 0,5 do 30. * * * Przedmiotem wynalazku jest nowa postać dawki bisakodylu dla zapewnienia działania przeczyszczającego w okrężnicy. Bisakodyl, dioctan 4,4'-(2-pirydylometyleno)bisfenolu, ujawniono w Merck Index, wyd. 11,1989, S. Budavari, red., nr 1253, str Dojelitowe tabletki bisakodylu usuwający zaparcia ujawniono w Physician's Desk Reference for Non Prescription Drugs, wyd. 13, 1992, str Uwalnianie bisakodylu w okrężnicy, czyli jelicie grubym, jako główny sposób dostarczania leku w ceiu zminimalizowania wchłaniania ogólnoustrojowego bisakodylu ujawniono w Roth, W. i

3 K. Beschke, "Pharmacokinetics and Laxative Effect of Bisacodyl after Administration of Various Dosage Forms", Arzneim.-Forsch./Drug Res., tom 38,1, nr 4,1988, str Inne odnośniki opisujące aktywność bisakodylu obejmują Jauch, R., R. Hankwitz, K. Beschke i H. Pelzer, "Bis-(p-hydroxyphenyl)-pyridyl-2-methane; The Common Laxative Principle of Bisacodyl and Sodium Picosulfate", Arzneim.-ForschVDrug Res., tom 25, nr 11,1975, str ; Kamm, M. A., J. E. Lennard-Jones, D. G. Thompson, R. Sobnack, N. W. Garvie i N. Granowska, "Dynamic Scanning Defines a Colonic Defect in Severe Idiopathic Constipation", Gut, tom 29, 1988, str ; Preston, D. E. i J. E. Lennard-Jones, "Pelvic Motility and Response to Intraluminal Bisacodyl in Slow-Transit Constipation", Digestive Diseases and Sciences, tom. 30, nr 4, 1985, str ; Leng-Peschlow, E., "Effect of Sennosides A + B and Bisacodyl on Rat Large Intestine", Pharmacology, tom 38, 1989, str Jednym z poważnych niepożądanych wpływów ubocznych, których powszechnie doświadczają pacjenci przyjmujący bisakodyl jest wtórna biegunka lub wielokrotne oddawanie stolca. Celem wynalazku jest zapewnienie postaci dawki bisakodylu, która zapewnia pacjentom działanie przeczyszczające bez występowania znaczących wpływów ubocznych, takich jak znaczna wtórna biegunka. Bisakodyl według wynalazku zapewnia lecznicze działanie przeczyszczające przy zasadniczo niższych dawkach niż jest to wymagane dla znanych doustnych postaci dawkowania bisakodylu. Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w jednostkowej postaci dawkowania do doustnego podawania bisakodylu człowiekowi lub niższemu zwierzęciu posiadającemu układ pokarmowy ze światłem, obejmujący jelito cienkie i okrężnicę z połączeniem między nimi, charakteryzująca się tym, że zawiera od 0,2 do 30 mg środka bisakodylu w postaci fizycznej lub kompozycji zwiększającej szybkość rozpuszczania bisakodylu w sokach jelitowych w świetle okrężnicy; i środek otaczający lub zamykający całkowicie bisakodyl w jednostkowej postaci dawkowania, zapobiegający uwalnianiu bisakodylu z postaci dawkowania do światła przewodu pokarmowego podczas transportu postaci dawkowania przed osiągnięciem przez nią pobliża połączenia pomiędzy jelitem cienkim i okrężnicą lub okrężnicy, i który uwalnia następnie bisakodyl do światła w pobliżu połączenia pomiędzy jelitem cienkim a okrężnicą lub w okrężnicy. Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera środek bisakodylu zawierający od 0,1 mg do 30 mg, korzystnie od 0,5 mg do 15 mg, korzystniej od 0,8 mg do 3 mg zmikronizowanego bisakodylu, przy czym zmikronizowany bisakodyl posiada taki rozkład wielkości cząstek, że więcej niż 90%, korzystnie więcej niż 99% cząstek posiada średnią średnicę mniejszą niż 10 µm. Kompozycja według wynalazku korzystnie stanowi środek bisakodylu w postaci prasowanej tabletki. Kompozycja według wynalazku korzystnie stanowi środek bisakodylu w postaci twardej kapsułki żelatynowej wypełnionej substancjami stałymi. Kompozycja według wynalazku korzystnie stanowi środek bisakodylu zawarty w środku otaczającym lub zamykającym w postaci kapsułki impulsowej. Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera środek bisakodylu obejmujący bisakodyl w kompleksie inkluzyjnym z cyklodekstryną. Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera środek bisakodylu obejmujący bisakodyl w roztworze mieszającym się z wodą, farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, który jest cieczą w temperaturze 37 C. Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera środek bisakodylu obejmujący bisakodyl w samoemulgującym lub samodyspergującym roztworze lipidowym, korzystnie w którym środek bisakodylu jest zamknięty w miękkiej kapsułce żelatynowej. Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera środek dostarczający obejmujący wrażliwy na ph materiał do podawania dojelitowego, który rozpuszcza się w ph od 6,5 do 7, korzystnie w ph 7. Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera kompleks inkluzyjny bisakodylu i cyklodekstryny, w którym stosunek cyklodekstryny do bisakodylu korzystnie wynosi od 0,5 do 30.

