13. B E Z W D N I K I I A L G E N K I K W A S W E Aleksander Kołodziejczyk sierpień 2007 A L G E N K I K W A S W E alogenki kwasowe są pochodnymi kwasów karboksylowych, w których funkcja hydroksylowa została zastąpiona przez halogen. X X : F; l; Br; I Występowanie alogenki kwasowe nie występują w stanie naturalnym, ponieważ są bardzo reaktywnymi związkami. Wszystkie zostały otrzymywane syntetycznie. W praktyce laboratoryjnej i w przemyśle zastosowanie znalazły głównie chlorki kwasowe. Nomenklatura Nazwę halogenków kwasowych tworzy się przez dodanie do nazwy halogenku (fluorku, chlorku, bromku lub jodku) nazwę reszty acylowej, np. chlorek acetylu. 3 chlorek acetylu l 2 5 Br bromek propionylu chlorek cykloheksanokarbonylu l bromek benzoilu Br trzymywanie alogenki kwasowe otrzymuje się z kwasów karboksylowych. Najczęściej stosowanym odczynnikiem do przekształcania kwasów w chlorki kwasowe jest chlorek tionylu (Sl 2 ). Zaletą, oprócz niskiej ceny odczynnika i dobrej wydajności jest to, że obok chlorku kwasowego powstają łatwe do usunięcia produkty gazowe (S 2 i l). Podobne zalety wykazuje chlorek oksalilu ll. S 2 l S 3 3 3 2 3 l 3 3 90% 3 kwas 2,4,6-trimetylobenzoesowy chlorek 2,4,6-trimetylobenzoilu 2 2 2 2 l ll l 2 kwas 3-fenylopropanowy chlorek 3-fenylopropanoilu (95%) eakcja kwasów karboksylowych z chlorkiem tionylu biegnie zgodnie z mechanizmem S N. W wyniku addycji Sl 2 do acylowego atomu węgla powstaje chlorosiarczyn acylu, który pod wpływem anionu chlorkowego traci cząsteczkę S 2 i przekształca się w chlorek kwasowy. 1
- l : : : : : S : S l S l : : l - S 2 l - l l : l : kwas karboksylowy chlorosiarczyn chlorek kwasowy hlorki kwasowe można również otrzymywać za pomocą pochodnych fosforu takich, jak Pl 3, Pl 3, Pl 5. Bromki kwasowe syntezuje się z kwasów i PBr 3 lub PBr 3, zaś jodki kwasowe powstają z chlorków kwasowych pod wpływem jodowodoru, a fluorki kwasowe z bezwodników i bezwodnego fluorowodoru. 2 3 Na PBr 3 2 3 Br NaP 3 NaBr octan sodu bromek acetylu (65%) l kwas p-nitrobenzoesowy Pl 5 N 2 (95%) N 2 Pl 3 l chlorek p-nitrobenzolilu Właściwości fizyczne i fizjologiczne alogenki kwasowe o niskich ciężarach cząsteczkowych są cieczami; chlorek acetylu wrze w temperaturze 52 o, chlorek propionylu w 78 o, a chlorek benzoilu w 198 o. hlorek p- nitrobenzoilu jest krystaliczny, topnieje w temperaturze 73 o. alogenki kwasowe są nierozpuszczalne w wodzie, ale reagują z nią ulegając rozkładowi do kwasów karboksylowych. Po wlaniu do wody opadają na dno i w niskiej temperaturze wolno hydrolizują z wydzielaniem l. Niższe halogenki kwasowe reagują z wodą energiczniej, a bardzo gwałtownie z alkoholami (rozpuszczają się w nich). alogenki kwasowe mają intensywny, gryzący zapach; nawet te niskolotne są duszące dymią na powietrzu. Właściwości chemiczne alogenki kwasowe są bardzo reaktywne, ulegają rozkładowi (lizie) pod wpływem wielu odczynników. Z wodą zachodzi hydroliza do kwasów karboksylowych, z alkoholami w wyniku alkoholizy powstają estry, z amoniakiem (amonoliza) tworzą się amidy niepodstawione, z aminami (aminoliza) amidy podstawione, a z solami kwasów karboksylowych bezwodniki kwasowe. 1. ydroliza hlorki kwasowe w reakcji z wodą ulegają hydrolizie do kwasów karboksylowych. Im mniejsza masa cząsteczkowa chlorku tym szybciej reaguje on z wodą. - : : : : : - B l : :.... l - l - B: chlorek benzoilu kwas benzoesowy W praktyce hydroliza chlorków kwasowych nie jest wykorzystywana do otrzymywania kwasów karboksylowych, gdyż to z kwasów otrzymuje się chlorki kwasowe. Należy jednak pamiętać o tym, że chlorki kwasowe są wrażliwe na wilgoć. Powinno się, zatem przechowywać je w 2
