RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1937274 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 0.09.06 06791828.4 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 22.02.12 Europejski Biuletyn Patentowy 12/08 EP 1937274 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/6 (06.01) A61K 31/7 (06.01) A61P /00 (06.01) A61P /18 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Zastosowanie walerianianu estradiolu w połączeniu z dienogestem do doustnej terapii dysfunkcyjnego krwawienia macicznego wraz z doustną antykoncepcją () Pierwszeństwo: 13..0 EP 0022324 17..0 US 72792 P (43) Zgłoszenie ogłoszono: 02.07.08 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 08/27 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.07.12 Wiadomości Urzędu Patentowego 12/07 (73) Uprawniony z patentu: Bayer Pharma Aktiengesellschaft, Berlin, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 1937274 T3 SUSAN ZEUN, Berlin, DE POL BOUDES, Hackettstown, US JAN ENDRIKAT, Oakville, CA ANGELO SECCI, Parisppany, US HOLGER ZIMMERMANN, Falkensee, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Dorota Rzążewska JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH ul. Żurawia 47/49 00-680 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
14387/12/P-RO/DR/KM EP 1 937 274 B1 Zastosowanie walerianianu estradiolu w połączeniu z dienogestem do doustnej terapii dysfunkcyjnego krwawienia macicznego wraz z doustną antykoncepcją 2 Dziedzina techniki Wynalazek dotyczy zastosowania walerianianu estradiolu w połączeniu z 17α-cyanometylo-17-βhydroksyestra-4,9-dien-3-onem (dienogest), obejmującego przy tym pierwszą fazę z 2 dziennych dawek jednostkowych walerianianu estradiolu po 3 mg, drugą fazę z 2 grup dziennych dawek jednostkowych, przy czym pierwsza grupa zawiera dziennych dawek jednostkowych połączenia 2 mg walerianianu estradiolu i 2 mg dienogestu oraz druga grupa zawiera 17 dziennych dawek jednostkowych połączenia 2 mg walerianianu estradiolu i 3 mg dienogestu, trzecią fazę z 2 dziennymi dawkami jednostkowymi z 1 mg walerianianu estradiolu i dalszą fazę z 2 dziennych dawek jednostkowych farmaceutycznie akceptowalnego placebo, do wytwarzania wielofazowego preparatu złożonego o całkowitej liczbie jednostkowych dawek dziennych 28 do terapii dysfunkcyjnego krwawienia macicznego w połączeniu z doustną antykoncepcją. Ogólne dzienne dawki jednostkowe wielofazowego połączenia i farmaceutycznie zgodnego placebo odpowiadają 28 dniom. Stan techniki Dysfunkcyjne krwawienie maciczne (DUB) jest częstym problemem klinicznym w ginekologii i dotyczy do 33% ambulatoryjnych ginekologicznych wizyt lekarskich (Awwad JT, Toth TL, Schiff I. Abnormal uterine bleeding in the perimenopause, Int J Fertil 1993, 38:261-9). Objawami DUB są: - dłuższe krwawienie menstruacyjne (> 7 dni) - częste krwawienie (przedział czasowy między krwawieniami
- 2-2 3 mniejszy lub równy 21 dni), - silniejsze krwawienie (większe albo równe 80 ml). Przy DUB chodzi o diagnozę wykluczenia, tj. należy przed postawieniem tej diagnozy wykluczyć organiczne przyczyny takie, jak mięśniaki macicy, polipy lub nowotwór. DUB występuje zarówno w związku z brakiem owulacji jak i z owulacją. U podstaw tego rodzaju zaburzenia krwawienia leży brak równowagi pomiędzy pobudzaną przez estrogeny fazą odbudowy (rozrostu) błony śluzowej macicy i wywołaną przez zmiany ciążowe przemianą błony śluzowej macicy. Jeżeli objawy DUB wynikają z przewlekłego braku owulacji, to błona śluzowa macicy jest często wystawiona na działanie zwiększonego rozrostu estrogenów. Obok wymienionych zaburzeń krwawienia może to prowadzić do rozrostu błony śluzowej macicy (Speroff et al., Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, Sixth Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 1999). Rozrost błony śluzowej macicy jest czynnikiem ryzyka powstawania raka błony śluzowej macicy. Fraser, I.S., Aust.NZ J Obstet Gynaecol (1990) (4), 33-36, ujawnia leczenie dysfunkcyjnego krwawienia macicznego dawką mg norethisteronu, 3 razy dziennie albo mg medroxyprogesteronacetatein 3 razy dziennie jako jedynym silnie dawkowanym gestagenem każdorazowo dla 12 dni, od 12 do 2 dnia cyklu, u 6 kobiet bez owulacji i ponad dni, od do 2 dnia cyklu, u kobiet z owulacją. W obydwóch grupach można było uzyskać skrócenie czasu trwania krwawienia. Nie podano niezawodnej antykoncepcji. Hickey M, Higham J i Fraser IS, The Chochrane Libary, Issue 3 04 (Hickey M, Higham J, Fraser IS. Progestogens versus oestrogens and progestogens for irregular uterine bleeding associated with anovulation (Cochrane Review). w The Cochrane Library, Issue 3, 04, Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd) opisują w artykule przeglądowym niską tolerancję kobiet względem nieregularnych i silnych krwawień. Opisują oni słuszność stosowania gestagenów w celu uzyskania przemiany błony śluzowej macicy, a przez to i stworzenia bardziej stabilnych cyklów menstruacyjnych.
