(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 09/02 EP B1 (13) T3 (1) Int. Cl. A61K4/06 A61K31/6 A61P2/24 A61K31/69 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Hormonalna terapia zastępcza i leczenie depresji obejmujące dienogest () Pierwszeństwo: US048214P (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 06/12 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 06/09 (73) Uprawniony z patentu: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, Berlin, DE PL/EP T3 (72) Twórca (y) wynalazku: RUDOLPH Ina, Neuss, DE GRASER Thomas, Windisch-Holzhausen, DE (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Kawczyńska Marta Warszawa skr. pocz. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 1 2 Hormonalna terapia zastępcza, zwłaszcza estrogenowa terapia zastępcza, oraz antykoncepcja z zastosowaniem hormonów są dobrze znane ze stanu techniki. U kobiet w okresie przekwitania pojawia się lęk, depresja, uczucie napięcia i drażliwość; stany te mogą korelować z obniżeniem poziomu hormonów płciowych, na przykład poziomu estrogenu. Badania epidemiologiczne wykazują, że około 22-33% kobiet w okresie przekwitania cierpi na objawy depresji w miarę obniżania się poziomu hormonów płciowych. W około % z tych przypadków objawy nasilają się do poziomu depresji istotnej klinicznie. Dane sugerują, że szczególne znaczenie w regulowaniu nastroju i zachowania ma estrogen lub jego względny brak; odgrywa on również dużą rolę w patobiologii zaburzeń nastroju w całym cyklu życia kobiety. Według US 6,077,82 w piśmiennictwie zwraca się coraz większą uwagę na to, że estrogenowa terapia zastępcza jest obiecującym sposobem leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak depresja i zmiany nastroju oraz choroba Alzheimera u kobiet po menopauzie. Nad tym obiecującym zastosowaniem estrogenowej terapii zastępczej przeważają jednak niekorzystne skutki długofalowej terapii estrogenem, związane z ryzykiem powstania nowotworu tkanek rozrodczych. W obecnie stosowanych schematach hormonalnej terapii zastępczej (ang. hormone replacement therapy HRT) często wykorzystuje się progestynę, podawaną jednocześnie z estrogenem celem ograniczenia pobudzającego wpływu estrogenu na macicę, co zmniejsza ryzyko nowotworu śluzówki macicy. Możliwe jest także leczenie samym estrogenem. W większości przypadków kobiety, które

3 3 1 2 posiadają macicę, muszą otrzymywać estrogen i progestynę, razem lub częściej w protokole cyklicznym. Jednoczesne podawanie progestyny powoduje kilka objawów niepożądanych, często źle tolerowanych przez wiele kobiet. Są to objawy takie, jak utrzymywanie się miesiączek, depresja, obrzęki, kurcze w dole brzucha, tkliwość sutków oraz objawy przypominające zespół napięcia przedmiesiączkowego. Efekt progestyn może nawet niweczyć korzystne działanie estrogenu. Również sam estrogen wykazuje kilka działań niepożądanych, często powodując na przykład zatrzymywanie wody, przyrost masy ciała, nadciśnienie itp. Zob. na przykład US 6,326,366 i US, W dziedzinie antykoncepcji największe znaczenie mają doustne środki antykoncepcyjne. Są dwa typy środków, zawierające: (a) estrogen w połączeniu z progestyną i (b) samą progestynę. Środki antykoncepcyjne typu złożonego działają przede wszystkim przez zahamowanie jajeczkowania na drodze ujemnego sprzężenia zwrotnego, zapobiegając uwalnianiu gonadotropin (LH i FSH) przez podwzgórze, do przeciwdziałania płodności mogą się jednak również przyczyniać zmiany w obrębie dróg rodnych. Działanie samej progestyny w bardzo małej dawce doustnej ( minipigułka ) obejmuje, jak się wydaje, głównie zmiany w obrębie żeńskich dróg rodnych, może jednak dochodzić również do zahamowania jajeczkowania. Mimo, że doustne środki antykoncepcyjne są bardzo skuteczne, ich stosowanie związane jest również z nieprzyjemnymi działaniami niepożądanymi, takimi jak nudności, depresja, przyrost masy ciała i bóle głowy, oraz zwiększa długofalowe ryzyko ciężkich chorób,

