Prof. dr hab. med. Mariola Śliwińska-Kowalska Łódź, 19 września 2016 r. Kierownik Kliniki Audiologii i Foniatrii Instytutu Medycyny Pracy w Łodzi

Transkrypt

1 Prof. dr hab. med. Mariola Śliwińska-Kowalska Łódź, 19 września 2016 r. Kierownik Kliniki Audiologii i Foniatrii Instytutu Medycyny Pracy w Łodzi Recenzja pracy doktorskiej lek. med. Izabeli Szlązak pt. Zachowanie się narządu słuchu zespole nerczycowym u dzieci Rozwój uszkodzenia słuchu uwarunkowany jest wieloma czynnikami, zarówno genetycznymi, jak i zdrowotnymi i środowiskowymi. W znaczącym stopniu sprzyjają mu przewlekłe zaburzenia metaboliczne, w tym choroby nerek. Mimo, że wpływ przewlekłej niewydolności nerek na narząd słuchu u dzieci był przedmiotem wielu badań, prowadzonych już od pierwszej połowy ubiegłego stulecia, to dzięki wprowadzeniu nowych, czułych narzędzi badawczych, takich jak otoemisje akustyczne, możliwy jest coraz lepszy wgląd w patomechanizm tych uszkodzeń. Nie jest również dotąd wyjaśnione, na ile zaburzenia słuchu występujące w zaostrzeniach chorób nerek są odwracalne. Doktorantka postawiła sobie za cel pracy ocenę wpływu chorób nerek u dzieci oraz stosowanej farmakoterapii na narząd słuchu. W szczególności oceniała stopień i miejsce uszkodzenia drogi słuchowej z zastosowaniem szerokiej baterii testów słuchowych oraz zależność między funkcją słuchu a odchyleniami od normy w badaniach laboratoryjnych, czasem trwania choroby oraz przyjmowanymi lekami. Cele pracy należy uznać za w pełni uzasadnione i bardzo ambitne. Praca doktorska ma klasyczny układ, liczy wraz z piśmiennictwem i streszczeniami w języku polskim i angielskim 106 stron, zawiera 17 tabel i 19 rycin. Tytuł pracy sprecyzowany jest dość niefortunnie. Zamiast sformułowania zachowanie się, które odnosi się do postępowania czy czynów istot żywych (ludzi, zwierząt) powinno być użyte sformułowanie ocena zmian czy zmiany w narządzie słuchu. Tytuł wskazuje ponadto, że badaniami objęto jedynie dzieci z zespołem 1

2 nerczycowym, podczas gdy stanowiły one tylko jedną z wydzielonych przez autorkę podgrup badawczych. W 18-stronicowym wstępie Doktorantka opisuje zagadnienia dotyczące anatomii i fizjologii narządu słuchu oraz przyczyn uszkodzeń słuchu, przedstawia skrótowo dotychczasową wiedzę na temat zaburzeń słuchu u dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek oraz potencjalnych patomechanizmów tych zaburzeń, a w końcu opisuje podstawowe metody oceny funkcji ucha i drogi słuchowej. Wstęp w przejrzysty sposób wprowadza w zagadnienia pracy doktorskiej, jakkolwiek jego czytelność poprawiłby podział na podrozdziały. Brak jest również jasno sprecyzowanych przesłanek do podjęcia badań. Badania przeprowadzono w licznej grupie 71 dzieci z chorobami nerek, hospitalizowanych z powodu zaostrzeń choroby. Wiek dzieci był bardzo zróżnicowany, bo od 1,5 do 17,5 lat, zaś średni czas trwania choroby 2,4 roku. Większość chorób (73%) stanowił zespół nerczycowy. Grupa dzieci z chorobami nerek podzielona została na dwie podgrupy: 1/ dzieci z niewydolnością nerek oraz 2/ dzieci z zespołem nerczycowym, przy czym pierwsza z podgrup była bardzo niejednorodna, bo stanowiły ją dzieci chore na ostrą, przewlekłą i schyłkową niewydolność nerek, torbielowatość nerek, nadciśnienie tętnicze i zapalenie nerek. Badania słuchu w podgrupie dzieci z zespołem nerczycowym wykonywane były 2-krotnie, w okresie zaostrzenia choroby (hospitalizacji) i w okresie remisji (po ustąpieniu obrzęków), Charakterystyka grup badawczych jest dalece niewystarczająca. Brak jest szczegółowo sprecyzowanych kryteriów włączenia do badań, charakterystyk podgrup w aspekcie stadium zaawansowania choroby, długości hospitalizacji, rozkładu wieku chorych oraz czasu trwania choroby. Brak jest również podanego okresu czasu jaki upłynął od pierwszego badania słuchu do badania kontrolnego, wykonywanego w okresie remisji choroby. Odniesieniem do grupy badawczej jest grupa kontrolna, którą stanowi 26 zdrowych dzieci. Grupa ta jest średnio o 2 lata starsza od grupy dzieci chorych oraz różni się od niej znacząco odsetkiem chłopców i dziewczynek. Wymaga to komentarza, (zwłaszcza płeć) w aspekcie interpretacji uzyskanych wyników badań w obu grupach. W rozdziale Metodyka badań opisane są protokoły badań słuchu, w tym w szczególności audiometrii impedancyjnej, emisji produktów zniekształceń nieliniowych 2

