RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 261 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 17.01.08 08761773.4 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 14.03.12 Europejski Biuletyn Patentowy 12/11 EP 261 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 487/04 (06.01) A61K 31/4188 (06.01) A61P 29/00 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: POCHODNE PIROLOPIRYDYNO-2-KARBOKSYAMIDÓW, ICH WYTWARZANIE I ICH ZASTOSOWANIE W LECZNICTWIE () Pierwszeństwo: 19.01.07 FR 070036 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 07..09 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 09/41 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.08.12 Wiadomości Urzędu Patentowego 12/08 (73) Uprawniony z patentu: SANOFI, Paris, FR (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 261 T3 LAURENT DUBOIS, Paris, FR YANNICK EVANNO, Paris, FR ANDRÉ MALANDA, Paris, FR (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Jakobsche PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O. SKR. POCZT. 37 02-770 Warszawa 1 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
Opis EP 2 6 1 B1 [0001] Przedmiotem wynalazku są związki pochodne N-heteroarylo-1-heteroaryloalkilo-1H-pirolopirydyno-2- karboksyamidów i N-heteroarylo-1-heteroarylo-1H-pirolopirydyno-2-karboksyamidów, które wykazują aktywność antagonistyczną in vitro i in vivo wobec receptorów typu TRPV1 (czyli VR1). [0002] Znane są z WO 0/080391 pochodne heterobicykliczne, takie jak -chloro-7-(3-metylo-2- pirydylo)(4-trifluorometylofenylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyno-3-amina, przydatne jako antagoniści receptorów typu VR1. [0003] Pierwszy przedmiot wynalazku dotyczy związków odpowiadających ogólnemu wzorowi (I) poniżej. [0004] Inny przedmiot wynalazku dotyczy sposobów wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I). [000] Inny przedmiot wynalazku dotyczy zastosowania związków o ogólnym wzorze (I), zwłaszcza w lekach lub w kompozycjach farmaceutycznych. [0006] Związki według wynalazku odpowiadają ogólnemu wzorowi (I) 1 2 3 w którym n jest równy 0, 1, 2 lub 3; pierścień pirolopirydynowy stanowi grupę pirolo[3,2-b]pirydynową, grupę pirolo[3,2-c]pirydynową, grupę pirolo[2,3-c]pirydynową lub grupę pirolo[2,3-b]pirydynową; przy czym pierścień pirolopirydynowy jest ewentualnie podstawiony w pozycji węgla 4,, 6 i/lub 7 jednym lub kilkoma podstawnikami X, jednakowymi lub różnymi od siebie, wybranymi spośród atomu fluorowca lub grupy C 1 -C 6 -alkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkilenowej, C 1 -C 6 -fluoroalkilowej, C 1 -C 6 - alkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno-o-, C 1 -C 8 -fluoroalkoksylowej, cyjano, C(O)NR 1 R 2, nitro, NR 1 R 2, C 1 -C 6 -tioalkilowej, -S(O)-C 1 -C 6 -alkilowej, -S(O) 2 -C 1 -C 6 -alkilowej, SO 2 NR 1 R 2, NR 3 COR 4, NR 3 SO 2 R, arylowej, arylo-c 1 -C -alkilenowej, heteroarylowej lub heteroarylo-c 1 -C -alkilenowej, przy czym aryl lub heteroaryl są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca, grupy C 1 -C 6 -alkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno-o-, C 1 -C 6 - fluoroalkilowej, C 1 -C 6 -alkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno-o-, C 1 -C 6 - fluoroalkoksylowej, nitro lub cyjano; Y oznacza heteroaryl ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami wybranymi spośród atomu fluorowca lub grupy C 1 -C 6 -alkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno, C 1 -C 6 - fluoroalkilowej, hydroksylowej, C 1 -C 6 -alkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 6 - alkileno-o-, C 1 -C 6 -fluoroalkoksylowej, cyjano, C(O)NR 1 R 2, nitro, NR 1 R 2, C 1 -C 6 -tioalkilowej, C 1 -C 6 - tiofluoroalkilowej, tiolowej, -S(O)-C 1 -C 6 -alkilowej, -S(O)-C 3 -C 7 -cykloalkilowej, -S(O)-C 1 -C 6 -alkileno-c 3 -C 7 - cykloalkilowej, -S(O) 2 -C 1 -C 6 -alkilowej, -S(O) 2 -C 3 -C 7 -cykloalkilowej, -S(O) 2 -C 1 -C 6 -alkileno-c 3 -C 7 - cykloalkilowej, SO 2 NR 1 R 2, NR 3 COR 4, NR 3 SO 2 R, arylowej, arylo-c 1 -C -alkileno, heteroarylu lub heteroarylo- C 1 -C -alkileno, przy czym aryl lub heteroaryl są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami
2 1 2 wybranymi spośród fluorowca, grupy C 1 -C 6 -alkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno, C 1 -C 6 -fluoroalkilowej, C 1 -C 6 -alkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 6 -alkileno-o-, C 1 - C 6 -fluoroalkoksylowej, nitro lub cyjano; R 1 i R 2 oznaczają, niezależnie od siebie, atom wodoru lub grupę C 1 -C 6 -alkilową, C 3 -C 7 -cykloalkilową, C 3 -C 7 - cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno, aryl, arylo-c 1 -C -alkileno, heteroaryl lub heteroarylo-c 1 -C -alkileno, przy czym aryl lub heteroaryl są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca, grupy C 1 -C 6 -alkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno, C 1 -C 6 -fluoroalkilowej, C 1 -C 6 -alkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 6 -alkileno-o-, C 1 -C 6 -fluoroalkoksylowej, nitro lub cyjano; lub R 1 i R 2 tworzą razem z atomem azotu, który je niesie, grupę azetydynową, pirolidynową, piperydynową, azepinową, morfolinową, tiomorfolinową, piperazynową, homopiperazynową, przy czym ta grupa jest ewentualnie podstawiona przez grupę C 1 -C 6 -alkilową, C 3 -C 7 -cykloalkilową, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno, aryl, arylo-c 1 -C -alkileno, heteroaryl lub heteroarylo-c 1 -C -alkileno, przy czym aryl lub heteroaryl są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca, grupy C 1 -C 6 - alkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno, C 1 -C 6 -fluoroalkilowej, C 1 -C 6 -alkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 6 -alkileno-o-, C 1 -C 6 -fluoroalkoksylowej, nitro lub cyjano; R 3 i R 4 oznaczają, niezależnie od siebie, atom wodoru lub grupę C 1 -C 6 -alkilową, C 3 -C 7 -cykloalkilową, C 3 -C 7 - cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno, aryl, arylo-c 