- 3-2 3 Wniosek końcowy artykułu jest taki, że w tym czasie brak jest danych klinicznych z badań losowych, aby wykazać skuteczność opisanych możliwości leczenia. Steiner, R, Schweiz Rundsch Med Prax. (00) 91(46), 1967-1974, wskazuje również, że leczenie dysfunkcyjnego krwawienia macicznego powinno odbywać się m. in. za pomocą wysoko dawkowanych gestagenów, estrogenów albo połączeń obydwóch z nich. Reżim stosowania widzi Steiner w dawce doustnej 0,01 mg etynyloestradiolu z 2 mg octanu norethisteronu w ciągu 8 dni z malejącym dawkowaniem, a mianowicie 6,, 4, 3, 3, 3, 3, 3/dzień. Obok wpływu hormonów postuluje Steiner możliwość leczenia w ostrych sytuacjach krwawienia, za pomocą kwasu tranegzamowego do 4x2 tabletek dziennie. Davis A, Obstet gynecol. (00) 96(6), 913-9, wskazuje na leczenie dysfunkcyjnych krwawień macicznych drogą trzystopniowego podawania ethinylestradiolu (EE)/norgestimate (NGM), po którym następuje bezhormonalne podawanie placebo w ciągu trzech 28-dniowych cyklów. Reżim leczenia dzieli się przy tym w ten sposób, że dawka EE pozostaje stała w ciągu 21 dni (0,03 mg EE), dawka NGM wzrasta w ciągu 21 dni (7 dziennych dawek jednostkowych po 0,180 mg NMG i 7 dziennych dawek jednostkowych po 0,2 NMG i 7 dziennych dawek jednostkowych po 0, mg NMG), po których następuje 7-dniowe bezhormonalne podawanie placebo. W badaniach z regulowanym placebo przeprowadzonych przez Davisa włączono 4% kobiet z silnym krwawieniem menstruacyjnym (krwawienie maciczne, krwotok miesiączkowy i nadmiernie częste miesiączkowanie) i około % kobiet z mniejszym krwawieniem miesiączkowym (skąpe miesiączkowanie). Najwyższy udany wynik w porównaniu z placebo można było uzyskać u kobiet z mniejszym krwawieniem menstruacyjnym, przy czym wywoływano tu regularne krwawienia przerywane. Miesiączkowanie skąpe nie jest koniecznym składnikiem grupy objawów DUB i nie jest uznane jako schorzenie godne leczenia. W dokumencie US 6797282 oświadcza się ogólnie w opisie, że można stosować długotrwałe podawania (3 miesiące) doustnych środków antykoncepcyjnych w celu leczenia nad-
- 4-2 3 miernego krwawienia miesięcznego, jednej z postaci dysfunkcyjnego krwawienia macicznego. Ujawnienie wynalazku U podstaw wynalazku leży zadanie opracowanie środków do leczenia dysfunkcyjnych krwawień macicznych, które zmniejszają na ogół wielkość krwawienia i które zapobiegają ponownemu występowaniu dysfunkcyjnego krwawienia, a jednocześnie zapewniają niezawodną, pewną i dobrze tolerowaną antykoncepcję doustną. Pod pojęciem dysfunkcyjne krwawienie maciczne rozumie się tu przedłużone krwawienie menstruacyjne, dłuższe niż 7 dni, częste krwawienie z okresem między krwawieniami mniejszym lub równym 21 dni lub nasilone krwawienie większe lub równe 80 ml, każdorazowo bez przyczyny organicznej. To zadanie rozwiązuje się zgodnie z wynalazkiem przez zastosowanie walerianianu estradiolu w połączeniu z 17α-cyjanometylo-17-β-hydroksyestra-4,9-dien-3-onem (dienogest) do wytwarzania wielofazowego preparatu złożonego do terapii dysfunkcyjnego krwawienia macicznego, pod