4 Bisakodyl jest aktywnym prolekiem, który jest hydrolizowany przez enzymy jelitowego rąbka szczoteczkowego i bakterie okrężnicy do dezacetylobisakodylu, będącego związkiem aktywnym. Kontakt dezacetylobisakodylu ze śluzówką okrężnicy stymuluje zakończenie nerwów czuciowych do indukowania zwiększonych propulsywnych skurczów perystaltycznych okrężnicy, co przyspiesza ruch zawartości przez okrężnicę. Wykazano również, że podawanie bisakodylu zwiększa akumulację płynu i jonów w okrężnicy, co zwiększa wpływ przeczyszczający. Zarówno bisakodyl, jak i dezacetylobisakodyl są słabo rozpuszczalne w wodzie i donoszono, że wchłaniają się zarówno w jelicie cienkim, jak i okrężnicy. Wchłanianie w jelicie cienkim może być większe niż w okrężnicy. Ponieważ dezacetylobisakodyl działa po zetknięciu ze śluzówką światła okrężnicy, jego przeczyszczający wpływ zależy od wytworzenia wystarczających poziomów leku w okrężnicy. Jednakże, stwierdzono, że wtórna biegunka związana z doustnym podawaniem bisakodylu co najmniej częściowo jest spowodowana wtórnym krążeniem z żółcią koniuga tów wchłoniętego dezacetylobisakodylu, które indukują dalsze działanie przeczyszczające po rozszczepieniu przez bakterie okrężnicy do dezacetylobisakodylu. Dlatego też, stwierdzono, że pożądane jest zminimalizowanie wchłaniania dezacetylobisakodylu z pierwotnej dawki doustnej bisakodylu z jednoczesnym uzyskaniem terapeutycznie skutecznych poziomów leku w świetle okrężnicy. Wynikiem dostarczania zawiesin lub roztworów bisakodylu do okrężnicy jest działanie przeczyszczające. Nieoczekiwanie odkryto, że dostarczanie bisakodylu do okrężnicy w postaci zawiesiny bardzo drobnych, szybko rozpuszczających się cząstek, bądź w postaci rozpuszczonej, powoduje maksymalne działanie przeczyszczające przy dawkach, które nie wywołują wtórnych epizodów biegunki. Przeciwnie, dostarczanie do okrężnicy zawiesiny wolnej rozpuszczającego się, komercjalnie dostępnego bisakodylu wymaga znacząco wyższych dawek dla wytworzenia maksymalnego działania przeczyszczającego, a przy dawkach, które powodują maksymalnie działanie przeczyszczające, wolniej rozpuszczający się komercjalnie dostępny bisakodyl wywołuje także wtórne epizody biegunki. Stwierdzono również, że występuje bezpośrednia zależność pomiędzy kumulacyjnym rozpuszczaniem bisakodylu i przyspieszaniem przejścia przez okrężnicę, miarą skuteczności przeczyszczania. Chociaż zgłaszany wynalazek nie jest ograniczony do konkretnego mechanizmu, sądzi się, że wyeliminowanie wtórnej biegunki w przypadku podawania do okrężnicy dawek szybko rozpuszczającego się bisakodylu, które są maksymalnie skuteczne pod względem działania przeczyszczającego jest spowodowane znacząco obniżonym wchłanianiem i w konsekwencji obniżonym wtórnym krążeniem z żółcią pochodnych związków bisakodylu. Wydaje się to występować dla szybko rozpuszczającego się bisakodylu nawet jeśli zwiększanie szybkości rozpuszczania się leku słabo rozpuszczalnego zazwyczaj zwiększa wchłanianie, patrz na przykład Fincher, J. H., "Particle Size of Drugs and Its Relationship to Absorption and Activity", J. Pharm. Sci., tom 57, nr 11, 1968, str Sądzi się, że obniżenie wchłaniania jest wynikiem jednego lub więcej czynników spośród: dostarczania bisakodylu do okrężnicy, niższej dawki bisakodylu, szybkiego osiągnięcia terapeutycznych poziomów leku w świetle okrężnicy w wyniku szybkiego rozpuszczania oraz przeczyszczającego działania leku, który służy do usuwania niezaabsorbowanego leku z okrężnicy. Zgłaszany wynalazek obejmuje kompozycje farmaceutyczne w jednostkowej postaci dawkowania do doustnego podawania bisakodylu człowiekowi lub niższemu zwierzęciu posiadającemu układ pokarmowy ze światłem, obejmujący jelito cienkie i okrężnicę z połączeniem między nimi, zawierające: (a) bezpieczną i skuteczną ilość szybko rozpuszczającego się środka bisakodylu; i (b) środek dostarczający, który zapobiega uwalnianiu bisakodylu w postaci dawkowania do światła przewodu pokarmowego podczas jej transportu w pobliże lub do okrężnicy, i który uwalnia środek bisakodylu do światła przewodu w pobliżu połączenia pomiędzy jelitem cienkim a okrężnicą lub w okrężnicy. Kompozycje według wynalazku obejmują bezpieczną i skuteczną ilość bisakodylu. W znaczeniu tu stosowanym, zwrot "bezpieczna i skuteczna ilość" oznacza ilość bisakodylu dostatecznie dużą do zapewnienia znaczącej pozytywnej modyfikacji stanu leczonego, ale

5 dostatecznie niską do uniknięcia poważnych wpływów ubocznych, z możliwym do przyjęcia stosunkiem korzyści/ryzyko, w ramach medycznej oceny zdrowia. Bezpieczna i skuteczna ilość bisakodylu będzie różna w poszczególnych leczonych stanach, w zależności od ciężkości stanu, czasu leczenia, charakteru równoczesnego leczenia i podobnych czynników. Jak wskazano w niniejszym opisie powyżej, skuteczna dawka bisakodylu w kompozycjach według wynalazku jest korzystnie zasadniczo niższa niż dawka bisakodylu wymagana do uzyskania skuteczności przy zastosowaniu konwencjonalnych kompozycji bisakodylu. Bezpieczna i skuteczna dawka bisakodylu w kompozycji według wynalazku korzystnie dostarcza od 0,1 mg do 50 mg bisakodylu miejscowo w świetle dolnej części układu pokarmowego w pobliżu połączenia jelita cienkiego i okrężnicy lub w obrębie okrężnicy człowieka. Korzystna ilość bisakodylu podawana człowiekowi wynosi od 0,2 mg do 30 mg; korzystniejsza wynosi od 0,5 mg do 15 mg; jeszcze korzystniejsza wynosi od 0,8 mg do 10 mg; jeszcze bardziej korzystna wynosi do 1 mg do 5 mg; również korzystna wynosi mniej niż 3 mg; również korzystna wynosi mniej niż 1 mg. Jednostkowa