szczelnie zamkniętych naczyniach, a reakcje z nimi prowadzić w warunkach bezwodnych. Wyższe chlorki kwasowe są mniej reaktywne i można ich roztwory w rozpuszczalniku niemieszającym się z wodą przemywać zimną wodą w celu oczyszczenia, a następnie suszyć (usuwać resztki wody). 2. Alkoholiza eakcja chlorków kwasowych z alkoholami, zwana reakcją alkoholizy, czyli rozkładu pod wpływem alkoholu jest szeroko stosowana do otrzymywania estrów. Py ( 2 3 l - l 3 ( 2 3 3 chlorek acetylu butan-1-ol octan butylu (90%) l Py - l chlorek benzoilu cykoheksanol benzoesan cykloheksylu (97%) eakcję prowadzi się wobec zasad, np. pirydyny (Py), Na lub NEt 3, które pochłaniają wydzielający się chlorowodór. Alkoholiza chlorków kwasowych biegnie zwykle gwałtowniej niż ich hydroliza, ponieważ są one rozpuszczalne w alkoholach. Z tego powodu alkoholizę należy prowadzić ostrożnie, w obniżonej temperaturze, wkraplając chlorek do środowiska reakcji. Szybkość alkoholizy chlorków kwasowych w dużym stopniu zależy od rzędowości reagującego alkoholu. Alkohole 1 o reagują znacznie szybciej niż 2 o, dlatego wykorzystując tę zależność można alkohole niżej rzędowe selektywnie acylować w obecności wyżej rzędowych. l Py 2 2 - l chlorek benzolilu 4-hydroksymetylocykloheksanol 4-benzoiloksymetylocykloheksanol (80%) 3. Amonoliza i aminoliza alogenki kwasowe w obecności amoniaku ulegają amonolizie, a pod wpływem amin 1 o i 2 o aminolizie. W obu reakcja tworzą się amidy, z wysokimi wydajnością, odpowiednio niepodstawione lub podstawione. Zarówno amonoliza jak i aminoliza niskocząsteczkowych chlorków kwasowyych biegnie gwałtownie. ( 3 l 2 :N 3 ( 3 N 2 N 4 l chlorek 2-metylopropanoilu 2-metylopropanoamid (83%) l N 2 Na N chlorek benzoilu anilina benzanilid (75%) eakcja aminolizy chlorków i bezwodników kwasowych w wodzie wobec Na znana jest pod nazwą reakcji Schottena-Baumanna. 3
arl Schotten (1853-1910), ur. w Marburgu, Niemcy; doktorat u ofmanna w Berlinie; prof. na Uniwersytecie w Berlinie. eakcja Schottena-Baumanna wykorzystywana jest zarówno laboratoryjne, jak i w przemyśle. Przykładem praktycznego zastosowania amonolizy chlorku kwasowego może być synteza leku uspokajającego trimetozyny. chlorek 3,4,5-trimetoksybenzolilu 3 3 3 l N morfolina Na/ 3 3 3 N trimetozyna Syntetyczna trimetozyna jest analogiem (podobna w budowie) do meskaliny, narkotyku wytwarzanego przez pejot, kaktus rosnący w Meksyku i na południu USA. 3 3 3 2-2 N 2 meskalina Meskalina, silny, halucynogenny narkotyk wywołuje zaburzenie poczucia czasu i miejsca przebywania oraz barwne wizje. Zażywana wielokrotnie powoduje uzależnienie i zmiany psychiczne przypominające schizofrenię. Na przełomie XIX i XX w. była popularna pośród malarzy, którzy pod jej wpływem tworzyli obrazy zawierające niezwykłe kształty i barwy (Witkacy). Natomiast morfolina, pomimo podobieństwa w nazwie do morfiny nie jest narkotykiem. 