3 (DPOAE) i słuchowych potencjałów wywołanych pnia mózgu (ABR). Brak jest natomiast opisu audiometrii tonalnej, prawdopodobnie z powodu uznania przez Doktorantkę, że protokół tego badania jest powszechnie znany. Audiometria tonalna jest testem behawioralnym i jej wynik w dużej mierze zależy od współpracy osoby badanej. Jako test progowy jest badaniem trudnym dla najmłodszych dzieci. Stąd ważne jest opisanie w jaki sposób Doktorantka upewniała się co do wiarygodności / powtarzalności wyniku (zwłaszcza u dzieci 5-6-letnich) oraz jakie wartości uznawano za prawidłowe. Wyniki badań przedstawione są w sposób dość mało czytelny (nietabelaryczny), często bez podania istotności statystycznej i przedzielone są fragmentami o charakterze dyskusji. Jaki był cel podziału dzieci na dwie podgrupy, skoro w żadnej części pracy nie są prezentowane wyniki badań słuchu uzyskane w podgrupie pierwszej? Badania biochemiczne wykazały m.in. znaczące różnice w poziomie białka w moczu w fazie obrzękowej zespołu nerczycowego i w okresie remisji; niewielkie odchylenia od normy poziomu kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w podgrupie dzieci z zespołem nerczycowym oraz znacząco większe nieprawidłowości w tym zakresie w podgrupie dzieci z niewydolnością nerek. W żadnej z badanych podgrup nie stwierdzono natomiast istotnych odchyleń od normy w odniesieniu do poziomu elektrolitów we krwi (sodu, potasu i wapnia). W badaniu audiometrii tonalnej Doktorantka wykazała gorsze progi słuchu w całej grupie dzieci chorych w porównaniu z grupą kontrolną. Istotność różnic stwierdzono jednak jedynie w badaniu drogą przewodnictwa kostnego dla częstotliwości 250, 1000 i 4000 Hz (w obu uszach). W podgrupie dzieci z zespołem nerczycowym w okresie remisji obserwowano istotną statystycznie poprawę progów słuchu uzyskanych na drodze przewodnictwa kostnego w częstotliwościach 2000 i 4000 Hz (wyniki przedstawione są łącznie dla ucha prawego i lewego na rycinach 7 i 8). Wyniki dla przewodnictwa powietrznego, przedstawione na rycinach 9 i 10 jako średnia progów słuchu (nie wiadomo dla jakich częstotliwości?), również wskazują na istotną poprawę słuchu w okresie remisji. Poprawy słuchu po leczeniu należy interpretować jednak z dużą ostrożnością z powodu subiektywnego charakteru badania audiometrii tonalnej oraz braku odniesienia wyników do grupy kontrolnej, w której badanie to wykonano jednorazowo. 3

4 W badaniu audiometrii impedancyjnej częściej stwierdzano nieprawidłowe wyniki w grupie dzieci chorych w porównaniu z grupą kontrolną. Wobec nie podania przed Doktorantkę danych statystycznych nie wiadomo jednak, czy były to różnice istotne. Brak jest niestety w tym podrozdziale wyodrębnionych wyników badań u dzieci z zespołem nerczycowym wykonanych w okresie zaostrzenia choroby. Wyniki z okresu remisji odniesione są bowiem do badań wstępnych całej grupy dzieci z chorobami nerek, co oczywiście może prowadzić do ich błędnej interpretacji. Nie stwierdzono istotnych zależności między zaburzeniami elektrolitowymi a wynikami badań audiometrii impedancyjnej. W badaniu otoemisji produktów zniekształceń nieliniowych (DPOAE) Doktorantka stwierdziła gorsze sygnały otoemisji w grupie dzieci chorych w porównaniu z grupą kontrolną dla częstotliwości 5000 Hz, jednak nie była to różnica istotna statystycznie. Po leczeniu średnie amplitudy DPOAE zwiększały się, zwłaszcza w częstotliwościach 5 i 6 khz, jednakże brak danych statystycznych nie pozwala stwierdzić czy były to zmiany istotne. Kolejną obserwacją było zmniejszenie się liczby uszu w grupie dzieci chorych, w których nie rejestrowano otoemisji po leczeniu. Ponownie dotyczyło to częstotliwości 5 i 6 khz. W analizie zależności między wynikami DPOAE a parametrami biochemicznymi Doktorantka wykazała dodatnią korelację z białkiem całkowitym oraz ujemną dla poziomu cholesterolu w surowicy dla częstotliwości 6 khz (w obu uszach). W wydzielonej podgrupie dzieci z zespołem nerczycowym Doktorantka wykazała poprawę sygnału otoemisji dla 5 khz (nie wiadomo jednak, w którym uchu czy w obu uszach łącznie). W badaniu słuchowych potencjałów wywołanych pnia mózgu (ABR) Doktorantka obserwowała wydłużenie średniej latencji fali V i interwałów I-V i III-V, jednakże wobec braku wyników analizy statystycznej trudno stwierdzić, czy były to różnice istotne (tabela XVI, rycina 17). Ze stwierdzeń podanych w dyskusji wynika, że różnice nie były statystycznie istotne. W wydzielonej podgrupie dzieci z zespołem nerczycowym po leczeniu obserwowano wartości latencji fal i interwałów zbliżone do tych sprzed leczenia. Niewielkie skrócenie latencji dotyczyło fali I (ryc. 19), jednakże nie wiadomo czy było ono istotne statystycznie i na ile mogło to być wynikiem popraw w audiometrii impedancyjnej. Bardzo ciekawą obserwacją jest natomiast wykazanie 4