postać dawkowa według wynalazku korzystnie zawiera pojedynczą dawkę bisakodylu w powyższych ilościach. Jednostkowa postać dawkowania kompozycji według wynalazku zawiera dwie funkcjonalne części: (1) szybko rozpuszczający się środek bisakodylu; i (2) środek dostarczający, który opóźnia uwalnianie bisakodylu, dokąd jednostkowa postać dawkowania bisakodylu nie zostanie przetransportowana przez układ pokarmowy do punktu w pobliżu połączenia jelita cienkiego i okrężnicy lub do okrężnicy. W znaczeniu tu stosowanym, "szybko rozpuszczającym się środkiem bisakodylu" lub "środkiem bisakodylu" jest bisakodyl w fizycznej postaci lub kompozycji, która wzmacnia szybkość rozpuszczania się bisakodylu w sokach jelitowych w świetle okrężnicy, w porównaniu z konwencjonalnymi postaciami bisakodylu. W znaczeniu tu stosowanym "konwencjonalnymi postaciami bisakodylu" są stałe postacie dawkowania bisakodylu wykonane z komercjalnie dostępnego bisakodylu o średniej wielkości cząstek o średniej średnicy około 25 µm lub większej. Komercjalnie dostępne kompozycje bisakodylu są zazwyczaj powleczone polimerem lub kombinacją polimerów do uwalniania dojelitowego, które są nierozpuszczalne w ph poniżej około 6,5. Przykładem takiego produktu jest Dulcolax (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield, CT).. Korzystnie szybko rozpuszczający się środek bisakodylu według wynalazku zawiera zmikronizowany bisakodyl. Korzystnie zasadniczo całość bisakodylu w konkretnej kompozycji według wynalazku jest zmikronizowanym bisakodylem. W znaczeniu tu stosowanym, "zmikronizowany bisakodyl" oznacza stały bisakodyl, który jest bardzo drobno rozdrobniony. Rozkład wielkości cząstek jest korzystnie taki, że więcej niż 90% cząstek ma średnią średnicę mniejszą niż 10 im, korzystniej więcej niż 95% ma średnią średnicę mniejszą niż 10 µm, jeszcze korzystniej więcej niż 99% ma średnią średnicę mniejszą niż 10 µm. W znaczeniu tu stosowanym, "średnia średnica" oznacza średnią średnicę objętościową, która jest równoważna średnicy kuli o równej objętości jak mierzona cząstka. Stwierdzono, że zmikronizowany bisakodyl w powszechnych postaciach dawkowania, takich jak tabletki lub kapsułki, rozpuszcza się szybko w sokach jelitowych okrężnicy, w porównaniu z konwencjonalnymi postaciami bisakodylu w podobnych postaciach dawkowania. Inny korzystny szybko rozpuszczający się środek bisakodylu składa się z kompleksu inkluzyjnego bisakodylu i cyklodekstryny. Korzystnie całość bisakodylu w pewnych kompozycjach według wynalazku wbudowana jest w takie kompleksy inkluzyjne. W znaczeniu tu stosowanym, "cyklodekstryna" oznacza cykliczną cząsteczkę węglowodanową, zbudowaną z sześciu, siedmiu lub ośmiu monomerów glukozowych ułożonych w pierścień o kształcie toroidalnym, którą nazywa się odpowiednio α-, ß- lub γ-cyklodekstryną. Patrz Pitha, J., L. Szente i J. Szejtli, "Molecular Encapsultion of Drugs by Cyclodextrins and Cogeners", Controlled Drug Delivery, tom 1, S. D. Brunk, red., CRC Press, Inc., Boca Raton, FL, Cząsteczki te można również modyfikować przez dodanie podstawników, takich jak grupy hydroksypropylowe, do grup hydroksylowych monomerów glukozowych na zewnątrz pierścienia. W znaczeniu tu stosowanym, "kompleks inkluzyjny" oznacza kompleks pomiędzy jedną lub więcej cząsteczek

6 bisakodylu i jedną lub więcej cząsteczek cyklodekstryny, w którym cała lub część cząsteczki, bądź cząsteczek, bisakodylu znajduje się we wgłębieniu lub wgłębieniach cząsteczki lub cząsteczek cyklodekstryny bez tworzenia wiązania kowalencyjnego pomiędzy cząsteczkami bisakodylu i cyklodekstryny. Stosunek molowy cyklodekstryny do bisakodylu korzystnie pozostaje w zakresie od 0,5 do 30. Można stosować również mieszaniny cyklodekstryn. Takie kompleksy cyklodekstryny i bisakodylu można przygotowywać każdym z licznych sposobów dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie, takimi jak rozpuszczanie bisakodylu w wodnym roztworze cyklodekstryny, a następnie suszenie rozpyłowe lub liofilizację otrzymanego roztworu, z wytworzeniem suchego proszku kompleksu inkluzyjnego. Inny korzystny szybko rozpuszczający się środek bisakodylu składa się ze stałej zawiesiny bisakodylu w nośniku rozpuszczalnym w wodzie, takim jak glikol polietylenowy o masie cząsteczkowej wyższej niż około 994 g/mol, poloksamer, kwas cytrynowy, kwas winowy, monowodzian dekstrozy lub mocznik. Korzystnie zasadniczo całość bisakodylu w pewnych kompozycjach według wynalazku jest wbudowana w takie stałe zawiesiny. Typowe stosunki (wagowo/wagowe) rozpuszczalnego w wodzie nośnika do bisakodylu pozostają w zakresie od 1:1 do 20:1. Stałe zawiesiny można przygotowywać licznymi technikami dobrze znanymi specjalistom w tej dziedzinie, takimi jak odparowanie rozpuszczalnika, topienie, suszenie rozpyłowe lub liofilizacja. Technika odparowania rozpuszczalnika obejmuje rozpuszczenie zarówno rozpuszczalnego w wodzie nośnika, jak i bisakodylu, w lotnym rozpuszczalniku, który następnie usuwa się przez odparowanie lub suszenie rozpyłowe. Technika topienia obejmuje przygotowanie stopionego nośnika rozpuszczalnego w wodzie i bisakodylu, a następnie zestalanie z wytworzeniem substancji stałej, którą można następnie granulować. Można również przygotowywać roztwory wodne lub rozpuszczalników mieszających się z wodą i bisakodylu, a następnie albo suszyć rozpyłowo, albo liofilizować z wytworzeniem stałej zawiesiny. Korzystnymi nośnikami rozpuszczalnymi w wodzie są te, które są także rozpuszczalnikami dla bisakodylu, takie jak glikol polietylenowy. Takie stałe zawiesiny korzystnie wbudowuje się