4. edukcja Przez długi czas chlorki kwasowe stanowiły cenny substrat do otrzymywania aldehydów. Pierwotnym ich substratem były łatwo dostępne kwasy karboksylowe, których przekształcenie w chlorki kwasowe nie nastręczało trudności. Problem stanowiła ich redukcja, ponieważ łatwiej jest zredukować chlorki kwasowe do alkoholi 1 o, niż do aldehydów. Przez długi czas jedynym dostępnym sposobem redukcji chlorków kwasowych było ich uwodornienie wodorem w obecności katalizatora palladowego zatrutego związkami siarki. eakcję tę znaną pod nazwą reakcji osenmunda prowadziło się we wrzącym ksylenie. Nie cieszyła się powodzeniem ze względu na stosunkowo niskie wydajności i niezbyt dogodne warunki jej prowadzenia. Pd/S -l 2 - l ksylen, tw becnie chlorki kwasowe najdogodniej przeprowadza się w aldehydy za pomocą tri-tertbutyloksyhydroglinianu litu. l chlorek kwasowy 1. LiAl[( 3 ] 3 2. / aldehyd Ten selektywny reduktor otrzymuje się w reakcji t-butanolu z tetrahydroglinianem litu. 3 ( 3 LiAl 4 LiAl[( 3 ] 3 3 2 Tri-tert-butyloksyhydroglinian litu selektywnie redukuje chlorki kwasowe, ponieważ ma słabsze zdolności redukujące niż LiAl 4, a jego rozbudowana przestrzennie cząsteczka zawiera tylko jeden atom. dczynnik ten pozwala redukować chlorki kwasowe w obecności grupy nitrowej. 4
l l chlorek p-nitrobenzoilu N 2 1. LiAl[( 3 ] 3 2. / N 2 (81%) p-nitrobenzaldehyd czywiście nie ma zalet bez wad, tri-tert-butyloksyhydroglinian litu w porównaniu do LiAl 4 jest mniej wydajny (stechiometrycznie redukuje cztery razy mniej chlorku). W takim przypadku mówimy o niskiej wydajności atomowej reakcji. Z powodów ekonomicznych ten sposób syntezy aldehydów jest stosowany jedynie w badaniach naukowych i do wytwarzania drogich produktów. Tetrahydroglinian litu redukuje chlorki kwasowe do alkoholi 1 o. l 2 chlorek benzoilu 1. LiAl 4 2. / 96% alkohol benzylowy eduktorem w tej reakcji jest anion wodorkowy: -. eakcja biegnie wg mechanizmu S N. Przejściowo powstaje aldehyd, ale reakcja nie zatrzymuje się na tym etapie i biegnie dalej do alkoholu. : - : : - : : : l : - / - l : - 2 - l - alkohol 1 o chlorek kwasowy W praktyce chlorki kwasowe rzadko redukowane są za pomocą LiAl 4, ponieważ te same produkty można otrzymać z kwasu, niepotrzebny jest, więc etap przekształcania kwasów w chlorki kwasowe. 5. eakcje ze związkami metaloorganicznymi hlorki kwasowe reagują z dwoma molami związku Grignarda (2 mole/1 mol chlorku), ponieważ powstający przejściowo keton ulega w warunkach reakcji kolejnej addycji i po hydrolizie tworzy się alkohol 3 o. eakcja biegnie mechanizmem S N. : : : Mgl : l 3 Mgl 3 3 chlorek l benzoilu chlorek metylomagnezowy acetofenon - Mgl 2 / 3 Mgl 3 3 2-fenylopropan-2-ol (92%) eakcję można zatrzymać na etapie ketonu pod warunkiem, że użyje się mniej reaktywnych reagentów, takich jak odczynniki Gilmana czy związki kadmoorganiczne. dczynniki Gilmana nie reagują z estrami, ani z bezwodnikami. Dietylomiedzian litu został wykorzystany do otrzymywania manikonu, feromonu alarmowego mrówek Manica. 5