4 4 1 2 takich jak zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, udar mózgu, zawał mięśnia serca, gruczolak wątroby, choroba pęcherzyka żółciowego i nadciśnienie. Częste są także nieregularne krwawienia, a mianowicie krwawienie przełomowe, plamienia i brak miesiączki. Progestyna podawana jako jedyny środek powoduje zwiększenie częstości występowania zmian cyklu miesiączkowego, zwłaszcza zaznaczone zwiększenie nasilenia i czasu trwania krwawienia miesiączkowego. Zob. na przykład US 6,3,670. Według niniejszego wynalazku jednoczesne podawanie estrogenu z progestyną dienogestem (nazwa chemiczna: 17-hydroksylo-3-okso-19-nor-17a-pregna-4,9-dieno-21- azotyn, czyli 17-alfa-cyjanometylo-17β-hydroksy-4,9-estradienon-3, wzór chemiczny: C H 2 NO 2 w HRT i(lub) antykoncepcji jest korzystne w leczeniu i(lub) profilaktyce depresji. Przy stosowaniu estrogenu i dienogestu pacjentka może odnosić zwykłe korzyści z antykoncepcji i hormonalnej terapii zastępczej, na przykład z leczenia i(lub) profilaktyki nieregularnego krwawienia, uderzeń gorąca, zaburzeń snu, zmian nastroju, suchości pochwy, problemów z pęcherzem moczowym, takich jak nietrzymanie moczu, zmniejszania się masy kostnej/osteoporozy, pogarszania czynności intelektualnych, pamięci i czynności poznawczych, na przykład werbalnych i niewerbalnych czynności pamięciowych, pogarszania poziomu czuwania, uwagi i koncentracji, pogarszania samopoczucia psychicznego i jakości życia, problemów ze skórą i włosami, zmiany figury, jednocześnie unikając objawu niepożądanego pod postacią depresji, która często bywa

5 1 2 wywoływana połączeniem estrogenu i progestyn, a, jeżeli depresja u danej pacjentki istniała stosowanie połączenia ma działanie lecznicze. Szczególnie zaznaczony jest wpływ estrogenu i dienogestu na uprzednio istniejącą depresję u kobiet po menopauzie. Po podaniu estrogenu z nową progestyną dienogestem obserwowano również dodatni wpływ na jakość życia związaną z menopauzą (objawy naczynioruchowe i somatyczne, depresyjny nastrój, zachowanie seksualne, problemy z pamięcią/koncentracją, atrakcyjność) i związaną ze zdrowiem psychicznym i jakością życia (energia/witalność, funkcjonowanie społeczne, ograniczenia roli związane z problemami emocjonalnymi i zdrowiem psychicznym). Estrogeny są dobrze znane ze stanu techniki. Według niniejszego wynalazku korzystny jest dowolny e- strogen, na przykład, bez ograniczenia, estriol, e- stron, siarczan estronu, estradiol-3,17β-diproprionian, etynyloestradiol, 17β-estradiol oraz ich estry, takie jak estradiolo-3-benzoesan, estradiolo-17-walerianian, -cyprionian, -undecylan, -enantan i(lub) inne estry (US-A-2,611,773, US-A-2,990,414, US-A-2,04,271, US-A- 2,22,419 i US-A-2,16,99) i estrogeny sprzężone. Według niniejszego wynalazku można również stosować e- stradiolo-, etynyloestradiolo- i estrono-sulfaminiany, na przykład estrono-n,n-dimetylosulfaminian, estrono- N,N-dietylosulfaminian, etynyloestradiolo-3-n,n-dimetylosulfaminian, etynyloestradiolo-3-n,n-dietylosulfaminian, etynyloestradiolo-3-n,n-tetrametylenosulfaminian, sulfaminian estronu, estradiolo-3-sulfaminian, estradiolo-3-n,n-dimetylosulfaminian, estradiolo-3-n,n-di-

6 6 1,3,()-estratrieno-3,17β-diol, etylosulfaminian i etynyloestradiolo-3-sulfaminian, z których powstają wszystkie proleki odpowiadających im związków 3-hydroksylowych (W. Elger i wsp., w: J. Steroid Biochem. Molec. Biol., t., nr 3/4,39-403, 199, DE AI i DE A1), 14α,17α-etano- 14α,17α-etano-1,3,- ()estratrieno-3,16α,17β-triol lub 1,1-dialkilowe 1 2 pochodne estradiolu, jak również steroidy 14α,17α-metylenowe z serii estranów i odpowiadające im pochodne 3- amidosulfonianowe. Korzystne są również ekwilina, ekwilenina, dihydroekwilenina, 17beta-dihydroekwilenina, menstranol, ekwol lub enterolakton oraz ich estry siarczanowe, na przykład sól sodowa siarczanu estronu, sól sodowa siarczanu ekwiliny, sól sodowa siarczanu 17alfadihydroekwiliny, sól sodowa siarczanu 17alfa-estradiolu, sól sodowa siarczanu selta8,9-dehydroestronu, sól sodowa siarczanu ekwileniny, sól sodowa siarczanu 17beta-dihydroekwiliny, sól sodowa siarczanu 17alfa-dihydroekwileniny, sól sodowa siarczanu 17beta-estradiolu, sól sodowa siarczanu 17beta-dihydroekwileniny, siarczan estrono-3-sodowy, siarczan ekwilino-3-sodowy, siarczan 17alfa-dihydroekwilino-3-sodowy, siarczan 3beta-hydroksy-estra-S(),7-dien-17-ono-3-sodowy, siarczan alfapregnano-3beta-r-diolo--sodowy, siarczan alfapregnano-3beta,16alfa-diolo--ono-3-sodowy, siarczan delta(8,9)-dehydroestrono-3-sodowy, siarczan estra-3beta,17alfa-diolo-3-sodowy, siarczan 3beta-hydroksy-estr- S()en,17-ono-3-sodowy lub siarczan alfa-pregnano- 3beta,16alfa,R-triolo-3-sodowy. Korzystne są estriol, estron, siarczan estronu, estradiolo-3,17β-dipropionian, etynyloestradiol, 17β-estradiol oraz ich estry,