1 -C -alkileno, heteroaryl lub heteroarylo-c 1 -C -alkileno, przy czym aryl lub heteroaryl są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca, grupy C 1 -C 6 -alkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno, C 1 -C 6 -fluoroalkilowej, C 1 -C 6 -alkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 8 -alkileno-o-, C 1 -C 6 -fluoroalkoksylowej, nitro lub cyjano; R oznacza grupę C 1 -C 6 -alkilową, C 3 -C 7 -cykloalkilową, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno, aryl, arylo-c 1 -C - alkileno, heteroaryl lub heteroarylo-c 1 -C -alkileno, przy czym aryl lub heteroaryl są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca, grupy C 1 -C 6 -alkilowej, C 3 -C 7 - cykloalkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkilenowej, C 1 -C 6 -fluoroalkilowej, C 1 -C 6 -alkoksylowej, C 3 -C 7 - cykloalkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 6 -alkileno-o-, C 1 -C 6 -fluoroalkoksylowej, nitro lub cyjano; W oznacza skondensowaną grupę bicykliczną o wzorze: 3 związaną z atomem azotu w pozycjach 1, 2, 3 lub 4; A oznacza heterocykl od do 7 członów, obejmujący od jednego do trzech heteroatomów wybranych spośród O, S lub N; przy czym atom lub atomy węgla z A są ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami wybranymi spośród atomu wodoru lub grupy C 1 -C 6 -alkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno, C 1 - C 6 -fluoroalkilowej, arylu, arylo-c 1 -C -alkileno, heteroarylu lub heteroarylo-c 1 -C -alkileno, okso lub tio; przy czym aryl lub heteroaryl są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca, grupy C 1 -C 6 -alkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno, C 1 -C 6 -fluoroalkilowej, C 1 -C 6 -alkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 6 -alkileno-o-, C 1 -C 6 -fluoroalkoksylowej, nitro lub cyjano;
3 1 2 3 przy czym atom lub atomy azotu z A są ewentualnie podstawione przez R 6, gdy azot jest przyległy do atomu węgla podstawionego przez grupę okso, lub przez R 7 w innych przypadkach; R 6 oznacza atom wodoru lub grupę C 1 -C 6 -alkilową, C 3 -C 7 -cykloalkilową, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno, C 1 - C 6 -fluoroalkilową, aryl, arylo-c 1 -C -alkileno, heteroaryl lub heteroarylo-c 1 -C -alkileno, przy czym aryl lub heteroaryl są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca, grupy C 1 -C 6 -alkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno, C 1 -C 6 -fluoroalkilowej, C 1 -C 6 - alkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 6 -alkileno-o-, C 1 -C 6 -fluoroalkoksylowej, nitro lub cyjano; [0007] R 7 oznacza atom wodoru lub grupę C 1 -C 6 -alkilową, C 3 -C 7 -cykloalkilową, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 - alkileno, C 1 -C 6 -fluoroalkilową, arylo-c 1 -C 6 -alkileno, C 1 -C 6 -alkilo-c(o)-, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno-(co)-, C 1 -C 6 -fluoroalkilo-c(o)-, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c(o)-, arylo-c(o)-, arylo-c 1 -C 6 -alkileno-c(o)-, C 1 -C 6 -alkilo- S(O) 2 -, C 1 -C 6 -fluoroalkilo-s(o) 2 -, C 3 -C 7 -cykloalkilo-s(o) 2 -, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno-s(o) 2 -, arylo- S(O) 2 - lub arylo-c 1 -C 6 -alkileno-s(o) 2 lub aryl. [0008] W związkach o ogólnym wzorze (I): - atom lub atomy siarki heterocyklu A mogą mieć postać tlenkową (S(O) lub S(O) 2 ); - atom lub atomy azotu heterocyklu A mogą mieć postać tlenkową (N-tlenek); - atom azotu w pozycji 4,, 6 lub 7 pirolopirydyny może mieć postać tlenkową (N-tlenek). [0009] W ramach wynalazku można wymienić jako przykład grupy W grupę indolinylową, izoindolinylową, indolilową, izoindolilową, benzofuranylową, dihydrobenzofuranylową, benzotiofenylową, dihydrobenzotiofenylową, benzoksazolilową, dihydrobenzoksazolinylową, izobenzofuranylową, dihydroizobenzofuranylową, benzimidazolilową, dihydrobenzimidazolilową, indazolilową, benzotiazolilową, izobenzotiazolilową, dihydroizobenzotiazolilową, benzotriazolilową, chinolinylową, dihydrochinolinylową, tetrahydrochinolinylową, izochinolinylową, dihydroizochinolinylową, tetrahydroizochinolinylową, benzoksazynylową, dihydrobenzoksazynylową, benzotiazynylową, dihydrobenzotiazynylową, cinnolinylową, chinazolinylową, dihydrochinazolinylową, tetrahydrochinazolinylową, chinoksalinylową, dihydrochinoksalinylową, tetrahydrochinoksalinylową, ftalazynylową, dihydroftalazynylową, tetrahydroftalazynylową, tetrahydrobenz[b]azepinylową, tetrahydrobenz[c]azepinylową, tetrahydrobenz[d]azepinylową, tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepinylową, tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepinylową, tetrahydrobenzo[b][1,4]oksazepinylową lub tetrahydrobenzo[b][1,4]tiazepinylową; przy czym te grupy mogą być ewentualnie podstawione, jak określono w ogólnym wzorze (I). [00] W ramach niniejszego wynalazku rozumie się przez: - C t -C z, gdzie t i z mogą przybierać wartości od 1 do 7, przy czym łańcuch węglowy może zawierać od t do z atomów węgla, np. C 1 -C 3 łańcuch węglowy, który może zawierać od 1 do 3 atomów węgla; - alkil: grupa alifatyczna nasycona, liniowa lub rozgałęziona. Jako przykład można wymienić grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, tert-butylową, pentylową itd.; - alkilen: grupa alkilowa dwuwartościowa nasycona, liniowa lub rozgałęziona np. grupa C 1-3 -alkilenowa oznacza łańcuch węglowy dwuwartościowy o 1 do 3 atomów węgla, liniowy lub rozgałęziony np. metylen, etylen, 1-metyloetylen, propylen; - cykloalkil: grupa węglowa cykliczna. Jako przykłady można wymienić grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową itd.; - fluoroalkil: grupa alkilowa, w której jeden lub kilka atomów wodoru zostało podstawione przez atom fluoru; - alkoksyl: grupa -O-alkilowa, w której grupa alkilowa jest taka, jak określona poprzednio;