5 szeregu korelacji między latencjami i interwałami fal w ABR a wskaźnikami biochemicznymi. Wskazują one na ujemną zależność między poziomem potasu a latencją fali I, V i interwału III-V; ujemną korelację między poziomem albuminy w surowicy a latencją fali V i interwałami I-III oraz I-V; ujemną korelację między poziomem wapnia w surowicy a interwałem I-III. Wynika z nich, że szybkość przewodzenia sygnału w nerwie słuchowym może zależeć od zmian elektrolitowych i poziomu białka w surowicy krwi. W pracy nie wykazano zależności między aktualnym przyjmowaniem leków ototoksycznych (głównie Furosemidu) a częstością nieprawidłowego wyniku w badaniach słuchu. Zagadnienie to wymaga jednak dalszych obserwacji, bowiem nie są wzięte pod uwagę wcześniej stosowane leki ototoksyczne. W dyskusji, zajmującej 17 stron, Doktorantka szeroko omawia patomechanizmy zaburzeń zdrowia w chorobach nerek i odnosi wyniki swoich badań do publikacji innych autorów, zagranicznych i polskich. Rozdział ten świadczy o dużej wiedzy Autorki w tym zakresie. Jego słabą stroną jest ponowne nieuporządkowanie omawianych zagadnień i cytowanie prac bez próby ich łącznego krytycznego podsumowania. Wnioski w liczbie 7 w znaczącym stopniu odpowiadają celom pracy (brak jedynie wniosku oceniającego zależność pomiędzy funkcją narządu słuchu a czasem trwania choroby). Podane są one jednak w sposób mało uporządkowany. O odwracalności zmian w narządzie słuchu Doktorantka pisze we wnioskach 1, 4 i 6, o zmianach w części pozaślimakowej drogi słuchowej we wnioskach 3 i 4, a o zależności między wynikami badań biochemicznych a zaburzeniami słuchu we wnioskach 2 i 6. Wniosek 1 powinien odnosić się jedynie do podgrupy dzieci z zespołem nerczycowym. Wyniki badań nie dają podstaw do wnioskowania o rozpoznaniu niedosłuchu pozaślimakowego (wniosek 4), czy też odwracalności zmian przewodzeniowych u dzieci z zespołem nerczycowym (wniosek 7). Wniosek 6 jest zbędny. Piśmiennictwo w liczbie 106 pozycji, spisane w porządku alfabetycznym, jest dobrze dobrane do tematyki pracy. Duża liczba prac jest jednak starych, sprzed 2000 roku. Brak jest zachowania jednolitego wzoru cytowań (np. miejsca umieszczenia daty publikacji, czy oznaczenia stron). Niepotrzebnie podawane są również pozycje podręcznikowe. 5

6 Ocena końcowa pracy Mimo szeregu przedstawionych powyżej uwag krytycznych, pracę doktorską lek. med. Izabeli Szlązak oceniam pozytywnie. Doktorantka poprawnie stawia problem naukowy i stara się go rozwiązać. Zasadniczymi walorami pracy są: kompleksowość metod zastosowanych do oceny drogi słuchowej oraz model badania, umożliwiający uchwycenie dynamiki zmian w narządzie słuchu w zależności od okresu nasilenia choroby nerek (zespołu nerczycowego) u dzieci. Obserwacje poczynione przez Doktorantkę istotnie zwiększają współczesną wiedzę dotyczącą prawdopodobnych patomechanizmów zaburzeń słuchu w niewydolności nerek oraz wskazują na możliwość ich odwracalności. Doktorantka wykazała się głęboką wiedzą w zakresie tematyki objętej pracą doktorską. Oceniam, że przedstawiona mi do recenzji praca lek. med. Izabeli Szlązak Zachowanie się narządu słuchu w zespole nerczycowym u dzieci spełnia wymogi stawiane pracom doktorskim i wnoszę do Rady Naukowej II Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Anglojęzycznym Uniwersytetu Medycznego w Lublinie o dopuszczenie Doktorantki do dalszych etapów przewodu doktorskiego. 6