3 2 Zadanie: nazwij systematycznie manikon 3 l ( 3 2 uli eter, -78 o 3 2 3 3 3 chlorek 2,4-dimetyloheks-2-enoilu manikon (92%) 2 3 Związki kadmoorganiczne są też mniej reaktywne od magnezoorganicznych i służą do otrzymywania ketonów z chlorków kwasowych. Powstają one ze związków Grignarda w reakcji w chlorkiem kadmu. 2 MgX dl 2 2 d 2 MgXl 2 d 2 'l 2 --' dl 2 Mniejsza reaktywność związków kadmoorganicznych pozwala na selektywne przyłączanie reszt alkilowych wobec innych reaktywnych grup. l - 3 chlorek p-nitrobenzoilu 2 ( 3 d 2 - dl 2 N 2 dimetylokadm N 2 keton metylowo-p-nitrofenylowy ównież estry nie reagują ze związkami kadmoorganicznymi. chlorek 3-metoksykarbonylopropanoilu 2 3 2 2 l [( 3 2 2 ] 2 d 2 3 2 2 -- 2 2 ( 3 - dl 2 bis(3-metylobutylo)kadm 4-oksy-7-metylooktanoilan metylu Zadanie: nazwij ten związek przyjmując, że keton stanowi główną grupę 6. Acylowanie Firedla - raftsa hlorki kwasowe służą nie tylko do -acylowania (otrzymywania estrów) i N-acylowania (otrzymywania amidów) ale również do -acylowania prowadzącego do ketonów. Pośród reakcji -acylowania najbardziej znaną jest reakcja Friedla - raftsa polegająca na działaniu chlorku kwasowego na związek aromatyczny w obecności bezwodnego chlorku glinu. W procesie tym następuje wymiana protonu związane z aromatycznym pierścieniem na resztę acylową. eakcja biegnie wg mechanizmu S E. hlorek glinu ułatwia wytworzenie kationu acyliowego z chlorku kwasowego. chlorek propanolilu 3 2 l All 3 3 2 - All 4 kation propanoliowy W obecności związków aromatycznych dochodzi do utworzenia ketonu poprzez podstawienie aromatycznego protonu kationem acyliowym. benzen 3 2 2 3 kation propanoliowy propiofenon eakcja Friedla - raftsa jest szeroko wykorzystywana w syntezie organicznej. Zamiast chlorków kwasowych stosuje się też bezwodniki kwasowe. 6
B E Z W D N I K I K W A S W E Bezwodniki są pochodnymi kwasów karboksylowych, w których atom wodoru funkcji hydroksylowej został podstawiony reszta acylową. Ich nazwa wywodzi się z reakcji ich powstawania, polegającej na kondensacji dwóch cząsteczek kwasu karboksylowego (kwasów), podczas której wydziela się cząsteczka wody. Wzór sumaryczny produktu różni się od dwóch cząsteczek kwasów, z których powstał, brakiem cząsteczki wody, stąd bezwodnik. - ' ' kwas karboksylowy kwas karboksylowy bezwodnik Bezwodniki mogą być symetryczne ( = ), jeżeli zbudowane są z reszt tego samego kwasu bądź niesymetryczne jeżeli powstały z cząsteczek dwóch różnych kwasów ( ). Występowanie Bezwodniki kwasowe nie występują w naturze, są otrzymywane syntetycznie. Nomenklatura Nazwy bezwodników tworzone są od nazw kwasów, z których się wywodzą, przy czym w nazwie bezwodnika symetrycznego po słowie bezwodnik występuje nazwa kwasu w formie przymiotnikowej, np. bezwodnik octowy, bezwodnik ftalowy itd. Bezwodniki niesymetryczne nazywa się podobnie jak ketony, tzn. po słowie bezwodnik podaje się w porządku alfabetycznym przymiotnikowe nazwy macierzystych kwasów, np. bezwodnik mrówkowo-octowy czy masłowo-propionowy. (l 3 2 3 3 2 2 2 3 bezwodnik octowy bezwodnik ftalowy bezwodnik chlorooctowy bezwodnik masłowo-propionowy W nazwach bezwodników stosuje się również systematyczne nazwy kwasów. ( 3 2 2 2 2 trzymywanie bezwodnik