4 1 2 3 - cykloalkoksyl: grupa -O-cykloalkilowa, w której grupa cykloalkilowa jest taka, jak określona poprzednio; - fluoroalkoksyl: grupa alkoksylowa, w której jeden lub kilka atomów wodoru zostało podstawione przez atom fluoru; - tioalkil: grupa -S-alkilowa, w której grupa alkilowa jest taka, jak określona poprzednio; - - tiofluoralkil: grupa tioalkilowa, w której jeden lub kilka atomów wodoru zostało podstawione przez atom fluoru; - aryl: grupa aromatyczna cykliczna, obejmująca między 6 i atomów węgla. Jako przykłady grup arylowych można wymienić grupę fenylową lub naftylową; - heteroaryl: grupa cykliczna aromatyczna o do członów, obejmująca od 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród O, S lub N; jako przykłady można wymienić grupę imidazolilową, tiazolilową, oksazolilową, furanylową, tiofenylową, oksadiazolilową, tetrazolilową, pirydynylową, pirazynylową, pirymidynylową, pirydazynylową, indolilową, benzofuranylową, benzotiofenylową, benzoksazolilową, benzimidazolilową, indazolilową, benzotiazolilową, izobenzotiazolilową, benzotriazolilową, chinolinylową, izochinolinylową, chinoksalinylową, cynnolinylową, chinazolinylową, ftalazynylową, naftyrydynylową; - heterocykl: grupa cykliczna nasycona, częściowo nienasycona lub aromatyczna o do 7 członów, obejmująca od jednego do trzech heteroatomów wybranych spośród O, S lub N; - atom fluorowca: fluor, chlor, brom lub jod; - okso oznacza =O ; - tio oznacza =S. [0011] Związki o wzorze (I) mogą zawierać jeden lub kilka atomów węgla asymetrycznego. Mogą one więc istnieć w postaci enancjomerów lub diastereoizomerów. Te enancjomery, diastereoizomery, jak też ich mieszaniny, włączając mieszaniny racemiczne, stanowią część wynalazku. [0012] Związki o wzorze (I) mogą istnieć w postaci zasad lub soli addycyjnych z kwasami. Takie sole addycyjne stanowią część wynalazku. [0013] Te sole wytwarza się korzystnie z kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie, ale sole innych kwasów, przydatne na przykład do oczyszczania lub wyodrębnienia związków o wzorze (I), stanowią również część wynalazku. [0014] Związki o ogólnym wzorze (I) mogą znajdować się w postaci hydratów lub solwatów, a mianowicie w postaci asocjacji lub połączeń z jedną lub kilkoma cząsteczkami wody lub z rozpuszczalnikiem. Takie hydraty i solwaty stanowią również część wynalazku. [001] Spośród związków o ogólnym wzorze (I, przedmiotów wynalazku, pierwsza podgrupa związków jest utworzona przez związki, dla których, jeśli n jest równe 0, wtedy podstawnik lub podstawniki X, jednakowe lub różne od siebie, są wybrane spośród atomu fluorowca lub grupy C 1 -C 6 -alkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilowej, C 3 -C 7 -cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno, C 1 -C 6 -fluoroalkilowej, C 1 -C 6 -alkoksylowej, C 3 -C 7 -cykloalkoksylowej, C 3 -C 7 - cykloalkilo-c 1 -C 3 -alkileno-o-, C 1 -C 6 -fluoroalkoksylowej, cyjano, C(O)NR 1 R 2, nitro, NR 1 R 2, C 1 -C 6 -tioalkilowej,- S(O)-C 1 -C 6 -alkilowej, -S(O) 2 -C 1 -C 6 -alkilowej, SO 2 NR 1 R 2, NR 3 COR 4, NR 3 SO 2 R. [0016] Wśród związków o ogólnym wzorze (I), przedmiotów wynalazku, druga podgrupa związków jest utworzona przez związki, dla których n jest równe 0 lub 1. [0017] Wśród związków o ogólnym wzorze (I), przedmiotów wynalazku, trzecia podgrupa związków jest utworzona przez związki, dla których pierścień pirolopirydynowy stanowi grupa pirolo[3,2-b]pirydynowa, grupa pirolo[3,2-c]pirydynową, grupa pirolo[2,3-c]pirydynowa lub grupa pirolo[2,3-b]pirydynowa;
1 2 3 przy czym pierścień pirolopirydynowy jest ewentualnie podstawiony w pozycji węgla 4,, 6 i/lub 7 jednym lub kilkoma podstawnikami X, jednakowymi lub różnymi od siebie, wybranymi spośród atomu fluorowca lub grupy C 1 -C 6 -alkilowej, C 1 -C 6 -fluoroalkilowej. [0018] Wśród związków o ogólnym wzorze (I), przedmiotów wynalazku, czwarta podgrupa związków jest utworzona przez związki, dla których pierścień pirolopirydynowy stanowi grupa pirolo[3,2-b]pirydynowa, grupa pirolo[3,2-c]pirydynowa, grupa pirolo[2,3-c]pirydynowa lub grupa pirolo[2,3-b]pirydynowa; przy czym pierścień pirolopirydynowy jest ewentualnie podstawiony w pozycji węgla przez podstawnik X, taki jak określony w ogólnym wzorze (I). [0019] Wśród związków o ogólnym wzorze (I), przedmiotów wynalazku, piąta podgrupa związków jest utworzona przez związki, dla których pierścień pirolopirydynowy stanowi grupa pirolo[2,3-b]pirydynowa ewentualnie podstawiona w pozycji węgla 4,, 6 i/lub 7 jednym lub kilkoma podstawnikami X, jednakowymi lub różnymi od siebie, wybranymi spośród atomu fluorowca, szczególniej fluoru, lub grupy C 1 -C 6 - fluoroalkilowej, szczególniej trifluorometylowej. [00] Wśród związków piątej podgrupy, szósta podgrupa związków jest utworzona przez związki, dla których pierścień pirolopirydynowy stanowi grupa pirolo[2,3-b]pirydynowa ewentualnie podstawiona w pozycji przez podstawnik X wybrany spośród atomu fluorowca, szczególniej fluoru, lub grupy C 1 -C 6 - fluoroalkilowej, szczególniej trifluorometylowej. [0021] Wśród związków o ogólnym wzorze (I), przedmiotów wynalazku, siódma podgrupa związków jest utworzona przez związki, dla których Y oznacza grupę wybraną spośród grupy imidazolilowej, tiazolilowej, oksazolilowej, furanylowej, tiofenylowej, oksadiazolilowej, tetrazolilowej, pirydynylowej, pirazynylowej, pirymidynylowej, pirydazynylowej, indolilowej, benzofuranylowej, benzotiofenylowej, benzoksazolilowej, benzimidazolilowej, indazolilowej, benzotiazolilowej, izobenzotiazolilowej, benzotriazolilowej, chinolinylowej, izochinolinylowej, chinoksalinylowej, cynnolinylowej, chinazolinylowej, ftalazynylowej, naftyrydynylowej; przy czym ta grupa jest ewentualnie podstawiona, jak określono w ogólnym wzorze (I). [0022] Wśród związków siódmej podgrupy, ósma podgrupa związków jest utworzona przez związki, dla których Y oznacza pirydynyl. [0023] Wśród związków o ogólnym wzorze (I), przedmiotów wynalazku, dziewiąta podgrupa związków jest utworzona przez związki, dla których W jest wybrany spośród grupy