7 7 1 2 takie jak estradiolo-3-benzoesan, estradiolo-17-walerianian, -cyprionian, -undecylan, -enantan i(lub) inne estry (US-A-2,611,773, US-A-2,990,414, US-A-2,04,271, US-A-2,22,419 i US-A-2,16,99) i estrogeny sprzężone. Dawki i sposoby podawania w celach antykoncepcyjnych i w hormonalnej terapii zastępczej są rutynowymi sposobami i ilościami, stosowanymi w tej dziedzinie w odniesieniu do estrogenów i progestyn. W hormonalnej terapii zastępczej szczególnie korzystnymi dawkami estrogenów i dienogestu, niezależnie od siebie, mogą być dawki od 0, do mg/dzień, korzystnie od 1 do 4 mg/dzień, zwłaszcza korzystnie od około 2 do 3 mg/dzień. W szczególnie korzystnym wykonaniu HRT podaje się jednocześnie 2 mg/dzień estrogenu i 2 mg/dzień dienogestu. W innym korzystnym wykonaniu podaje się jednocześnie 2 mg/dzień estrogenu i 3 mg/dzień dienogestu. Estrogenem w tych korzystnych wykonaniach jest walerianian estradiolu, chociaż estrogen nie jest ograniczony do tego jednego związku. Oczywiście można stosować dawki mniejsze lub większe, zwłaszcza w przypadku konwencjonalnych estrogenów stosowanych w małych dawkach, takich jak etynyloestradiol, o którym wiadomo, że stosuje się go w dawkach tak niskich jak np. μg, μg itd. Odpowiednimi sposobami podawania mogą być, bez o- graniczenia, podawanie dojelitowe, pozajelitowe lub doustne, korzystnie, podawanie doustne. Podawanie może być, bez ograniczenia, sekwencyjne lub jednoczesne, na przykład łączone w pojedynczej dawce, korzystnie, jest to podawanie łączone.

8 8 1 2 Dienogest w hormonalnej terapii zastępczej ani przy stosowaniu jako środek antykoncepcyjny nie powoduje zwykłych efektów antyestrogenowych innych progestyn. Dienogest pozbawiony jest również działania antyestrogenowego i androgenowego, i wywiera działanie antyandrogenowe. Dienogest zatem, jak się wydaje, nie przeciwdziała pozytywnym efektom estrogenu w odniesieniu do funkcjonowania psychologicznego. W przeciwieństwie do ogólnie panującego poglądu na temat progestyn, dienogest prawdopodobnie nasila, nie zaś osłabia dodatnie działanie neurofizjologiczne estrogenu, np. działanie zwiększające poziom czuwania (Saletu, Veränderungen von vigilanz, kognitiver informationsverarbeitung und schlafqualität unter Climodien, Gyne Sept. 01; Saletu i wsp.). Korzyścią niniejszego wynalazku jest ciągłe połączenie estrogenu z progestyną, hamujące cykliczne zmiany poziomu hormonów płciowych, które są jednym z czynników ryzyka zmian nastroju. Korzystnymi aspektami, opisywanymi w niniejszym zgłoszeniu, są: Leczenie i(lub) profilaktyka depresji u kobiety przyjmującej środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą, obejmujące podawanie takiej kobiecie kompozycji zawierającej estrogen i dienogest; Leczenie depresji u wykazującej objawy depresji kobiety przyjmującej środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą, obejmujące podawanie takiej kobiecie kompozycji zawierającej estrogen i dienogest; Leczenie depresji u znajdującej się w okresie przekwitania kobiety przyjmującej hormonalną terapię