którym rozumie się przedłużone krwawienie menstruacyjne z okresem krwawienia dłuższym niż 7 dni bez organicznej przyczyny, w połączeniu z doustną antykoncepcją. Połączenie wale-rianianu estradiolu z dienogestem obejmuje przy tym pierw-szą fazę z 2 dziennymi dawkami jednostkowymi po 3 mg, drugą fazę z 2 grupami dziennych dawek jednostkowych, przy czym pierwsza grupa zawiera dziennych dawek jednostkowych połączenia 2 mg walerianianu estradiolu i 2 mg dienogestu, a druga grupa zawiera 17 dziennych dawek jednostkowych połączenia 2 mg walerianianu estradiolu i 3 mg dienogestu, trzecią fazę z 2 dziennych dawek jednostkowych z 1 mg wa-lerianianu estradiolu i dalszą fazę z 2 dziennych dawek jednostkowych farmaceutycznie akceptowalnego placebo. Wszystkie dzienne dawki jednostkowe wielofazowego połączenia i farmaceutycznie akceptowalnego placebo odpowiadają 28 dniom. Czas trwania stosowania obejmuje co najmniej jeden
- - cykl przyjmowania i zależy od indywidualnego życzenia kobiety po antykoncepcji. Badania nad skutecznością zastrzeżonego preparatu W losowych, podwójnie ślepych, z regulowanych przez placebo badaniach klinicznych leczono 180 kobiet z objawami DUB, po wykluczeniu organicznej przyczyny objawu odpowiednimi metodami diagnostycznymi (ultradźwięki poprzez pochwę, oznaczenie hormonów we krwi) w wieku od 18 do 0 lat, które dały swoją zgodę na udział w badaniach. 1 kobiet otrzymywało walerianian estradiolu i dienogest zgodnie z zastrzeżonym połączeniem, natomiast 60 kobiet otrzymywało placebo. Próba obejmuje fazę początkową 90 dni, w których przyjmuje się ciężar zaburzeń krwawienia, 6 cykli leczenia i cykl leczenia uzupełniającego (faza dalsza). Wielkość krwawienia określa się ilościowo alkaliczną metodą hematynową. W tym celu kobiety będą zbierać w czasie całych badań wykorzystaną higienę miesięczną i oddawać w centrum badawczym. Czas trwania krwawienia i czas trwania przedziału czasowego bez krwawienia określa się poprzez dzienną dokumentację w dzienniku elektronicznym.
- 6 - EP 1 937 274 B1 Zastrzeżenia patentowe 2 1. Zastosowanie walerianianu estradiolu w połączeniu z 17αcyjanometylo-17-β-hydroksyestra-4,9-dien-3-onem (dienogest), obejmującego przy tym pierwszą fazę z 2 dziennych dawek jednostkowych walerianianu estradiolu po 3 mg, drugą fazę z 2 grup dziennych dawek jednostkowych, przy czym pierwsza grupa zawiera dziennych dawek jednostkowych połączenia 2 mg walerianianu estradiolu i 2 mg dienogestu oraz druga grupa zawiera 17 dziennych dawek jednostkowych połączenia 2 mg walerianianu estradiolu i 3 mg dienogestu, trzecią fazę z 2 dziennymi dawkami jednostkowymi z 1 mg walerianianu estradiolu i dalszą fazę z 2 dziennych dawek jednostkowych farmaceutycznie akceptowalnego placebo, do wytwarzania wielofazowego preparatu złożonego o całkowitej liczbie jednostkowych dawek dziennych 28 do terapii dysfunkcyjnego krwawienia macicznego, pod którym rozumie się przedłużone krwawienie menstruacyjne z okresem krwawienia dłuższym niż 7 dni bez organicznej przyczyny, w połączeniu z doustną antykoncepcją.