indolinylowej, izoindolinylowej, indolilowej, izoindolilowej, benzofuranylowej, dihydrobenzofuranylowej, benzotiofenylowej, dihydrobenzotiofenylowej, benzoksazolilowej, dihydrobenzoksazolinylowej, izobenzofuranylowej, dihydroizobenzofuranylowej, benzimidazolilowej, dihydrobenzimidazolilowej, indazolilowej, benzotiazolilowej, izobenzotiazolilowej, dihydroizobenzotiazolilowej, benzotriazolilowej, chinolinylowej, dihydrochinolinylowej, tetrahydrochinolinylowej, izochinolinylowej, dihydroizochinolinylowej, tetrahydroizochinolinylowej, benzoksazynylowej, dihydrobenzoksazynylowej, benzotiazynylowej, dihydrobenzotiazynylowej, cynnolinylowej, chinazolinylowej, dihydrochinazolinylowej, tetrahydrochinazolinylowej, chinoksalinylowej, dihydrochinoksalinylowej, tetrahydrochinoksalinylowej, ftalazynylowej, dihydroftalazynylowej, tetrahydroftalazynylowej, tetrahydrobenz[b]azepinylowej, tetrahydrobenz[c]azepinylowej, tetrahydrobenz[d]azepinylowej, tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepinylowej, tetrahydrobenzo[e][1,4]-
6 1 2 3 diazepinylowej, tetrahydrobenzo[b][1,4]oksazepinylowej lub tetrahydrobenzo[b][1,4]tiazepinylowej; przy czym te grupy mogą być ewentualnie podstawione, jak określono w ogólnym wzorze (I). [0024] Wśród związków o ogólnym wzorze (I), przedmiotów wynalazku, dziesiąta podgrupa związków jest utworzona przez związki, dla których W oznacza grupę benzimidazolilową lub benzotiazolilową, atom lub atomy węgla z W są ewentualnie podstawione jedną lub kilkoma grupami C 1 -C 6 -alkilowymi, szczególniej metylową; atom lub atomy azotu z W są ewentualnie podstawione przez grupę C 1 -C -alkilową, szczególniej metylową. [002] Związki, w których jednocześnie n, X, Y i W są takie, jak określone w podgrupach związków o powyższym ogólnym wzorze (I), tworzą jedenastą podgrupę. [0026] W dalszym ciągu, przez grupę odszczepialną rozumie się grupę, która może być łatwo odszczepiona z cząsteczki przez zerwanie heterolityczne wiązania, z odejściem pary elektronowej. Ta grupa może być w ten sposób łatwo zastąpiona przez inną grupę na przykład podczas reakcji podstawienia. Takie grupy odszczepialne stanowią np. fluorowce lub aktywna grupa hydroksylowa, taka jak metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian, trifluorometanosulfonian, octan itd. Przykłady grup odszczepialnych, jak też odnośniki do ich wytwarzania są podane w Advances in Organic Chemistry, J. March, -te wydanie, Wiley Interscience, 01. [0027] Zgodnie z wynalazkiem można wytworzyć związki o ogólnym wzorze (I) według sposobu objaśnionego schematem 1, który następuje. [0028] Według schematu 1, związki o ogólnym wzorze (IV) można otrzymać przez reakcję związku o ogólnym wzorze (II), w którym X jest taki, jak określony w powyższym ogólnym wzorze (I) i B oznacza grupę hydroksylową lub C 1 -C 6 - alkoksylową, ze związkiem o ogólnym wzorze (III), w którym Y i n są takie, jak określone w powyższym ogólnym wzorze (I) i R' oznacza grupę odszczepialną lub grupę hydroksylową, [0029] Gdy związek o ogólnym wzorze (III) jest tak określony, że n jest równe 1, 2 lub 3 i R' oznacza grupę odszczepialną, taką jak atom bromu lub jodu, reakcję można wykonać w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu lub węglan potasu, w rozpuszczalniku polarnym, takim jak dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek lub aceton (n = 1: Kolasa T., Bioorg. Med. Chem. 1997, (3) 07, n = 2: Abramovitch R., Synth. Commun., 199, 2 (1), 1). [00] Gdy związek o ogólnym wzorze (III), jest tak określony, że n jest równe 0 i R' oznacza grupę odszczepialną, taką jak atom bromu, chloru lub jodu, reakcję można realizować przez zastosowanie i adaptację metod opisanych przez S. L. Buchwalda i in. (J. Am. Chem. Soc., 01, 123, 7727 i 02, 124, 11684), korzystnie w atmosferze obojętnej, w środowisku zasadowym, na przykład w obecności trifosforanu potasu, w obecności soli miedzi, takiej jak jodek miedzi, ewentualnie w obecności dodatku, takiego jak N,N'- dimetylocykloheksano-1,2-diamina, wszystko w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen. [0031] Gdy związek o ogólnym wzorze (III), jest tak określony, że n jest równe 1, 2 lub 3 i R' oznacza grupę hydroksylową, związki o ogólnym wzorze (IV), można otrzymać przez reakcję związku o ogólnym wzorze (II) ze związkiem o ogólnym wzorze (III) w obecności fosfiny, takiej jak trifenylofosfina i reagenta, takiego jak azodikarboksylan dietylu w roztworze w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).
7 Schemat 1 lub C 1- C C - alkoksyl B = C 1 -C 6 -alkoksyl,oh jeśli B = OH B = C 1 -C 6 -alkoksyl: AlMe 3 B = OH: środek sprzęgający [0032] W ramach wynalazku związki o ogólnym wzorze (IV), w którym B oznacza grupę C 1 -C 6 -alkoksylową, można przekształcić w związki o ogólnym wzorze (IV), w którym B oznacza grupę hydroksylową według metod znanych fachowcowi, na przykład w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, w rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol, w temperaturze zawartej między C i temperaturą wrzenia środowiska reakcyjnego. W ramach wynalazku, związki o ogólnym wzorze (IV), w którym B oznacza grupę hydroksylową, można przekształcić w związki o ogólnym wzorze (IV), w którym B oznacza grupę C 1 -C 6 - alkoksylową według metod znanych fachowcowi, na przykład w obecności kwasu, takiego jak kwas siarkowy, w rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol. [0033] W przypadku związków o ogólnym wzorze (IV), w którym B oznacza grupę C 1 -C 6 -alkoksylową, związek o ogólnym wzorze (I) można otrzymać przez reakcję związku o ogólnym wzorze (IV), takiego jak otrzymany wyżej, z amidkiem związku o ogólnym wzorze (V), w którym W jest taki, jak określony powyżej w ogólnym wzorze (I), w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną rozpuszczalnika, takiego jak toluen. 1 Amidek glinu związku o ogólnym wzorze (V) jest wytworzony przez uprzednie działanie trimetyloglinu na aminy o ogólnym wzorze (V).