9 9 1 2 zastępczą, obejmujące podawanie takiej kobiecie kompozycji zawierającej estrogen i dienogest; Leczenie depresji u wykazującej objawy depresji, znajdującej się w okresie przekwitania kobiety przyjmującej hormonalną terapię zastępczą, obejmujące podawanie takiej kobiecie kompozycji zawierającej estrogen i dienogest; Leczenie depresji u kobiety po menopauzie, przyjmującej hormonalną terapię zastępczą, obejmujące podawanie takiej kobiecie kompozycji zawierającej estrogen i dienogest; Leczenie depresji u wykazującej objawy depresji kobiety po menopauzie, przyjmującej hormonalną terapię zastępczą, obejmujące podawanie takiej kobiecie kompozycji zawierającej estrogen i dienogest; Antykoncepcja i(lub) hormonalna terapia zastępcza u kobiety wykazującej objawy depresji, obejmujące podawanie takiej kobiecie kompozycji zawierającej estrogen i dienogest; Antykoncepcja i(lub) hormonalna terapia zastępcza u kobiety wykazującej objawy depresji, obejmujące podawanie takiej kobiecie kompozycji zawierającej dienogest; Hormonalna terapia zastępcza u kobiety, na przykład kobiety po menopauzie, wykazującej objawy depresji, opcjonalnie u kobiety, u której rozpoznano depresję, na przykład depresję w kontekście zespołu postmenopauzalnego, obejmująca podawanie takiej kobiecie kompozycji zawierającej estrogen i dienogest; Hormonalna terapia zastępcza u kobiety wykazującej objawy depresji lub nastrój depresyjny (nie zaś tylko

10 1 2 zmiany nastroju), obejmująca podawanie takiej kobiecie kompozycji zawierającej estrogen i dienogest lub dienogest bez estrogenu, przy czym w wyniku hormonalnej terapii zastępczej uzyskuje się leczenie i(lub) profilaktykę i(lub) opanowanie nieregularności krwawień, uderzeń gorąca, zaburzeń snu, zmian nastroju, suchości pochwy, problemów z pęcherzem moczowym, zmniejszenia masy kostnej/osteoporozy, pogorszenia czynności poznawczych lub poziomu czuwania, uwagi lub koncentracji, problemów ze skórą i włosami i zmian figury; Sposób, w którym kobieta przyjmująca hormonalną terapię zastępczą jest kobietą po menopauzie, u której rozpoznano depresję, na przykład depresję w kontekście zespołu postmenopauzalnego; Leczenie, w którym u kobiety przyjmującej hormonalną terapię zastępczą i(lub) środki antykoncepcyjne i(lub) leczonej przeciwko depresji rozpoznano depresję według oficjalnego systemu klasyfikacji, takiego jak na przykład Międzynarodowa Klasyfikacja Statystyczna Chorób i Problemów Zdrowotnych (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems), wersja. (ICD-) lub Podręcznik Diagnostyczny i Statystyczny Zaburzeń Psychicznych (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) wersja IV (DSM-IV), nie zaś tylko cierpiących na zespół postmenopauzalny; Leczenie i(lub) profilaktyka u kobiet w fazie płodnej życia, z dodatnim wywiadem w kierunku zaburzenia depresyjnego zależnego od estrogenów, takiego jak zespół przedmiesiączkowy (PMS) i(lub) depresja poporodowa

11 (PND), obejmujące podawanie takiej kobiecie kompozycji zawierającej estrogen i dienogest; Leczenie i(lub) profilaktyka depresji u kobiety z PMS i(lub) PND, obejmujące podawanie takiej kobiecie kompozycji zawierającej estrogen i dienogest; Leczenie, w którym dawka estrogenu i dienogestu, niezależnie od siebie, wynosi od 0, do,0 mg/dzień; Leczenie, w którym dawka zarówno estrogenu, jak i dienogestu z osobna wynosi około 2 mg/dzień; I leczenie, w którym estrogenem jest walerianian estradiolu. Niniejsze ujawnienie dotyczy również: Zastosowania estrogenu i dienogestu zgodnie z powyżej opisanymi leczeniami do wytwarzania środków farmaceutycznych lub leków; Zastosowania estrogenu i dienogestu do wytwarzania środka farmaceutycznego do: leczenia i(lub) profilaktyki depresji lub nastroju depresyjnego (nie zaś tylko zmian nastroju) u kobiety przyjmującej środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą, która jest przedmiotem niniejszego wynalazku; leczenia depresji u kobiety przyjmującej środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą, gdy kobieta wykazuje objawy depresji; leczenia depresji u kobiety w okresie przekwitania, przyjmującej hormonalną terapię zastępczą, o- bejmującego podawanie kobiecie kompozycji zawierającej estrogen i dienogest; leczenia depresji u wykazującej objawy depresji kobiety w okresie przekwitania, przyjmującej hormonalną terapię zastępczą; leczenia depresji u kobiety po menopauzie, przyjmującej hormonalną terapię zastępczą; leczenia depresji u wykazującej objawy