do jednostkowej postaci dawkowania jako stałe cząstki, korzystnie o średnicy mniejszej niż 1 mm. Inny korzystny szybko rozpuszczający się środek bisakodylu składa się z roztworu bisakodylu w mieszającym się z wodą, farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, który jest cieczą w temperaturze ciała (około 37 C). Korzystnie zasadniczo całość bisakodylu w pewnych kompozycjach według wynalazku jest włączona w takie roztwory. Korzystnym rozpuszczalnikiem do takich roztworów jest glikol polietylenowy (masa cząsteczkowa mniejsza niż około 994 g/ml). Ilość bisakodylu obecna w takim roztworze będzie funkcją konkretnego rozpuszczalnika, ale stężenia zazwyczaj pozostają w zakresie od 0,5% do 30%, korzystnie od 1% do 20%, korzystniej od 5% do 15%. Innym korzystnym szybko rozpuszczającym się środkiem bisakodylu jest sa moemulgujący albo samodyspergujący roztwór bisakodylu. Korzystnie, zasadniczo całość bisakodylu w pewnych kompozycjach według wynalazku jest włączona w takie lipidowe roztwory. Lipid, w którym bisakodyl rozpuszcza się korzystnie składa się zasadniczo ze środka powierzchniowo czynnego lub mieszaniny środków powierzchniowo czynnych, przy czym lipid ten posiada następujące właściwości: (a) jest homogennym lipidem w temperaturze 37 C, (b) posiada HLB od 6 do 18, i (c) tworzy stabilną zawiesinę w wodzie w temperaturze 20 C w 10% stężeniu. Korzystne lipidy posiadają także następujące właściwości: (d) są rozpuszczalne w izopropanolu w temperaturze 20 C w 10% stężeniu, i (e) są rozpuszczalne w oleju bawełnianym w temperaturze 20 C w stężeniu 1%. W znaczeniu tu stosowanym, HLB odnosi się do hydrofilowej/lipofilowej równowagi cząsteczki, jak opisał Griffin, W. C., "Classification of Surface-Active Agents by "HLB"", Journal of the Society of Cosmetic Chemistry, tom 1, nr 5, 1949, str HLB lipidu wynosi korzystnie od 10 do 16. Poziom bisakodylu w takim roztworze lipidowym korzystnie wynosi od 0,5% do 30%, korzystniej do 1% do 20%, jeszcze korzystniej od 5% do 15%. Przykłady korzystnych środków powierzchniowo czynnych, które można stosować w kompozycjach według wynalazku, obejmują następujące środki: etery polioksyetylenowane monoestrów sorbitanu, takie jak polysor-

7 bate 80* i polysorbate 81*, dostępne w ICI Americas, Inc., Wilmington, Delawere; PEG-25 trioleinian glicerol*, dostępny w Goldschmidt Chemical Corp., Hopewell, Wirginia; kopolimery blokowe tlenku etylenowego i tlenku propylenowego, takie jak poloksamer 182*, poloksamer 183* i poloksamer 184*, dostępne w BASF Corp., Parsippany, New Jersey; polioksyl 35 olej rycynowy**, dostępny w BASF Corp. oraz estry oleinianowe poliglicerolu, takie jak oleinian 3-poliglicerolu, dostępny w Capitol City Products Company, Columbus, Ohio, a także ich mieszaniny; *patrz CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary, wyd. trzecie, 1984, N. F. Estrin, P. A. Crosely i C. R. Haynes, red., The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Waszyngton, D. C.; ** patrz The National Formulary, wyd. 17, 1990, The Unitd States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland. Lipid kompozycji według wynalazku może także obejmować lipofilowy rozpuszczalnik bisakodylu. Korzystnymi lipofilowymi rozpuszczalnikami są triglicerydy, lub mieszaniny trigli cerydów, posiadające łańcuchy tłuszczowe o długości od 2 do 6 atomów węgla. Inne korzystne rozpuszczalniki lipofilowe obejmują mono- i diglicerydy o nasyconych prostych łańcuchach o długości od 2 do 10 atomów węgla lub nienasycone proste łańcuchy o długości od 12 do 18 atomów węgla, bądź ich mieszaniny. Jeszcze innymi korzystnymi rozpuszczalnikami lipofilowymi są triestry kwasu cytrynowego, posiadające łańcuchy tłuszczowe o długości od 2 do 4 atomów węgla. Korzystne kompozycje według wynalazku, które obejmują lipidy będące mieszaninami rozpuszczalników lipofilowych i środków powierzchniowo czynnych zawierają lipidy korzystnie składające się zasadniczo z od 25% do 85% rozpuszczalnika lipofilowego i od 15% do 75% środka powierzchniowo czynnego; korzystniej od 40% do 70% rozpuszczalnika lipofilowego i od 30% do 60% środka powierzchniowo czynnego. Korzystne przykłady lipidów, które są mieszaninami rozpuszczalników lipofilowych i środków powierzchniowo czynnych, obejmują; kompleks triglicerydu kaprylanowego/kaprynia nowego i PEG-4 oraz kaprylan/kaprynian glicerylu i kaprylan/kaprynian PEG-8, dostępne w Gattefosse Corp., Elmsford, NY. Inny lipidowy roztwór użyteczny w wynalazku obejmuje kompozycję zawierającą lipid składający się z triglicerydów zestryfikowanych wewnątrzcząsteczkowo glikolem polietylenowym. Te materiały są ciekłe w temperaturze 37 C i mają HLB w zakresie od 3 do 7, korzystnie od 5 do 7. Korzystnymi przykładami takich materiałów są glikolizowane etoksylowane glicerydy otrzymywane przez częściową alkoholizę naturalnych olei roślinnych, np. te dostępne pod nazwą fabryczną Labrafil w Gattefosse Corp., Elmsford, NY. Korzystnym przykładem takiego materiału jest Labrafil 2609, glikolizowane etoksylowane glicerydy otrzymane przez częściową alkoholizę oleju kukurydzianego glikolem polietylenowym 400. może zawierać, poza uprzednio wymienionymi szybko rozpuszczającymi się preparatami bisakodylu, zaróbki poprawiające jego skuteczność. Takie dodatkowe składniki mogą obejmować, na przykład, środki dyspergujące, które pomagają w rozpraszaniu bisakodylu w sokach układu pokarmowego, co wspomaga jego szybkie rozpuszczanie. Przykłady takich środków dyspergujących obejmują środki powierzchniowo czynne o HLB wyższym niż 15. Inne ewentualne składniki obejmują środki konserwujące, stabilizujące, materiały ułatwiające wytwarzanie postaci dawkowania i inne zaróbki. Korzystny środek bisakodylu według wynalazku zawiera opisane powyżej stałe cząstki bisakodylu, np. zmikronizowany bisakodyl, kompleksy inkluzyjne bisakodykcyklodekstryna, lub granulowane stałe zawiesiny, które kapsułkuje się w twardych kapsułach żelatynowych lub prasuje w tabletki. Takie stałe cząstki bisakodylu można mieszać z różnymi zarobkami, takimi jak rozcieńczalniki (np. laktoza, sacharoza, glukoza, skrobia, siarczan wapnia, fosforan dwuwa pniowy, celuloza mikrokrystaliczna); lepiszcza (np. poliwinylopirolidon, preżelatynizowana skrobia, żelatyna, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza); substancje rozsadzające (np. glikolan sodowy skrobi, usieciowany poliwinylopirolodon, usieciowana karboksymetyloceluloza); środki poślizgowe (np. gazowana krzemionka) oraz bufory. Mieszaninę substancji stałych można przygotować licznymi technikami dobrze znanymi nauce farmaceutycznej, takimi jak mieszanie na sucho, granulowanie na

8 mokro i granulacja fluidyzacyjna i wypełniać nią kapsułki lub prasować w tabletki stosując konwencjonalne wyposażenie i procesy. Wszystkie prasowane tabletki korzystnie wykonuje się w taki sposób, że ulegają szybkiemu rozpadowi w soku jelitowym. Korzystnym środkiem bisakodylu według wynalazku, który obejmuje opisane powyżej płynne postacie bisakodylu, np. bisakodyl w płynnym rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, bisakodyl w roztworze lipidowym lub stapiane zawiesiny stałe bisakodylu, wypełnia się twarde lub miękkie elastyczne kapsułki żelatynowe (SEG) stosując konwencjonalne wyposażenie i procesy. W kompozycjach według wynalazku, środek dostarczający zapobiega uwalnianiu bisakodylu, gdy postać dawkowania przechodzi przez górną część układu pokarmowego, obejmującą usta, przełyk, żołądek i jelito cienkie, dokąd nie znajdzie się ona w pobliżu połączenia pomiędzy jelitem cienkim i okrężnicą lub w okrężnicy. Wyklucza ta wchłanianie ogólno-ustrojowe bisakodylu i/lub dezacetylobisakodylu z górnej części przewodu pokarmowego (i następnie wydalanie z żółcią koniugatów metabolicznych) i/lub rozcieńczanie uwalnianego bisakodylu zawartością górnej części przewodu pokarmowego (czego wynikiem jest mniej stężona dawka leku osiągająca miejsce aktywności w okrężnicy). Dlatego też, środek dostarczający, w kombinacji z szybko rozpuszczającym się środkiem bisakodylu, zapewnia metodę dostarczania bisakodylu w stężonej postaci do okrężnicy. Wynikiem tego jest bardzo efektywne działanie przeczyszczające i obniżone wchłanianie bisakodylów i/lub jego metabolitów oraz w konsekwencji zmniejszenie objawów wtórnej biegunki powodowanej przez wydalanie z żółcią koniugatów metabolicznych. W znaczeniu tu stosowanym, "środek dostarczający" jest materiałem lub materiałami, które całkowicie otaczają i zamykają środek bisakodylu w jednostkowej postaci dawkowania do podawania doustnego. Środki dostarczające projektowane dla kompozycji według wynalazku obejmują, lub składają się zasadniczo z, na przykład, powłok zamykających konwencjonalne tabletki lub kapsułki. Środki dostarczające mogą również obejmować, lub składać się zasadniczo z otoczek kapsułek. może również obejmować, lub zasadniczo składać się z kapsułek impulsowych. wybiera się w taki sposób, że środek bisakodylu będzie uwalniany w przybliżeniu w tym czasie, gdy postać dawkowania osiągnie połączenie pomiędzy jelitem cienkim i okrężnicą lub dalej w okrężnicy. Środki dostarczające, które można wykorzystać do uzyskania tego wyniku obejmują powłoki lub osłony stosowane w konwencjonalnych postaciach dawkowania zawierających środek bisakodylu, takich jak prasowane tabletki, twarde kapsułki żelatynowe i elastyczne kapsułki żelatynowe. Korzystne materiały powlekające obejmują materiały wrażliwe na ph, które pozostają nietknięte w środowiskach żołądka i jelita cienkiego o niższym ph, ale które ulegają rozpadowi lub rozpuszczają się w ph powszechnie stwierdzanym w dalszej części jelita cienkiego lub początku okrężnicy pacjenta. Odpowiednie powłoki można także wykonywać z materiałów, na które nieznacznie wpływają zmiany ph, ale które rozpuszczają się lub rozpadają powoli w miarę jak jednostkowa postać dawkowania przechodzi przez przewód pokarmowy; grubość takiego środka dostarczającego wybiera się tak, że środek dostarczający rozpada się, uwalniając środek bisakodylu, po przybliżonym czasie wymaganym do osiągnięcia okrężnicy przez postać dawkowania. Odpowiednie są również powłoki wykonane z materiałów lub mieszanin materiałów, które łączą w sobie opisane w tym akapicie aspekty mechanizmów uwalniania zależnego od ph i uwalniania zależnego od czasu. Korzystne środki dostarczające, które łączą mechanizmy uwalniania zależnego od ph i uwalniania zależnego od czasu obejmują zewnętrzną powłokę z materiału wrażliwego na ph, który rozpuszcza się z ph typowym dla górnej części jelita cienkiego, czyli dwunastnicy, ale nie w niższym ph, i wewnętrznej powłoki z niewrażliwego na ph, wytrawialnego materiału o takiej grubości, że wewnętrzna powłoka rozpada się po przybliżonym czasie wymaganym do przejścia jednostkowej postaci dawkowania przez długość jelita cienkiego. Inny środek dostarczający według wynalazku obejmuje, lub zasadniczo składa się z otoczek kapsułek przygotowanych z materiałów, które wykazują opisane w poprzednim akapicie mechanizmy uwalniania zależnego od ph i uwalniania zależnego od czasu, lub ich kombinacji. Takie otoczki kapsułek można następnie stosować do kapsułkowania środka bisakodylu.