8 1 2 3 [0034] W ramach wynalazku, związki o ogólnym wzorze (IV), w którym B oznacza grupę hydroksylową, mogą reagować ze związkami o ogólnym wzorze (V), aby doprowadzić do związków o ogólnym wzorze (I) w obecności środka sprzęgającego, takiego jak na przykład dialkilokarbodiimid, heksafluorofosforan [(benzotriazol-1-ilo)oksy][tris(pirolidyno)]fosfonium, dietylocyjanofosfonian, w obecności zasady, jak trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub według metod sprzęgania z chemii peptydów (M. Bodanszky i in., principes of peptide synthesis, Springer-Verlag, New York, NY, 1984, 9-8). [003] W przypadku związków o ogólnym wzorze (IV), w którym B oznacza grupę hydroksylową, grupę funkcyjną kwasu karboksylowego można wstępnie przekształcić w halogenek kwasu, taki jak chlorek kwasowy przez działanie chlorku tionylu, korzystnie w atmosferze obojętnej (na przykład w atmosferze azotu lub argonu), w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, dichlorometan, dichloroetan lub toluen, w temperaturze zawartej między C i temperaturą wrzenia środowiska reakcyjnego, jak opisano w literaturze (na przykład w WO 0609163). Związek o ogólnym wzorze (I) jest wtedy otrzymany przez reakcję związku o ogólnym wzorze (IV), w którym B oznacza atom chloru, ze związkiem o ogólnym wzorze (V), w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan sodu. [0036] W schemacie 1, związki o wzorze (II), (III) i (V) i inne reagenty, gdy ich tryb wytwarzania nie jest opisany, są dostępne w handlu, opisane w literaturze lub wytworzone przez analogię do licznych sposobów opisanych w literaturze (na przykład Merck WO 060899; P. Roy i in. Synthesis 0, 16, 271-277; N. Lahance i in. Synthesis 0, 1, 271-277; C. Barberis i in. Tetrahedron Lett 0, 46(1), 8877-8880; T. Lomberget Synlett 0, 13, 80-82; 1909; M. Nazare i in. Angew Chem Int Ed 04, 43(34), 426-428; P.M. Fresneda i in. Tetrahedron Lett 00, 41(24), 4777-4780; M.H. Fisher i in. J Heterocyclic Chem 1969, 6, 77; B. Frydman i in. J Am Chem Soc 196, 87, 3; L.N. Yakhontov Tetrahedron Lett 1969, 1909; B. Frydman J Org Chem 1968, 33(), 3762; G.P. Fagan i in. J Med Chem 1988 31(), 944; OSI Pharmaceuticals WO 0401; WO 049702; US 0149367; WO 068749). [0037] Związki o ogólnych wzorach (II), (IV) lub (I), w których X oznacza grupę alkilową, można otrzymać przez reakcję sprzęgania, katalizowaną przez metal, taki jak pallad lub żelazo, prowadzoną z odpowiednimi związkami o wzorach ogólnych (II), (IV) lub (I), w których X oznacza atom fluorowca, na przykład chloru, w obecności na przykład halogenku alkilomagnezu lub halogenku alkilocynku według metod opisanych w literaturze (na przykład A. Furstner i in. J Am Chem Soc 02, 124(46), 1386; G. Quéguiner i in. J Org Chem 1998, 63(9), 2892) lub znanych specjaliście. [0038] Związki o ogólnych wzorach (II), (IV) i (I), w których X oznacza grupę cyjano lub arylową, można otrzymać przez reakcję sprzęgania, katalizowaną przez metal, taki jak pallad, prowadzoną z odpowiednimi związkami o ogólnych wzorach (II), (IV) lub (1), w których X oznacza na przykład atom bromu, w obecności cyjanku trimetylosililu lub kwasu aryloboronowego, lub wszystkimi innymi metodami, które są opisane w literaturze lub są znane fachowcowi. [0039] Związki o ogólnych wzorach (I), (II) i (IV), w których X oznacza grupę NR 1 R 2, NR 3 COR 4 lub NR 3 SO 2 R, można otrzymać z odpowiednich związków o ogólnych wzorach (I), (II) i (IV), w których X oznacza na przykład atom bromu, przez reakcję sprzęgania odpowiednio z aminą, amidem lub sulfonamidem w obecności zasady, fosfiny i katalizatora na bazie palladu, według metod, które są opisane w literaturze lub są znane fachowcowi. [00] Związki o ogólnych wzorach (II), (IV) i (I), w których X oznacza grupę C(O)NR 1 R 2, można otrzymać z odpowiednich związków o ogólnych wzorach (II), (IV) lub (I), w których X oznacza grupę cyjano, według
9 1 2 3 metod, które są opisane w literaturze lub które są znane fachowcowi. Związki o ogólnych wzorach (II), (IV) i (I), w których X oznacza grupę -S(O)-alkilową lub -S(O) 2 -alkilową, można otrzymać przez utlenianie odpowiednich związków o ogólnych wzorach (II), (IV) lub (I), w których X oznacza grupę C 1 -C 6 -tioalkilową, według metod, które są opisane w literaturze lub są znane fachowcowi. [0041] Związki o ogólnych wzorach (II), (IV) i (I), w których X oznacza grupę NR 1 R 2, NR 3 COR 4 lub NR 3 SO 2 R, można otrzymać z odpowiednich związków o ogólnych wzorach (II), (IV) lub (I), w których X oznacza grupę nitro, na przykład przez redukcję, potem acylowanie lub sulfonylowanie, według metod, które są opisane w literaturze lub są znane fachowcowi. Związki o ogólnych wzorach (II), (IV) i (I), w których X oznacza grupę SO 2 NR 1 R 2 można otrzymać metodą analogiczną do opisanej w Pharmazie 1990, 4, 346, lub według metod, które są opisane w literaturze lub są znane fachowcowi. [0042] Związki o ogólnym wzorze (I), w którym R 7 oznacza atom wodoru, można otrzymać ze związkiów o ogólnym wzorze (I), w którym na przykład R 7 oznacza grupę fenylometylową, przez uwodornianie w obecności katalizatora na bazie palladu lub wszystkimi metodami, które są opisane w literaturze lub są znane fachowcowi. [0043] Następujące przykłady opisują wytwarzanie niektórych związków zgodnych z wynalazkiem. Te przykłady nie są ograniczające i mają tylko objaśnić niniejszy wynalazek. Numery związków w przykładach odnoszą się do tych podanych w tablicy 1. Mikroanaliza elementarna, analizy LC-MS (chromatografia cieczowa sprzężona z spektrometrią mas), widma IR lub widma NMR potwierdzają struktury otrzymanych związków. Przykład 1 (związek nr 1) N-(2-Metylobenzotiazol--ilo)--fluoro-1-[(4-pirydylo)metylo]-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksyamid 1.1. 2-Amino-3-jodo--fluoropirydyna [0044] Do kolby dwuszyjnej o 00 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się g (44,6 milimola) 2-amino--fluoropirydyny, 13,9 g (44,6 milimola) siarczanu srebra i 0 ml etanolu. Dodaje się następnie, małymi porcjami, 11,31 g (44,6 milimola) sproszkowanego jodu. Mieszanie kontynuuje się w temperaturze otoczenia w ciągu 24 godzin. Uzyskaną zawiesinę barwy żółtej przesącza się, osad przemywa etanolem i przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość wprowadza się do mieszaniny octanu etylu (0 ml) i nasyconego roztworu węglanu sodu (0 ml). Po rozdzieleniu, fazę organiczną przemywa się kolejno 2% wodnym roztworem tiosiarczanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną n- heptanu i octanu etylu. Otrzymuje się 2,67 g oczekiwanego produktu. NMR 1 H (DMSO D 6 ), δ (ppm): 7,9 (m, 2H);,9 (s, 2H). 1.2. Kwas -fluoro-1h-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylowy [004] Do zamkniętej rurki o 0 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne i utrzymywanej przy przepływie argonu, wprowadza się 2 g (7,98 milimola) 2-amino-3-jodo--fluoropirydyny, otrzymanej według protokołu opisanego w etapie 1.1, 2,1 g (23,9 milimola) kwasu pirogronowego, 2,68 g (23,9 milimola) 1,4- diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO) i 0 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Po kilku minutach dodaje się 0,18 g (0,8 milimola) octanu palladu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przy mieszaniu i przy przepływie argonu w ciągu minut, po czym szybko zamyka się i ogrzewa w 0 C w ciągu 3 godzin. Ochłodzony roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się następnie octan etylu (0 ml), przemywa fazę organiczną trzy razy 0 ml wody, potem ekstrahuje się ją trzy razy 0 ml 2N wodnego
1 2 3 roztworu wodorotlenku sodu. Zbiera się zasadowe fazy wodne, chłodzi do 0 C, po czym zakwasza się dodatkiem kwasu chlorowodorowego (ph 3). Ekstrahuje się następnie trzy razy 0 ml octanu etylu. Zebrane fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, potem zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,87 g oczekiwanego produktu w postaci proszku barwy żółtej. NMR 1 H (DMSO D 6 ), δ (ppm): 13,2 (s, 1H); 12,4 (s, 1H); 8,4 (dd, 1H); 7,9 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H). 1.3. -Fluoro-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylan etylu [0046] Do kolby o 0 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się 0,9 g ( milimoli) kwasu -fluoro-1h-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylowego otrzymanego według protokołu opisanego w etapie 1.2 i ml etanolu. Dodaje się 0, ml stężonego kwasu siarkowego do mieszaniny reakcyjnej, którą następnie ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Ochłodzony roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się dichlorometan (0 ml) i przemywa kolejno wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 0 ml), wodą (0 ml), po czym 0 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Suszy się fazę organiczną nad siarczanem sodu, potem zatęża ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydziela się 0,87 g oczekiwanego produktu. NMR 1 H (DMSO D 6 ), δ (ppm): 12,6 (s, 1H); 8,4 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H); 4,3 (q, 2H); 1,3 (t, 3H). 1.4. -Fluoro-1-[(4-pirydylo)metylo]-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylan etylu [0047] Do roztworu 0,2 g (1,2 milimola) -fluoro-1h-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylanu etylu, otrzymanego według protokołu opisanego w etapie 1.3, w ml suchego tetrahydrofuranu utrzymywanego w atmosferze obojętnej, dodaje się kolejno przy mieszaniu, 0,19 g (1,8 milimola) 4-pirydylometanolu, potem 0,48 g (1,8 milimola) trifenylofosfiny. Wkrapla się następnie w 0 C, 0,32 g (1,8 milimola) azodikarboksylanu dietylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się wtedy w ciągu 72 godzin w temperaturze otoczenia, potem zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną heptanu i octanu etylu. Wydziela się 0,26 g oczekiwanego produktu. NMR 1 H (DMSO D 6 ), δ (ppm): 8, (m, 1H); 8,4 (d, 2H); 8,1 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 6,9 (d, 2H);,9 (s, 2H); 4,3 (q, 2H), 1,2 (t, 3H). 1.. N-(2-Metylobenzotiazol--ilo)--fluoro-1-[(4-pirydylo)metylo]-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksyamid (związek nr 1) [0048] Do kolby trójszyjnej o 0 ml, ochłodzonej do 0 C i zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się, przedmuchując azotem, 0,19 g (1,1 milimola) -amino-2-metylobenzotiazolu i ml suchego toluenu. Następnie do tego roztworu dodaje się wolno 0,72 ml (1,44 milimola) 2M roztworu trimetyloglinu w toluenie. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w atmosferze azotu i miesza się, pozwalając na stopniowe dojście do temperatury 70 C. Wkrapla się wtedy przez minut, roztwór 0,28 g (0,93 milimola) - fluoro-1-[(4-pirydylo)metylo]-1h-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylanu etylu otrzymanego według protokołu opisanego w etapie 1.4, w ml suchego toluenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się wtedy w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po powrocie do temperatury otoczenia, otrzymaną zawiesinę chłodzi się do 0 C, potem hydrolizuje przez wkroplenie ml zimnej wody, po czym następuje dodanie ml 1N kwasu chlorowodorowego. Po minutach mieszania ph mieszaniny reakcyjnej doprowadza się do 8 przez dodanie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Ekstrahuje się następnie octanem etylu. Zebrane fazy organiczne przemywa się kolejno nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu, wodą, potem nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, filtracji i zatężeniu przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się olej, który krystalizuje stopniowo po odstaniu. Tak utworzone ciało stałe rozciera się z minimalną ilością dichlorometanu, odsącza
11 1 2 3 się, potem miesza z eterem diizopropylowym na gorąco, aby otrzymać po odsączeniu i wysuszeniu 0,127 g oczekiwanego produktu w postaci ciała stałego barwy beżowej. Temperatura topnienia: 217-219 C NMR 1 H (DMSO D 6 ), δ (ppm):,7 (s, 1H); 8,4 (m, 3H); 8,3 (d, 1H); 8,2 (dd, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,7 (dd, 1H); 7, (s, 1H); 7,0 (d, 2H);,9 (s, 2H); 2,8 (s, 3H). Przykład 2 (związek nr 2) N-(1,2-Dimetylo-1H-benzimidazol--ilo)--fluoro-1-[(4-pirydylo)metylo]-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2- karboksyamid [0049] Do kolby trójszyjnej o 0 ml, ochłodzonej do 0 C i zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się, przedmuchując azotem, 0,18 g (1,1 milimola) -amino-1,2-dimetylo-1h-benzimidazolu i ml suchego toluenu. Następnie do tego roztworu dodaje się wolno 0,72 ml (1,44 milimola) 2M roztworu trimetyloglinu w toluenie. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w atmosferze azotu i miesza się, pozwalając na stopniowe dojście do temperatury 70 C. Wkrapla się wtedy w ciągu minut, roztwór 0,3 g (0,96 milimola) -fluoro-1-[(4-pirydylo)metylo]-1h-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylanu etylu, otrzymanego według protokołu opisanego w etapie 1.4, w ml suchego toluenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Po powrocie do temperatury otoczenia, otrzymaną zawiesinę chłodzi się do 0 C, potem hydrolizuje przez wkroplenie ml zimnej wody i następnie dodanie ml 1N kwasu chlorowodorowego. Po minutach mieszania, ph mieszaniny reakcyjnej doprowadza się do 8 przez dodatek nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Ekstrahuje się następnie octanem etylu. Zebrane fazy organiczne przemywa się kolejno nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu, wodą, potem nasyconym roztworem NaCl. Następnie suszy się nad siarczanem sodu i odsącza przez spiek. Obserwuje się stopniowe tworzenie białego osadu. Odbiera się go, przemywa octanem etylu i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,17 g oczekiwanego produktu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: 263-26 C NMR 1 H (DMSO D 6 ), δ (ppm):,4 (s, 1H) 8,4 (m, 3H); 8,1 (dd, 1H); 7,9 (m, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,0 (d, 2H);,9 (s, 2H); 3,7 (s, 3H); 2, (s, 3H). Przykład 3 (związek nr 3) N-(1,2-Dimetylo-1H-benzimidazol--ilo)-1-[(4-pirydylo)metylo]-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksyamid 3.1. 2-(t-Butyloksykarbonyloamino)-3-metylopirydyna [000] Do kolby trójszyjnej o 0 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się 31 g (142,03 milimola) diwęglanu di-tert-butylu i 3 ml heksanu, które ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Wkrapla się wtedy, w okresie 2 godzin, roztwór g (88,77 milimola) 2-amino-3-metylopirydyny w ml octanu etylu. Po zakończeniu dodawania utrzymuje się przez 1 godzinę temperaturę wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po powrocie do temperatury otoczenia dodaje się ml heksanu i biały osad utworzony po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej odbiera się przez filtrację, przemywa heksanem i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1, g białych kryształów. NMR 1 H (CDCl 3 ), δ (ppm): 8,3 (dd, 1H); 7, (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,1 (ddd, 1H); 2,3 (s, 3H); 1, (s, 9H). 3.2. 1H-Pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylan etylu [001] Do kolby trójszyjnej o ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i utrzymywanej w atmosferze azotu, wprowadza się g (24,01 milimola) 2-(t-butyloksykarbonyloamino)-3-metylopirydyny, otrzymanej według protokołu opisanego w etapie 3.1 i 0 ml suchego tetrahydrofuranu. Wkrapla się, utrzymując
12 1 2 3 temperaturę poniżej C, ml (48,02 milimola) 1,6M roztworu n-butylolitu w THF. Po 1 godzinie mieszania w 0 C, tak otrzymaną pochodną litową dodaje się do roztworu 7,08 g (48,02 milimola) szczawianu dietylu w 0 ml suchego tetrahydrofuranu utrzymywanego w temperaturze -3 C. Następnie pozostawia się środowisko reakcyjne do osiągnięcia temperatury otoczenia, potem wylewa się je do 2 ml 6N roztworu kwasu chlorowodorowego, ochłodzonego do 0 C, utrzymując temperaturę poniżej C. Otrzymaną mieszaninę następnie miesza się w 0 C w ciągu 2 godzin, potem w temperaturze otoczenia w ciągu nocy. Środowisko reakcyjne doprowadza się do ph 3 wodorotlenkiem sodu i ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, odsącza ją i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,8 g produktu użytego jako taki w następnych etapach NMR 1 H (CDCl 3 ), δ (ppm): 8,8 (dd, 1H); 8,1 (dd, 1H); 7,2 (m, 2H); 4, (q, 2H); 1, (t, 3H). 3.3. 1-[(4-Pirydylo)metylo]-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylan etylu [002] Do roztworu 0,6 g (3,1 milimola) 1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylanu etylu, otrzymanego według protokołu opisanego w etapie 3.2, w ml suchego tetrahydrofuranu, utrzymywanego w atmosferze obojętnej, dodaje się kolejno przy mieszaniu 0,1 g (4,73 milimola) 4-pirydylometanolu, potem 1,24 g (4,73 milimola) trifenylofosfiny. Następnie w 0 C wkrapla się 0,82 g (4,73 milimola) azodikarboksylanu dietylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze otoczenia, potem zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodaje się mieszaninę wody i octanu etylu ( ml, objętościowo) i doprowadza się ph mieszaniny reakcyjnej do -6 przez dodanie kwasu octowego. Następnie oddzieloną fazę organiczną przemywa się dwa razy ml wody i jeden razy ml nasyconego roztworu chlorku sodu, potem suszy się nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskany olej oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym. Wydziela się 0,66 g oczekiwanego produktu. NMR 1 H (COCl 3 ), δ (ppm): 8, (m, 3H); 8,1 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,0 (d, 2H); 6,0 (s, 2H); 4,3 (q, 2H); 1,3 (t, 3H). 3.4. N-(1,2-Dimetylo-1H-benzimidazol--ilo)-1-[(4-pirydylo)metylo]-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksyamid (związek nr 3) [003] Do reaktora Kellera o 0 ml, zaopatrzonego w mieszadło magnetyczne, wprowadza się przy przedmuchiwaniu argonem, 0,189 g (1,17 milimola) -amino-1,2-dimetylo-1h-benzimidazolu i,6 ml toluenu. Wkrapla się następnie 0,8 ml (1,71 milimola) 2M roztworu trimetyloglinu w toluenie w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w 0 C w ciągu minut, potem dodaje się 0,3 g (1,07 milimola) 1-[(4-pirydylo)metylo]-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylanu etylu otrzymanego według protokołu opisanego w etapie 3.3. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się wtedy w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godzin. Po powrocie do temperatury otoczenia wylewa się mieszaninę do normalnego wodorotlenku sodu i ekstrahuje się trzy razy ml octanu etylu. Zebrane fazy organiczne przemywa się kolejno ml wody i ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu, potem zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu. Wydzielone ciało stałe następnie rekrystalizuje się z izopropanolu. Otrzymuje się 0,2 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia: 236-246 C NMR 1 H (DMSO D 6 ), δ (ppm): 8,4 (m, 3H); 8,2 (dd, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,4 (m, 3H) 7,2 (dd, 1H); 7,0 (d, 2H);,9 (s, 2H); 3,7 (s, 3H); 2, (s, 3H). Przykład 4 (związek nr 4) N-(2-Metylobenzotiazol--ilo)-1-[(4-pirydylo)metylo]-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksyamid
13 1 2 3 [004] Do reaktora Kellera o 0 ml, zaopatrzonego w mieszadło magnetyczne, wprowadza się przy przedmuchiwaniu argonem, 0,224 g (1,37 milimola) -amino-2-metylobenzotiazolu i 12,44 ml toluenu. Wkrapla się następnie 1 ml (1,99 milimola) 2M roztworu trimetyloglinu w toluenie w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w 0 C w ciągu minut, potem wkrapla się w ciągu minut, roztwór 0,3 g (1,24 milimola) 1-[(4-pirydylo)metylo]-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylanu etylu, otrzymanego według protokołu opisanego w etapie 3.3, w 12,44 ml suchego toluenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się wtedy w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 14 godzin. Po powrocie do temperatury otoczenia dodaje się ponownie do środowiska reakcyjnego 1 ml (1,99 milimola) 2M roztworu trimetyloglinu w toluenie i znów ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin. Po powrocie do temperatury otoczenia wylewa się mieszaninę do normalnego wodorotlenku sodu i ekstrahuje się trzy razy ml octanu etylu. Zebrane fazy organiczne przemywa się kolejno ml wody i ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu, potem zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną dichlorometanu i octanu etylu. Wydzielone ciało stałe następnie rekrystalizuje się z izopropanolu. Otrzymuje się 0,276 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia: 211-236 C NMR 1 H (DMSO D 6 ), δ (ppm): 8, (m, 3H); 8,1 (m, 3H); 7,8 (d, 1H); 7,7 (dd, 1H); 7,2 (3, 3H); 7,1 (s, 1H); 6,1 (s, 2H); 2,8 (s, 3H). Przykład (związek nr ) N-(2-Metylobenzotiazol--ilo)--trifluorometylo-1-[(4-pirydylo)metylo]-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2- karboksyamid.1. 2-Amino-3-jodo--trifluorometylopirydyna [00] Do kolby dwuszyjnej o 00 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się 2 g (12,34 milimola) 2-amino--trifluorometylopirydyny, 3,8 g (12,34 milimola) siarczanu srebra i 80 ml etanolu. Dodaje się następnie, małymi porcjami, do środowiska reakcyjnego mieszanego w temperaturze otoczenia, 3,13 g (12,34 milimola) sproszkowanego jodu. Mieszaninę reakcyjną miesza się wtedy w temperaturze otoczenia w ciągu 48 godzin. Przesącza się uzyskaną zawiesinę barwy żółtej, osad przemywa się etanolem i przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się 0 ml dichlorometanu. Przemywa się ten roztwór kolejno ml % wodnego roztworu wodorotlenku sodu, ml wody i ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, potem suszy się go nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną n-heptanu i octanu etylu. Otrzymuje się 1,71 g produktu w postaci proszku barwy różowej. NMR 1 H (DMSO D 6 ), δ (ppm): 8,3 (s, 1H); 8,1 (s, 1H); 6,8 (s, 2H)..2. Kwas -trifluorometylo-1h-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylowy [006] Do zamkniętej rurki o 2 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne i utrzymywanej pod przepuszczanym argonem, wprowadza się 2 g (6,94 mola) 2-amino-3-jodo--trifluorometylopirydyny, otrzymanej według protokołu opisanego w etapie.1, 1,89 g (,83 milimola) kwasu pirogronowego, 2,41 g (,83 milimola) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO) i ml bezwodnego dimetyloformamidu. Po kilku minutach dodaje się 0,78 g (3,47 milimola) octanu palladu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przy mieszaniu i pod przepuszczanym argonem w ciągu minut, potem szybko zamyka się i ogrzewa w 1 C w ciągu 3 godzin. Ochłodzony roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się
14 1 2 3 octan etylu i wodę. Po dekantacji ekstrahuje się fazę organiczną dwa razy 0 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Zbiera się zasadowe fazy wodne, chłodzi się do 0 C, potem zakwasza przez dodanie kwasu chlorowodorowego (ph 3). Ekstrahuje się fazy wodne octanem etylu (4x0 ml), zebrane fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, potem zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,97 g oczekiwanego produktu w postaci proszku barwy żółtej, który stosuje się jako taki w następnych etapach. NMR 1 H (DMSO D 6 ), δ (ppm): 12,8 (s, 1H); 8,7 (d, 1H); 8, (d, 1H); 7,2 (s, 1H)..3. -Trifluorometylo-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylan etylu [007] Do kolby o 2 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się 0,9 g (3,91 milimola) kwasu -trifluorometylo-1h-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylowego otrzymanego według protokołu opisanego w etapie.2 i ml etanolu. Do tego roztworu dodaje się 0, ml stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godzin. Ochłodzony roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadza się do dichlorometanu (0 ml), przemywa fazę organiczną kolejno trzy razy ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, ml wody, potem ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Suszy się ją nad siarczanem sodu, potem zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydziela się 0,8 g oczekiwanego produktu w postaci proszku barwy żółtej. NMR 1 H (DMSO D 6 ), δ (ppm): 13,1 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 1.3 (t, 3H). [008].4. -Trifluorometylo-1-[(4-pirydylo)metylo]-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylan etylu Do roztworu 1 g (3,87 milimola) produktu, otrzymanego według protokołu opisanego w etapie.3, w ml suchego tetrahydrofuranu, utrzymywanego w atmosferze obojętnej, dodaje się kolejno przy mieszaniu, 0,63 g (,81 milimola) 4-pirydylometanolu, potem 1,2 g (,81 milimola) trifenylofosfiny. Wkrapla się następnie 1,01 g (,81 milimola) azodikarboksylanu dietylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się wtedy w ciągu godzin w temperaturze otoczenia, potem zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną heptanu i octanu etylu. Wydziela się 1,23 g oczekiwanego produktu w postaci białego ciała stałego. NMR 1 H (DMSO D 6 ), δ (ppm): 8,8 (d, 1H); 8,7 (d, 1H); 8,4 (d, 2H); 7, (s, 1H); 6,9 (d, 2H);,9 (s, 2H); 4,3 (q, 2H); 1,2 (t, 3H)... N-(2-Metylobenzotiazol--ilo)--trifluorometylo-1-[(4-pirydylo)metylo]-1H-pirolo[2,3-b]pirydyno-2- karboksyamid (związek nr ) [009] Do kolby trójszyjnej o 0 ml, ochłodzonej do 0 C i zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, wprowadza się przy przedmuchiwaniu azotem, 0,21 g (1,31 milimola) -amino-2-metylobenzotiazolu i ml suchego toluenu. Następnie do tego roztworu dodaje się wolno 0,82 ml (1,63 mola) 2M roztworu trimetyloglinu w toluenie. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w atmosferze azotu i miesza się, pozwalając na stopniowe dojście do temperatury 70 C. W tej temperaturze wkrapla się w ciągu minut, roztwór 0,4 g (1,09 milimola) -trifluorometylo-1-[(4-pirydylo)metylo]-1h-pirolo[2,3-b]pirydyno-2-karboksylanu etylu, otrzymanego według protokołu opisanego w etapie.4, w 1 ml suchego toluenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się wtedy w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godzin. Do ochłodzonego roztworu w 0 C dodaje się następnie ml zimnej wody i ml 1N kwasu chlorowodorowego. Po minutach mieszania doprowadza się ph mieszaniny reakcyjnej do 8 przez dodanie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Ekstrahuje się następnie tę mieszaninę trzy razy 0 ml octanu etylu. Zebrane fazy organiczne przemywa się kolejno ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu, ml wody, potem ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, filtracji i