12 depresji kobiety po menopauzie, przyjmującej hormonalną terapię zastępczą; antykoncepcji i(lub) hormonalnej terapii zastępczej u kobiety wykazującej objawy depresji; antykoncepcji i(lub) hormonalnej terapii zastępczej u wykazującej objawy depresji kobiety; hormonalnej terapii zastępczej u kobiety na przykład kobiety po menopauzie wykazującej objawy depresji, przy czym u kobiety opcjonalnie rozpoznano depresję, na przykład depresję w kontekście zespołu postmenopauzalnego; hormonalnej terapii zastępczej u kobiety wykazującej objawy depresji do leczenia, profilaktyki lub opanowywania nieregularności krwawień, uderzeń gorąca, zaburzeń snu, zmian nastroju, suchości pochwy, problemów z pęcherzem moczowym, zmniejszenia masy kostnej/osteoporozy, pogorszenia czynności poznawczych lub poziomu czuwania, uwagi lub koncentracji, problemów ze skórą i włosami i zmian figury; hormonalnej terapii zastępczej u kobiety po menopauzie, u której rozpoznano depresję, na przykład depresję w kontekście zespołu postmenopauzalnego; hormonalnej terapii zastępczej i(lub) antykoncepcji lub leczenia depresji u kobiety, u której rozpoznano depresję według oficjalnego systemu klasyfikacji, takiego jak na przykład Międzynarodowa Klasyfikacja Statystyczna Chorób i Problemów Zdrowotnych, wersja. (ICD-) lub Podręcznik Diagnostyczny i Statystyczny Zaburzeń Psychicznych wersja IV (DSM- IV), nie zaś tylko cierpiącej na zespół postmenopauzalny; leczenia i(lub) profilaktyki u kobiety w płodnym okresie życia z dodatnim wywiadem w kierunku zaburzenia depresyjnego zależnego od estrogenów, takiego jak zespół przedmiesiączkowy (PMS) i(lub) depresja poporodowa

13 (PND), obejmujące podawanie takiej kobiecie kompozycji zawierającej estrogen i dienogest; Zastosowania według dowolnego z poprzednich zastosowań, w którym dawka estrogenu i dienogestu, niezależnie od siebie, wynosi od 0, do,0 mg/dzień; w którym dawka zarówno estrogenu, jak i dienogestu wynosi z osobna około 2 mg/dzień i w którym estrogenem jest walerianian estradiolu; Zastosowanie estrogenu i dienogestu w postaci preparatu farmaceutycznego do podawania dojelitowego, pozajelitowego i doustnego; I zastosowanie estrogenu i dienogestu w postaci preparatu do podawania dojelitowego, pozajelitowego i doustnego. Po zapoznaniu się z opisem i załączonymi zastrzeżeniami dla specjalisty będą oczywiste dalsze przedmioty i korzyści wynalazku. Bez wdawania się w szczegóły, uważa się, że specjalista jest w stanie, posiłkując się powyższym opisem, wykorzystać niniejszy wynalazek w jego najpełniejszym zakresie. W części poprzedniej i w poniższych przykładach wszystkie wartości temperatury przedstawiono bez korekty w stopniach Celsjusza, wszystkie części i odsetki wagowo, jeżeli nie wskazano inaczej. Przykłady Przykład 1 Głównym celem tego wieloośrodkowego, randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo badania z dwiema grupami terapeuty-