9 Inny środek dostarczający według wynalazku obejmuje, lub zasadniczo składa się z kapsułek impulsowych. W znaczeniu tu stosowanym, "kapsułki impulsowe" obejmują kapsułki opisane w zgłoszeniach patentowych Wielkiej Brytanii o numerach A i A, National Research Development Corporation, opublikowanych 24 października 1990 oraz zgłoszeniu patentowym PCT numer WO 91/12795, National Research Corporation, opublikowanym 5 września 1991, z których wszystkie posiadają odpowiedniki zgłoszeń patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki i są włączone do niniejszego opisu jako odnośniki literaturowe. Korzystne kapsułki impulsowe obejmują, lub zasadniczo składają się z nierozpuszczalnej w wodzie wewnętrznej części otoczki kapsułki, rozpadającego się w wodzie lub pęczniejącego korka hydrofilowego oraz rozpuszczalnej w wodzie zewnętrznej części otoczki kapsułki. Części otoczki wewnętrzna i zewnętrzna korzystnie posiadają wielkość, kształt i dopasowanie konwencjonalnych dopasowanych otoczek wewnętrznej i zewnętrznej twardej kapsułki żelatynowej. W korzystnych kompozycjach jednostkowych postaci dawkowania w kapsułkach impulsowych według wynalazku, środek bisakodylu zawarty jest w części wewnętrznej otoczki kapsułki z hydrofilowym korkiem blokującym całkowite jej otwarcie. Zewnętrzna część otoczki pokrywa eksponowaną część korka i rozciąga się na zewnętrzną cylindryczną powierzchnię części wewnętrznej otoczki. Po zatknięciu z płynami układu pokarmowego, zewnętrzna część otoczki kapsułki impulsowej rozpuszcza się i hydrofilowy korek zaczyna się uwadniać. Skład i wielkość hydrofilowego korka wybiera się w taki sposób, że będzie on oddzielać się od wewnętrznej części otoczki kapsułki uwalniając środek bisakodylu w odpowiednim czasie, gdy postać dawkowania osiąga okrężnicę. Korzystny środek dostarczający kapsułek impulsowych dodatkowo obejmuje materiał wrażliwy na ph, który rozpuszcza się w ph typowo związanym z górną częścią jelita cienkiego, czyli dwunastnicą. Będzie to opóźniać rozpuszczanie się zewnętrznej części otoczki kapsułki i inicjację uwadniania hydrofilowego korka do opuszczenia przez postać dawkowania żołądka. Eliminuje to zmienność spowodowaną czasem opuszczania żołądka przy określaniu pożądanego upływu czasu pomiędzy rozpuszczeniem zewnętrznej części otoczki i uwolnieniem środka bisakodylu na skutek oddzielenia korka od otwarcia otoczki wewnętrznej. Różne opisane powyżej środki dostarczające przygotowuje się korzystnie przez powlekanie konwencjonalnej tabletki, twardej kapsułki żelatynowej, miękkiej kapsułki żelatynowej lub kapsułki impulsowej zawierających środek bisakodylu jednym lub więcej materiałami, które będą rozpuszczać się/rozpadać w pożądanych punktach jelita cienkiego łub okrężnicy. Do kompozycji powlekającej można włączyć dodatki powlekające, takie jak plastyfikatory i talk. Prasowane tabletki i miękkie oraz twarde kapsułki żelatynowe zazwyczaj powleka się w urządzeniach z warstwą fluidalną. Tabletki można także powlekać przez powlekanie prasujące. Korzystne materiały powlekające użyteczne do przygotowywania środków dostarczających dla jednostkowych postaci dawkowania kompozycji według wynalazku obejmują polimery wrażliwe na ph, takie jak polimetakrylany, np. Eudragit typu S lub kombinacje typów L i S Eudragit, Rohm Pharma, Darmstad, Niemcy; ftalan hydroksypropylometylocelulozy i szelak, z których wszystkie są nierozpuszczalne w ph środowiska żołądka, ale będą się rozpuszczać w różnych ph powyżej 6,5. ph, w którym takie polimery wrażliwe na ph zaczną się rozpuszczać oraz grubość powłoki będą określać miejsce w świetle jelita, w którym uwalniany jest środek bisakodylu. Zazwyczaj, wyższe ph rozpuszczania i zwiększone ilości polimeru wrażliwego na ph będą zwiększać odległość, na której jednostkowa postać dawkowania będzie wędrować w jelicie cienkim i okrężnicy przed uwolnieniem bisakodylu. Dla pewnych kompozycji według wynalazku, korzystne wrażliwe na ph materiały do uwalniania dojelitowego rozpuszczają się tylko w ph wyższym niż 6,5, korzystniej tylko w ph wyższym niż 6,8; korzystne są także materiały do uwalniania dojelitowego, które rozpuszczają się tylko w ph wyższym niż 7. Szczególnie korzystnym materiałem wrażliwym na ph jest polimer polimetakrylanowy, Eudragit S, o ph rozpuszczania 7. Dodatkowymi korzystnymi jednostkowymi postaciami dawkowania kompozycji według wynalazku są konwencjonalne tabletki, twarde kapsułki żelatynowe lub miękkie elastyczne

10 kapsułki żelatynowe zawierające środek bisakodylu, posiadające wewnętrzną powłokę o uwalnianiu zależnym od czasu i zewnętrzną powłokę z materiału do uwalniania dojelitowego lub kombinację materiałów do uwalniania dojelitowego, które pozostają nietknięte w środowisku żołądka o niższym ph, ale które rozpadają się lub rozpuszczają w ph powszechnie stwierdzanym w górnej części jelita cienkiego, czyli dwunastnicy. Odpowiednie do kompozycji korzystne materiały powlekające do uwalniania dojelitowego obejmują polimery wrażliwe na ph, takie jak polimetakrylany, np. Eudragit typu L i L-55, Rohm Pharma, Darmstadt, Niemcy; octoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy i octoftalan poliwinylu, które są nierozpuszczalne w ph środowisku żołądka, ale będą rozpuszczać się w różnych ph powyżej 5, a poniżej 6,5. Celem powlekania tych kompozycji materiałem do uwalniania dojelitowego jest opóźnianie początku rozpuszczania/wytrawiania powłoki do uwalniania zależnego od czasu, zanim postać dawkowania nie opuści żołądka. Korzystne materiały powłok do uwalniania zależnego od czasu do takich kompozycji obejmują pochodne celulozowe, takie jak metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, hydro ksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza. Szybkość rozpuszczania tych i innych materiałów do uwalniania zależnego od czasu jest w większości niezależna od ph i będzie funkcją masy cząsteczkowej i stopnia podstawienia podstawnikami. Grubość warstwy materiału do uwalniania zależnego od czasu, warunki powlekania i typ oraz poziom dodatków powlekających mogą również wpływać na szybkość rozpuszczania powłok. Szybkość rozpuszczania materiału do uwalniania zależnego od czasu, łącznie z szybkością przechodzenia przez jelito jednostkowej postaci dawkowania będą kontrolować miejsce w świetle jelita, w którym środek bisakodylu jest uwalniany. Kompozycje według wynalazku mogą ewentualnie obejmować inne poza bisakodylem lecznicze składniki aktywne. Nieograniczające przykłady innych leczniczych czynników aktywnych i ilości zazwyczaj obecne w takich kompozycjach obejmują: dokusan sodowy, wapniowy lub potasowy, od 5 mg do 500 mg, korzystnie od 50 mg do 250 mg; ekstrakt korzenia lukrecji, zawierający od 5% do 30%, korzystnie od 10% do 16%, kwasu gliceryzynowego, od 2 mg do 200 mg, korzystnie od 20 mg do 100 mg; aloes, od 50 mg do 500 mg, korzystnie od 195 mg do 325 mg; olejek miętowy, od 250 mg do 4000 mg, korzystnie od 500 mg do 2500 mg; poloxamer 188, od 10 mg do 500 mg, korzystnie od 100 mg do 250 mg; imbir, od 650 mg do 1300 mg; olej mineralny, USP, od 500 mg do 40 g, korzystnie od 800 mg do 20 g; olej rycynowy, USP, od 500 mg do 60 g, korzystnie od 1 g do 45 g; i wodorotlenek magnezu, od 500 mg do 5 g, korzystnie od 1 g do 2,8 g. Innym aspektem wynalazku są metody zapewniające działanie przeczyszczające u potrzebujących tego ludzki i niższych zwierząt przez doustne podawanie opisanych powyżej kompozycji. Stany, w których może być korzystne zapewnienie działania przeczyszczającego obejmuj ą: zaparcia, leczenie wspomagające zespołu jelita drażliwego i oczyszczanie jelit przed procedurami diagnostycznymi lub chirurgicznymi. Zaletą podawania pacjentom bisakodylu z zastosowaniem zgłaszanej kompozycji jest to, że korzystne działanie przeczyszczające uzyskuje się na ogół bez wtórnej biegunki powszechnie związanej ze stosowaniem konwencjonalnych kompozycji bisakodylu. Inną zaletą jest to, że takie korzystne działanie przeczyszczające często osiąga się szybciej niż w przypadku konwencjonalnych kompozycji bisakodylu. Dawki kompozycji według wynalazku korzystnie podaje się, gdy potrzebne jest działanie przeczyszczające. Jedna dawka jest często wystarczająca do zapewnienia potrzebnego działania przeczyszczającego, ale gdy zachodzi potrzeba, można użyć kolejno kilku dawek. Takie kolejne dawki korzystnie podaje się pacjentowi w odstępach od 8 godzin do 24 godzin, do maksimum 4 takich dawek. Poniższe nieograniczające przykłady przedstawiają typowe postacie kompozycji według wynalazku oraz typowe metody leczenia takimi kompozycjami chorób ludzkich.

11 Przykład 1 Zmikronizowany bisakodyl 5,0 Polimetakrylany (Eudragit S-100 ) 8,7 Laktoza 0,5 Ftalan dibutylu 1,7 Dekstryny 25,0 Talk 2,3 Crospovidone 5,0 Tlenek żelazowy 1,3 Croscarmellose 5,0 (Alkohol izopropylowy) N/A Preżelatynizowana skrobia 15,0 Celuloza mikrokrystaliczna 48,1 Stearynian magnezu 0,4 Zmikronizowany bisakodyl przygotowuje się przez zmieszanie komercjalnie dostępnego bisakodylu z laktozą, a następnie zmielenie w młynie wykorzystującym energię płynu (np. Micron Master 01-SDG, The Jet Pulverizer Co.) z zastosowaniem warunków, które spowodują zmniejszenie więcej niż 99% cząstek do średniej średnicy mniejszej niż około 10 µm. Ten zmikronizowany materiał miesza się następnie w konwencjonalnej mieszarce substancji stałych z dekstrynami, a następnie dodaje uprzednio przygotowaną mieszaninę mikrokrystalicznej celulozy, Crospovidone, czyli usieciowanego poliwinylopirolidonu, Croscarmellose, czyli usie ciowanej karboksymetylocelulozy, preżelatynizowanej skrobi i gazowanej krzemionki. Następnie do mieszaniny dodaje się stearynian magnezowy, z dodatkowym mieszaniem. Otrzymaną mieszankę proszkową prasuje się w tabletki stosując konwencjonalne wyposażenie. Eudragit S-100 i ftalan dibutylu rozpuszcza się w alkoholu izopropylowym. Następnie do roztworu dodaje się talk i tlenek żelazowy, po czym homogenizuje się z zastosowaniem Ultra Turax T25, IKA Labortechnik. Otrzymaną zawiesinę wykorzystuje się następnie do sprasowanych tabletek środka bisakodylu stosując urządzenie powlekające z perforowanym bębnem. Przykład 2 Zmikronizowany bisakodyl 5,0 Polimetakrylany (Eudragit S-100 ) 8,7 Laktoza 0,2 Ftalan dibutylu 1,7 Dekstryny 25,0 Talk 2,3 Tlenek żelazowy 1,3 (Alkohol izopropylowy) N/A Zmikronizowany bisakodyl przygotowuje się przez zmieszanie komercjalnie dostępnego bisakodylu z laktozą, a następnie zmielenie w młynie wykorzystującym energię płynu z zastosowaniem warunków, które spowodują zmniejszenie więcej niż 99% cząstek do średniej średnicy mniejszej niż około 10 µm. Zmikronizowany materiał miesza się z dekstrynami i napełnia nim twarde kapsułki żelatynowe stosując konwencjonalne wyposażenie.