heksanowy bezwodnik cykloheksanokarboksylowy 1. Acylowanie soli kwasów Typowy sposób otrzymywania bezwodników, zarówno symetrycznych, jak i niesymetrycznych polega na reakcji soli kwasu z chlorkiem kwasowym. - Nal Na l 3 3 mrówczan sodu chlorek acetylu bezwodnik mrówkowooctowy (64%) 2. Przemysłowa produkcja bezwodnika octowego Przemysłowa metoda otrzymywania bezwodnika octowego polega na reakcji ketenu z kwasem octowym. Keten powstaje w wyniku wysokotemperaturowej dehydratacji kwasu octowego. 7
2 3 3 3 keten kwas octowy bezwodnik octowy 3. Za pomocą D Dogodnym laboratoryjnym sposobem otrzymywania bezwodników jest reakcja odwodnienia kwasów za pomocą dicykloheksylokarbodiimidu (D). dczynnik ten wykorzystuje się często w chemii peptydów do tworzenia wiązania peptydowego. Z N-chronionych aminokwasów można otrzymywać symetryczne lub niesymetryczne bezwodniki, które służą do acylowania - chronionych aminokwasów. D kwas 2 - ( bezwodnik - 4. Dehydratacja termiczna kwasów dikarboksylowych Bezwodniki cykliczne powstają w trakcie termicznej dehydratacji kwasów dikarboksylowych. kwas ftalowy - 200 o bezwodnik ftalowy kwas bursztynowy - 200 o bezwodnik bursztynowy Właściwości chemiczne Bezwodniki kwasowe swoimi właściwościami przypominają chlorki kwasowe, są jednak trochę mniej reaktywne. Ulegają one reakcjom hydrolizy, alkoholizy, amonolizy, aminolizy i redukcji, wchodzą w reakcję ze związkami metaloorganicznymi i służą do -acylowania. 1. ydroliza Bezwodniki hydrolizują w obecności wody do kwasu (kwasów), z którego się wywodzą. Nie jest to jednak metoda otrzymywania kwasów. Należy jedynie pamiętać o możliwości hydrolizy bezwodników podczas pracy z nimi. ( 2 ydroliza bezwodników biegnie wg mechanizmu typowego dla pochodnych kwasów, czyli jest to złożona substytucja nukleofilowa. W pierwszym etapie następuje addycja do acylowego atomu węgla, po czym dochodzi do eliminacji grupy odchodzącej, w tym wypadku cząsteczki kwasu. : : -.. : bezwodnik kwas 2. Alkoholiza W wyniku reakcji alkoholu z bezwodnikiem tworzy się ester i wydziela cząsteczka kwasu. ( 8
Nie jest wydajny sposób otrzymywania estrów, ponieważ połowa cząsteczki bezwodnika jest marnowana, jako produkt uboczny wydziela się kwas karboksylowy. Niektóre bezwodniki są jednak powszechnie stosowane, gdyż są tanie i wygodniejsze w użyciu niż chlorki kwasowe. Należą do nich bezwodnik octowy i benzoesowy. eakcja alkoholizy bezwodników jest katalizowana zarówno przez kwasy jak i zasady. Mechanizm: ' : : ' -.. ' : bezwodnik alkohol ester kwas Zarówno podczas hydrolizy, jak i alkoholizy bezwodników dochodzi do autokatalizy, ponieważ powstający w reakcji kwas katalizuje te reakcje. Wykorzystywanie tylko połowy cząsteczki bezwodnika do acylowania jest dogodnym sposobem otrzymywania monoestrów kwasów dikarboksylowych z bezwodników cyklicznych. Et : bezwodnik bursztynowy wodorobursztynian etylu bezwodnik ftalowy alkohol sec-butylowy wodoroftalan sec-butylu Acylowanie za pomocą bezwodników w środowisku wody z udziałem Na, podobnie jak dla chlorków kwasowych, nazywa się reakcją Schottena-Baumanna. Bezwodnik octowy jest wykorzystywany w produkcji aspiryny, czyli kwasu acetylosalicylowego. kwas salicylowy Zadanie: nazwij systematycznie substrat i produkt Ac 2 Na Ac aspiryna AcNa 3. Amonoliza (aminoliza) W reakcji bezwodników z amoniakiem lub aminami 1 o lub 2 o tworzą się amidy, odpowiednio niepodstawione lub podstawione oraz sól. Wymagane są dwa mole aminy na 1 mol bezwodnika lub użycie innej zasady do wiązania tworzącego się kwasu. Powstający w reakcji kwas tworzy z aminą sól, a amina w postaci soli nie ulega acylowaniu. ( 2 N 2 N 2 - N 2 2 Mechanizm: ' N - N' 2 - : : N' 2 N' 2 ' 2 : bezwodnik sól ':, alkil lub aryl ' 2 N amid Bezwodnik octowy jest często stosowany do reakcji N-acylowania, prowadzącej do amidów. Grupa aminowa jest bardziej podatna na acylowanie niż hydroksylowa, dlatego też można 9
selektywnie acylować aminy wobec alkoholi (fenoli). W ten sposób otrzymuje się p- acetamidofenol, powszechnie stosowany lek przeciwbólowy, znany pod nazwą paracetamolu. Za pomocą bardziej reaktywnych chlorków kwasowych trudniej przeprowadzać acylowanie selektywne. p-aminofenol N 2 Ac 2 Na NAc AcNa p-acetamidofenol (paracetamol) Podobnie jak w przypadku -acylowania (alkoholizy bezwodników) podczas ich amonolizy także wydziela się l mol kwasu; w tym przypadku w postaci soli. Amonoliza bezwodników cyklicznych jest dogodnym sposobem otrzymywania monoamidów kwasów dikarboksylowych. - 2 N 4 N : bezwodnik N 2 N 3 2 / bursztynowy monoamin sól kwasu bursztynowego Użycie bezwodnika bursztynowego i amoniaku w stosunku molowym 1 : 1 nie prowadzi do imidu; w tych warunkach powstaje także monoamid. Imid kwasu bursztynowego (sukcynoimid) jest powszechnie stosowanym, komercyjnym odczynnikiem. Jego otrzymywanie polega na termicznym rozkładzie soli amonowej kwasu bursztynowego. - - 2 N bursztynian 4 N N 3 2 diaminu sukcynoimid (82%) Podobne reakcje zachodzą z bezwodnikiem ftalowym. Użycie aminy 1 o do reakcji z cyklicznymi bezwodnikami prowadzi bezpośrednio do imidu (Npodstawionego). bezwodnik EtN 2 N-Et ftalowy etyloamina N-etyloftalimid (>90%) 4. edukcja edukowanie bezwodników tetrahydroglinianem litu prowadzi do alkoholi. Z jednego mola bezwodnika symetrycznego otrzymuje się 2 mole alkoholu. ekcja ta nie ma większego znaczenia praktycznego, ponieważ bezpośrednio z kwasu można otrzymać ten sam produkt. ( LiAl 4 1. eter 2. / 2 2 5. eakcja ze związkami Grignarda Bezwodniki reagują ze związkami Grignarda podobnie jak inne związki zawierające grupę karbonylową. eakcja ta nie ma większego znaczenia, ponieważ podobne produkty otrzymuje się z łatwiej dostępnych estrów. 10
6. Acylowanie Friedla-raftsa Bezwodniki, podobnie jak chlorki kwasowe używane są do -acylowania arenów. eakcja biegnie w obecności chlorku glinu, który ułatwia powstawanie kationu acyliowego. benzen 3 3 bezwodnik octowy All 3 3 Ac acetofenon (83%) 3 mezytylen 3 ( 3 All 3 3 bezwodnik octowy 3 3 3 Ac acetylomezytylen 3 Acylowanie arenów cyklicznymi bezwodnikami prowadzi do oksokwasów. benzen All 3 bezwodnik ftalowy 2-karboksybenzofenon benzen All 3 bezwodnik bursztynowy (94%) kwas β-benzoilopropionowy Właściwości chemiczne bezwodników Schemat 13.1 redukcja - 2 - [] hydroliza [] ' alkoholiza (-acylowanie) Ar/All 3 N' 2 Ar reakcja Friedla-raftsa (-acylowanie) amonoliza (N-acylowanie) -' N' 2 11