14 cznymi, trwającego 24 tygodnie, była ocena wpływu ciągłej HRT preparatem złożonym, z 2 mg walerianianu estradiolu (EV) i 2 mg dienogestu (DNG), produktem o nazwie Climodien, na samopoczucie psychiczne, takie jak depresja postmenopauzalna, u kobiet po menopauzie. U kobiet rozpoznano depresję postmenopauzalną według przyjętych międzynarodowych systemów klasyfikacji. Pacjentki nie cierpiały jedynie na depresyjny nastrój, a korzystne efekty, omówione poniżej, nie utrzymywały się tylko przez kilka tygodni, lecz znacznie dłużej. Podstawową zmienną skuteczności było nasilenie depresji, mierzone w Skali Oceny Depresji Hamiltona (HAMD) po 24 tygodniach leczenia. Za klinicznie istotną uznawano 4-punktową różnicę między Climodien i placebo na zakończenie badania. Dobrano 129 pacjentek z depresją według a) ICD- :F32.0, F32.1 (epizod depresyjny o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego), w kontekście zespołu postmenopauzalnego (ICD:N9.1) i b) wyjściowego wyniku w skali HAMD wynoszącego 16 (ICD = Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób). W populacji FAS (full analysis set - pełnej analizowanej grupie) leczenie Climodien przez 24 tygodnie prowadziło do istotnego długofalowego obniżenia wyniku HAMD (8,9 ± 6,4; p=0,0167) w porównaniu z placebo (12,8 ± 8, (zob. poniżej). W szczególności na wizycie końcowej oceniono, że osiągnięty został cel różnicy wyniku o 4 punkty między grupami leczonymi, co ustalono jako różnicę klinicznie istotną (około 9 punktów bezwzględnych dla Climodien w porównaniu z 13 dla placebo, to znaczy różnica o około 4 punkty). 24-tygodniowe leczenie

15 1 Climodien pozwoliło osiągnąć zmniejszenie wyniku HAMD średnio o 0% (od 18,9 ± 3,1 do 8,9 ± 6,4). Efektu takiego nie osiągnięto w grupie placebo (od 18,8 ± 3,9 do 12,8 ± 8,). W praktyce klinicznej za klinicznie istotne uważa się obniżenie wyniku HAMD o 0%; ponadto za objaw remisji depresji uważa się wynik 8 punktów. W istocie, sumaryczny wynik punktów uważa się za charakterystyczny dla osób bez depresji. WYNIK HAMD Climodien Placebo Średnia ± SD Dolna CL Górna CL Średnia ± SD Dolna CL Górna CL Wartość wyjściowa -18,9 ± 3,1 (n =6) ,8 ± 3,9 (n = 64) - - Tydzień 12,1 ±,6 (n =1) ,8 ± 7,4 (n = 32) Wynik końcowy (tydzień 24) 8,9 ± 6,4* (n = 1) 7,1,7 12,8 ± 8, (n = 38) :0 1,6 Średnia różnica tydzień 12 minus wartość wyjściowa Średnia różnica wynik końcowy minus wartość wyjściowa -8,6 ±,1 0 (n =1) -9,7± 6,2 0 (n=1)' -,1-7,2-6,0 ± 7,2 0 (n = 32) -11, -8,0-6,4 ± 7,7 (n = 38) -8,6-3,4-9,0-3,9 CL= Granica ufności *p= 0,0167 w porównaniu między Climodien a placebo w tygodniu 24 (test t) o p= < 0,0001 w porównaniu z wartościami wyjściowymi (analizy w obrębie grup) (test t) 1 Należy zauważyć, że zmiany w obrębie grupy Climodien były istotne zarówno po 12 tygodniach (-8,6 punktu), jak i po 24 tygodniach (-9,7 punktu) (p<0,0001 w porównaniu z wartościami wyjściowymi), w obu punktach czasowych występował jednak również silny, istotny e-

16 fekt placebo (-6,0 punktów po 12 tygodniach i 6,4 punktu po 24 tygodniach) (p<0,0001 w porównaniu z wartościami wyjściowymi). Niezależnie od nasilenia efektu placebo, efekt Climodien był ewidentnie silniejszy po 12 tygodniach i jeszcze bardziej znacząco po 24 tygodniach (p=0,0167). Można było zatem odrzucić hipotezę zerową i przyjąć hipotezę alternatywną (o wyższości leku Climodien). Dane wskazują, że Climodien wykazuje zarówno krótkofalowy, jak i długofalowy wpływ na depresję. Działanie Climodien jest również, jak się wydaje, niezależne od poprawy w zakresie objawów naczynioruchowych i zaburzeń snu, co wskazuje na bezpośredni wpływ poprawiający nastrój. Dane przemawiają za częściową zależnością wpływu leczenia na nasilenie depresji od zmiany w zakresie objawów naczynioruchowych i zaburzeń snu, jednak mimo to znaczący efekt leczniczy Climodien jest zachowany. Jak widać po liczbach n w powyższej tabeli, grupa placebo cechowała się tym, że kilka pacjentek przerwało udział w badaniu (głównie z powodu braku efektu). W celu oceny wpływu różnicy liczby przypadków przerwania udziału w badaniu w obu grupach terapeutycznych analizy powtórzono, stosując technikę ostatniej przeprowadzonej obserwacji (ang. last-observation-carried-forward LOCF) metodę stosowaną powszechnie do uzupełnienia brakujących danych. W tej analizie potwierdzono znamienność różnicy między Climodien a placebo przy ostatniej wizycie (p=0,0016)