12 Eudragit S-100 i ftalan dibutylu rozpuszcza się w alkoholu izopropylowym. Następnie do roztworu dodaje się talk i tlenek żelazowy, po czym homogenizuje się. Otrzymaną zawiesinę wykorzystuje się następnie do twardych kapsułek żelatynowych środka bisakodylu stosując urządzenie powlekające z perforowanym bębnem. Przykład 3 Hydroksypropylo-β-cyklodekstryna (Encapsin HPBR, American Malzeproducts Co., Hammand, IN) 150,0 Polimetakrylany (Eudragit S-100 ) 8,7 Bisakodyl 3,0 Ftalan dibutylu 1,7 Talk 2,3 Tlenek żelazowy 1,3 (Alkohol izopropylowy) Hydroksypropylo-β-cyklodekstrynę rozpuszcza się w wodzie, a następnie dodaje bisakodyl. Otrzymany roztwór/zawiesinę suszy się następnie rozpyłowo w celu uzyskania proszku składającego się, w części, z kompleksu inkluzyjnego bisakodylu w hydroksypropylo-β-cyklodek strynie. Następnie proszkiem napełnia się twarde kapsułki żelatynowe stosując konwencjonalne wyposażenie. Eudragit S-100 i ftalan dibutylu rozpuszcza się w alkoholu izopropylowym. Następnie do roztworu dodaje się talk i tlenek żelazowy, po czym homogenizuje się. Otrzymaną zawiesinę wykorzystuje się następnie do twardych kapsułek żelatynowych środka bisakodylu stosując urządzenie do powlekania w warstwie fluidalnej z wkładem Wurstera. Przykład 4 N/A Bisakodyl 1,0 Polimetakrylany (Eudragit S-100 ) 8,7 Glikol polietylenowy ,0 Ftalan dibutylu 1,7 Talk 2,3 Tlenek żelazowy 1,3 (Alkohol izopropylowy) N/A Bisakodyl rozpuszcza się w glikolu polietylenowym 400 łagodnie ogrzewając. Otrzymanym roztworem napełnia się miękkie elastyczne kapsułki żelatynowe stosując konwencjonalne wyposażenie. Eudragit S-100 i ftalan dibutylu rozpuszcza się w alkoholu izopropylowym. Następnie do roztworu dodaje się talk i tlenek żelazowy, po czym homogenizuje się. Otrzymaną zawiesinę wykorzystuje się następnie do miękkich elastycznych kapsułek żelatynowych środka bisakodylu stosując urządzenie do powlekania w warstwie fluidalnej z wkładem Wurstera.

13 Przykład 5 Labrafil 2609 (Gattefosse Corp., Westwood, NJ) 200,0 Polimetakrylany (Eudragit S-100 ) 8,7 Bisakodyl 5,0 Ftalan dibutylu 1,7 Talk 2,3 Tlenek żelazowy 1,3 (Alkohol izopropylowy) N/A Bisakodyl rozpuszcza się w Labrafil 2609 łagodnie ogrzewając. Otrzymanym roztworem napełnia się miękkie elastyczne kapsułki żelatynowe. Eudragit S-100 i ftalan dibutylu rozpuszcza się w alkoholu izopropylowym. Następnie do roztworu dodaje się talk i tlenek żelazowy, po czym homogenizuje się. Otrzymaną zawiesinę wykorzystuje się następnie do miękkich elastycznych kapsułek żelatynowych środka bisakodylu stosując urządzenie do powlekania w warstwie fluidalnej z wkładem Wurstera. Przykład 6 Zmikronizowany bisakodyl 5,0 Kapsułka impulsowa N/A Laktoza 0,2 Dekstryny 25,0 Zmikronizowany bisakodyl przygotowuje się przez zmieszanie komercjalnie dostępnego bisakodylu z laktozą, a następnie zmielenie w młynie wykorzystującym energię płynu z zastosowaniem warunków, które spowodują zmniejszenie więcej niż 99% cząstek do średniej średnicy mniejszej niż około 10 µm. Ten zmikronizowany materiał miesza się z dekstrynami. Środkiem bisakodylu napełnia się kapsułkę impulsową (Pulsincap, Scherer DDS, Ltd.) przeznaczoną do uwalniania swojej zawartości około 8 godzin po zetknięciu z treścią przewodu pokarmowego. Przykład 7 Labrafil 2609 (Gattefosse Corp., Westwood, NJ) 200,0 Kapsułka impulsowa N/A Bisakodyl 5,0 Octoftalan celulozy 5,0 Olej rycynowy 1,2 (Aceton) N/A

14 Bisakodyl rozpuszcza się w Labrafil 2609 łagodnie ogrzewając. Środkiem bisakodylu napełnia się kapsułki impulsowe (Pulsincap ) przeznaczone do uwalniania swojej zawartości w przybliżeniu sześć godzin po zetknięciu z treścią przewodu pokarmowego. Octoftalan celulozy i olej rycynowy rozpuszcza się w acetonie i otrzymanym roztworem powleka się kapsułki impulsowe środka bisakodylu, wykorzystując urządzenie powlekające z bębnem perforowanym, zapewniając w ten sposób powłokę wrażliwą na ph, która rozpuszcza się, gdy jednostkowa postać dawkowania osiąga górną część jelita cienkiego. Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.