17 17 WYNIK SKALI HAMD PRZY UŻYCIU TECHNIKI LOCF Climodien (n=6) Średnia ± SD Dolna CL Górna CL Placebo (n=64) Średnia ± SD Dolna CL Górna CL Wartość wyjściowa 18,9 ± 3, ,8 ± 3,9 - - Tydzień 12 12,1 ± 6, ,8 ± 6,9 - - Wynik końcowy (tydzień 24),8± 7,2* 9,0 12,6 1,0 ± 7,7 13,1 17,0 Średnia różnica tydzień 12 minus -6,8 ±,7 0-8,2 -,3-3,0 ±,9-4, -1, wartość wyjściowa Średnia różnica wynik końcowy -8,0 ± 6,6 0-9,7-6,4-3,7 ± 7,1 0 -,4-1,9 minus wartość wyjściowa *p = 0,0016 dla porównania między Climodien a placebo w tygodniu 24 (test t) o p =< 0,0001 w porównaniu z wartościami wyjściowymi (analizy w obrębie grup) (test t). 1 Dane z testu t w odniesieniu do nasilenia depresji (Climodien w porównaniu z placebo) były istotne już po 12 tygodniach (t=-3,14, p=0,002). Dodatkowo po 24 tygodniach stwierdzono w porównaniu z tygodniem 12 ewidentne zmniejszenie nasilenia depresji tylko w grupie leczonej Climodien (t=-2,16, p=0,03). Większość kobiet z grupy Climodien dobrze zareagowała na leczenie. Liczba kobiet z oznakami remisji depresji, to znaczy z końcowym wynikiem HAMD 8 punktów (co odpowiada poprawie o 0%) była w grupie leczonej Climodien bardzo duża. Z drugiej strony większość pacjentek otrzymujących placebo wcale nie odpowiedziała na leczenie lub przerwała udział w badaniu, głównie z powodu braku skuteczności.

18 18 ODPOWIEDŹ NA LECZENIE OKREŚLONA PRZEZ KOŃCOWY WYNIK W SKALI HAMD Climodien n= 6 (0%) Placebo n= 64 (0%) Brak odpowiedzi na leczenie lub przerwanie udziału w badaniu (HAMD 16) (,8%) 41 (64,1 %) Odpowiedź częściowa (HAMD 9-1) 17 (26,1 %) 6 ( 9,4%) Odpowiedź całkowita (HAMD 8) 28 (43,1 %) 17 (26,6%) 1 2 Końcowy wynik HAMD 8 odpowiada poprawie o >0%. Z wynikami tymi korelowały również wyniki klinicznego ogólnego wrażenia (clinical global impression CGI). (CGI)/nasilenie choroby: w tygodniach 6, 12 i 24 (wizyta końcowa) obserwowano wyraźne przesunięcie od gorszych wyników (wskazujących na większe nasilenie choroby) do lepszych. Jakkolwiek w całym okresie leczenia zauważalny był wyraźny efekt placebo, w tygodniach 12 i 24 odsetek chorych bez objawów lub z objawami o tylko niewielkim nasileniu był wyraźnie wyższy w grupie przyjmującej Climodien. CGI/ogólna poprawa: jakkolwiek w całym okresie badania zauważalny był wyraźny efekt placebo, miał on tendencję do zmniejszania się z czasem; przeciwnie, działanie obserwowane w grupie Climodien pozostawało dość stałe w czasie i było silniejsze niż w grupie placebo. CGI/efekt terapeutyczny: pozytywny efekt Climodien był bardzo wyraźny. W grupie Climodien wyraźnie dominowały kategorie odpowiadające poprawie (zaznaczonej, średniej lub minimalnej), natomiast w grupie placebo kategorie odpowiadające brakowi zmian lub pogorszeniu.

19 19 CGI/objawy niepożądane: należy zauważyć, że w przeciwieństwie do poprzednich kategorii CGI, kategoria objawy niepożądane niemal nie wykazywała różnic między grupami Climodien a placebo, co wskazuje na bardzo dobrą tolerancję preparatu Climodien. W poniższej tabeli podsumowano efekt terapeutyczny (wskaźnik skuteczności CGI) na wizycie końcowej. U większości kobiet przyjmujących Climodien stwierdzano poprawę od umiarkowanej do zaznaczonej, to znaczy całkowitą lub niemal całkowitą remisję objawów, natomiast wyniki większości kobiet przyjmujących placebo pozostawały niezmienione lub pogarszały się. EFEKT TERAPEUTYCZNY PRZY ZAKOŃCZENIU LECZENIA Climodien Placebo n= 60 (0%) n=7 (0%) Nie oceniono 1 (1,7%) 4(7,0%) Zaznaczona poprawa 21 (3,0%) 7 (12,3%) Umiarkowana poprawa 19 (31,7%) 12 (21,1%) Minimalna poprawa 7 (11,7%) (8,8%) Brak zmiany lub pogorszenie 12 (,0%) 29 (0,9%) 1 Wyżej opisane wyniki, to znaczy wpływ Climodien na depresję, zostały również potwierdzone danymi z opracowanego specjalnie w odniesieniu do menopauzy Kwestionariusza Zdrowia Kobiet (Women s Heath Questionnaire WHQ) i oceniającego zdrowie psychiczne Krótkiego Kwestionariusza Zdrowotnego (Short Form Health Survey SF-36) oceniającego jakość życia (Quality of Life). Podsumowując można stwierdzić, że ciągłe podawanie złożonej HRT pod postacią preparatu Climodien przez 24

20 tygodnie spowodowało znamienną poprawę depresji postmenopauzalnej w porównaniu z placebo (p=0,0067) mimo silnego efektu placebo. Przykład Głównym celem tego badania była ocena zależności efektu leczenia od nasilenia depresji (HAMD) i od dodatniego wywiadu w kierunku zależnych od estrogenów zaburzeń depresyjnych (PMS i(lub) PND) w fazie płodnej życia. W kontekście tego badania klinicznego informacje o zespole przedmiesiączkowym (PMS) i depresji poporodowej (PND) uzyskiwano z dokumentacji medycznej pacjentek, z wywiadu lekarskiego itd. Wywiad uznawano za dodatni, jeżeli pojawiało się w nim co najmniej jedno z zaburzeń. PND występowało w wywiadzie tylko wraz z PMS. Przegląd zależności efektu Climodien od nasilenia depresji i od dodatniego wywiadu w kierunku PMS i(lub) PND przeprowadzono poprzez prostą analizę wariancji (ANOVA) z wielokrotnymi pomiarami. Model obejmował czynniki PMS i(lub) PND ( obecne w porównaniu z nieobecne ) i czas (ocena wyjściowa, po 12 i po 24 tygodniach). Zmienną zależną było nasilenie depresji (HAMD). Zaobserwowano istotną różnicę między kobietami z PMS/PND a kobietami bez tych zaburzeń w zakresie nasilenia depresji (HAMD) przy badaniu wyjściowym. W tym przypadku depresja u kobiet z PMS/PND była bardziej nasilona. Po zastosowaniu leczenia u obu grup uzyskano istotną poprawę w zakresie nasilenia depresji. Jak się wydaje, nawet kobiety bez PMS/PNS dobrze zareagowały na leczenie Climodien.

21 21 STATYSTYKA OPISOWA OCENY NASILENIA DEPRESJI (SKUMULOWANY WYNIK W SKALI HAMD) U KOBIET Z PMS/PNS I BEZ PMS/PND Z PMS/PND Bez PMS/PND (n= 17) (n = 48) Średnia ± SD Średnia ± SD Wartość wyjściowa 21,7 ± 2,7 17,9 ± 2, Tydzień 12 14, ± 7,9 11,2 ±,6 Wizyta końcowa (tydzień 24) 13,4 ± 8,7 9,9 ± 6, Średnia różnica między tygodniem 12 a wartością wyjściową -7,2 ± 7,1-6,6 ±,3 Średnia różnica między wizytą końcową a wartością wyjściową -8,4 ± 7,7-7,9 ± 6,3 Całość ujawnienia, zawartego we wszystkich cytowanych w niniejszym opisie zgłoszeń, patentów i publikacji włącza się do niego przez przywołanie, w tym US 60/482,14, złożony 2 czerwca 03 i US 60/488,439, złożony 21 lipca 03. Powyższy przykład można powtórzyć z podobnym pozytywnym rezultatem przy zastąpieniu ogólnie lub specyficznie opisanych odczynników i/lub warunków stosowanych w tym wynalazku zamist tych opisanych w powyższych przykładach.

22 22 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie estrogenu i dienogestu do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia i(lub) profilaktyki depresji lub depresyjnego nastroju u kobiety przyjmującej środek antykoncepcyjny lub hormonalną terapię zastępczą. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym dzienna dawka estrogenu wynosi od μg do,0 mg a dzienna dawka dienogestu wynosi od 0, do,0 mg. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym dawka wynosi 2 mg estrogenu i 2 mg dienogestu. 4. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3, w którym estrogenem jest walerianian estradiolu.. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3 albo 4, w którym estrogen i dienogest stosuje się w postaci preparatu farmaceutycznego do podawania dojelitowego, pozajelitowego lub doustnego. Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pełnomocnik: