(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (13) T3 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2007/45 EP B1 (51) Int. Cl. A61K31/472 C07D217/16 A61P25/00 A61P3/04 A61P35/00 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) (54) Tytuł wynalazku: Nowe pochodne izochinoliny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie do leczenia zaburzeń układu melatoninergicznego (30) Pierwszeństwo: FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2004/42 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 03/2008 (73) Uprawniony z patentu: Les Laboratoires Servier, Courbevoie, FR (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 Poissonnier-Durieux Sophie, Rainneville, FR Wallez Valérie, Wervicq-Sud, FR Gasnereau Anne, Lille, FR Yous Said, Loos, FR Lesieur Daniel, Gondecourt, FR Delagrange Philippe, Issy les Moulineaux, FR Renard Pierre, Le Chesnay, FR Bennejean Caroline, Charenton le Pont, FR Boutin Jean Albert, Suresnes, FR Audinot Valérie, Poissy, FR (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Jakobsche Agnieszka Warszawa 130 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 EP A1 Opis Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych izochinoliny, sposobu ich wytwarzania i zawierających je kompozycji farmaceutycznych. Znane są w literaturze pochodne izochinoliny użyteczne jako środki rozszerzające naczynia (US 4,880,817, US 4,843,071, US 4,822,800), lub przydatne do wzrostu roślin (Czasopismo Techniczne (Kraków), 1992,89(1),7-12), jako modulatory tyrozynofosfatazy (WO ), lub też przydatne w syntezie (Tetrahedron Letters, 2002, 43(19), ; Heterocycles, 2000,52(3), ). Związki według niniejszego wynalazku, ze względu na ich oryginalną strukturę, są nowe i wykazują bardzo interesujące właściwości farmakologiczne, odnoszące się do receptorów melatoninoergicznych. Liczne badania ukazały przez ostatnie dziesięć lat zasadniczą rolę melatoniny (N-acetylo-5- metoksytryptaminy) w licznych zjawiskach fizjopatologicznych, jak też w kontroli rytmu całodobowego. Jednakże posiada ona dosyć krótki okres półtrwania spowodowany szybkim metabolizowaniem. Jest więc bardzo interesujące, aby klinicysta mógł dysponować analogami melatoniny, bardziej stabilnymi metabolicznie i mającymi charakter agonistyczny lub antagonistyczny, od których można oczekiwać efektu terapeutycznego większego niż efekt samego hormonu. Poza ich korzystnym działaniem na zaburzenia rytmu całodobowego (J.Neurosurg.,1985,63,str ) i snu (Psychopharmacology, 1990,100,str ), ligandy układu melatoninergicznego posiadają interesujące właściwości farmakologiczne wobec ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza przeciwlękowe i antypsychotyczne (Neuropharmacology of Pineal Secretions,1990, 8 (3-4),str ) oraz znieczulające (Pharmacopsychiat.,1987,20, str ), jak też do leczenia choroby Parkinsona (J.Neurosurg.,1985,63,str ) i Alzheimera (Brain Research, 1990,528,str ) Ponadto te związki wykazały aktywność wobec pewnych nowotworów (Melatonin Clinical Perspectives, Oxford University Press,1988,str ), wobec owulacji (Science 1987, 227,str ), wobec cukrzycy (Clinical Endocrinology, 1986, 24,str ) i w leczeniu otyłości (International Journal of Eating Disorders,1996,20(4),str ). Te różne działania przejawiają się za pośrednictwem specyficznych receptorów melatoniny. Badania z biologii molekularnej ukazały istnienie kilku podtypów receptorów, które mogą wiązać ten hormon (Trends Pharmacol.Sci.,1995,16,str.50; WO ). Pewne z tych receptorów mogły być zlokalizowane i scharakteryzowane dla różnych rodzajów, w tym ssaków. Dla lepszego zrozumienia fizjologicznych funkcji tych receptorów ma wielkie znaczenie, aby dysponować selektywnymi ligandami. Ponadto te związki, wykazując selektywnie interakcję z jednym lub innym z tych receptorów mogą być dla klinicysty doskonałymi lekami do leczenia chorób związanych z układem melatoninergicznym, z których pewne wymieniono poprzednio. Związki przydatne do leczenia zaburzeń związanych z układem melatoninergicznym opisano w znanym stanie techniki (WO 99/58495).

3 2 Związki według niniejszego wynalazku poza ich nowością ukazują bardzo silne powinowactwo do receptorów melatoniny i/lub selektywność wobec jednego lub drugiego z podtypów receptorów melatoninergicznych. W szczególności niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze (I): w którym: n oznacza 1, 2 lub 3, R R R R / / A oznacza grupę -N-C-R, -C-N lub grupę N-C-N \ \ Z Z R Z R w których: Z oznacza atom siarki lub tlenu, każdy z R i R jednakowych lub różnych oznacza atom wodoru lub grupę (C 1 -C 6 )alkilową liniową lub rozgałęzioną, i R oznacza grupę (C 1 -C 6 )alkilową liniową lub rozgałęzioną, (C 2 -C 6 )alkenylową liniową lub rozgałęzioną, (C 2 -C 6 )alkinylową liniową lub rozgałęzioną,(c 3 -C 8 )cykloalkilową, (C 3 -C 8 )cykloalkilo(c 1 - C 6 )alkilową, w której część alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, arylową, arylo(c 1 -C 6 )alkilową, w której część alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, heteroarylową lub heteroarylo(c 1 -C 6 )alkilową, w której część alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, X oznacza atom azotu lub grupę N-R 1, w której R 1 oznacza atom wodoru lub grupę (C 1 -C 6 )alkilową liniową lub rozgałęzioną, (C 3 -C 8 )cykloalkilową, (C 3 -C 8 )cykloalkilo(c 1 -C 6 )alkilową liniową lub rozgałęzioną, arylową, aroilową lub arylo(c 1 -C 6 )alkilową, w której część alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, heteroarylową, heteroaroilową lub heteroarylo(c 1 -C 6 )alkilową, w której część alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, R 2 oznacza grupę (C 1 -C 6 )alkoksy liniową lub rozgałęzioną, (C 3 -C 8 )cykloalkiloksy lub (C 3 -C 8 )cykloalkilo(c 1 - C 6 )alkiloksy liniową lub rozgałęzioną, oznaczenie --- oznacza, że wiązanie jest pojedyncze lub podwójne, przy czym przyjmuje się, że uwzględnia się wartościowość atomów,

4 3 przy czym przyjmuje się, że: - przez aryl rozumie się grupę fenylową lub naftylową, przy czym te grupy są nie podstawione lub podstawione jedną do trzech grup jednakowych lub różnych, wybranych spośród (C 1 -C 6 )alkilu liniowego lub rozgałęzionego, (C 1 -C 6 )alkoksylu liniowego lub rozgałęzionego, OH, COOH, alkoksykarbonylu, w którym część alkoksy jest liniowa lub rozgałęziona, formylu, grupy nitro, cyjano, hydroksymetylu, aminowej (ewentualnie podstawionej jedną lub dwiema grupami (C 1 -C 6 )alkilowymi liniowymi lub rozgałęzionymi), albo atomów fluorowca, - przez heteroaryl rozumie się każdą grupę jedno- lub dwupierścieniową, zawierającą 5 do 10 członów i mogącą zawierać 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki lub azotu, jak grupa furanowa, tiofenowa, pirolowa, imidazolinowa, pirydynowa, chinolinowa, izochinolinowa, chromanowa, indolowa, benzotiofenowa lub benzofuranowa, przy czym te grupy mogą być częściowo uwodornione, nie podstawione lub podstawione jedną do trzech grup jednakowych lub różnych, wybranych spośród (C 1 -C 6 )alkilu liniowego lub rozgałęzionego, (C 1 -C 6 )alkoksylu liniowego lub rozgałęzionego, OH, COOH, alkoksykarbonylu, w którym część alkoksy jest liniowa lub rozgałęziona, formylu, grupy nitro, cyjano, amino (ewentualnie podstawionej jedną lub dwiema grupami (C 1 -C 6 )alkilowymi liniowymi lub rozgałęzionymi), hydroksymetylu albo atomów fluorowca, ich enancjomerów i diastereoizomerów, jak też ich soli addycyjnych z kwasem lub zasadą dopuszczalnymi farmaceutycznie. Wśród kwasów dopuszczalnych farmaceutycznie można wymienić nie ograniczająco kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, trifluorooctowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, fumarowy, winowy, maleinowy, cytrynowy, askorbinowy, metanosulfonowy, kamforowy itp. Wśród zasad dopuszczalnych farmaceutycznie można wymienić nie ograniczająco wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloaminę, tert-butyloaminę itp. Korzystnymi wartościami n są 2 i 3. Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I), w których: n oznacza 2 i A oznacza grupę NHCOR i szczególniej grupę NHCOR, w której R oznacza grupę (C 1 -C 6 )alkilową liniową lub rozgałęzioną, jak np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl lub heksyl albo grupę (C 3 -C 8 )cykloalkilową, jak np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl, n oznacza 3 i A oznacza grupę CONHR, a szczególniej grupę CONHR, w której R oznacza grupę (C 1 - C 6 )alkilową liniową lub rozgałęzioną, jak np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl lub heksyl albo grupę (C 3 -C 8 )cykloalkilową, jak np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl. Korzystną grupą R 2 jest grupa alkoksy, a szczególniej grupa metoksy.

5 4 X oznacza korzystnie atom azotu lub grupę NR 1, w której R 1 oznacza grupę cykloalkiloalkilową, grupę fenylową podstawioną lub nie podstawioną, albo grupę benzylową, której część fenylowa jest podstawiona lub nie podstawiona. Jeszcze korzystniej wynalazek dotyczy związków o wzorze (I), którymi są: - N-[2-(6-Metoksy-4-izochinolinylo)etylo]acetamid, - N-[2-(6-Metoksy-4-izochinolinylo)etylo]butanoamid, - N-[2-(6-Metoksy-4-izochinolinylo)etylo]propanoamid, - N-[2-(6-Metoksy-4-izochinolinylo)etylo]cyklopropanokarboksamid, - 4-(6-Metoksy-4-izochinolinylo)-N-metylobutanoamid, - N-[2-(6-Metoksy-2-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-4-izochinolinylo)etylo]acetamid, - N-[2-(2-Benzylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-4-izochinolinylo)]etylo]acetamid, - N-{2-[2-(Cyklopropylometylo)-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-4- izochinolinylo]etylo}acetamid. Enancjomery, diastereoizomery, jak też sole addycyjne z kwasem lub zasadą dopuszczalnymi farmaceutycznie korzystnych związków według wynalazku stanowią integralną część wynalazku. Niniejszy wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków o wzorze (I), charakteryzującego się tym, że stosuje się jako produkt wyjściowy związek o wzorze (II): w którym R 2 i n są takie, jak określono we wzorze (I) i R a oznacza grupę (C 1 -C 6 )alkilową liniową lub rozgałęzioną, który poddaje się działaniu POCl 3 dla otrzymania związku o wzorze (III):

6 w którym R 2, n i R a są takie, jak określono poprzednio, który umieszcza się: - w obecności palladu na węglu dla otrzymania związku o wzorze (IV): 5 w którym R 2, n i R a są takie, jak określono poprzednio, - lub który uwodornia się w obecności palladu na węglu dla doprowadzenia do związku o wzorze (V): w którym R 2, n i R a są takie, jak określono poprzednio, związku o wzorze (V), z którym kondensuje się związek o wzorze G-R 1, w którym G oznacza grupę opuszczającą, jak atom fluorowca, albo grupę t-butoksykarbonylową i R 1 może przybierać każde ze znaczeń R 1 z wyjątkiem atomu wodoru, dla doprowadzenia do związku o wzorze (VI): w którym R 2, R 1, n i R a są takie, jak określono poprzednio, przy czym związki o wzorze (III) do (VI) tworzą związek o wzorze (VII):

7 6 w którym R 2, n i R a są takie, jak określono poprzednio oraz X i oznaczenie --- mają tę samą definicję, jak we wzorze (I), z którym kondensuje się aminę o wzorze HNRR, w której R i R mają tę samą definicję, jak we wzorze (I), dla otrzymania związku o wzorze (I/a), szczególnego przypadku związków o wzorze (I): w którym R 2, R, R, X, n i oznaczenie --- są określone jak poprzednio, lub związek o wzorze (VII), który poddaje się ciągowi reakcji typowemu w chemii organicznej dla doprowadzenia do związku o wzorze (VIII): w którym R 2, X, n i oznaczenie --- są takie, jak określono poprzednio, a który jest: - albo poddany reakcji z chlorkiem acylu ClCOR lub odpowiednim bezwodnikiem mieszanym lub symetrycznym, w których R jest taki, jak określono poprzednio, dla doprowadzenia do związku o wzorze (I/b), szczególnego przypadku związku o wzorze (I):

8 7 w którym R 2, R, X, n i oznaczenie --- są takie, jak określono poprzednio, po czym następuje ewentualnie działanie związku o wzorze R a -J, w którym R a może przybierać każde znaczenie R i J oznacza grupę opuszczającą, jak atom fluorowca albo grupa tosylowa, dla otrzymania związku o wzorze (I/c), szczególnego przypadku związków o wzorze (I): w którym R 2, R, R a, X, n i oznaczenie --- są takie, jak określono poprzednio, - albo poddany działaniu związku o wzorze (IX): O=C=N-R (IX) w którym R jest taki, jak określono poprzednio, po czym następuje ewentualnie działanie związku o wzorze R a -J, takim jak określono poprzednio, dla doprowadzenia do związku o wzorze (I/d), szczególnego przypadku związków o wzorze (I):

9 8 w którym R 2, R, R, n, X i oznaczenie --- są takie, jak określono poprzednio i R ma tę samą definicję, jak we wzorze (I), przy czym związki o wzorze (I/a) do (I/d) można poddać reakcji ze środkiem tionującym, np. jak reagent Lawessona, dla doprowadzenia do związku o wzorze (I/e), szczególnego przypadku związków o wzorze (I): w którym R 2, n i oznaczenie --- są takie, jak określono poprzednio i B oznacza grupę C(S)NRR, N(R)C(S)R lub N(R)C(S)NR R, w których R, R i R są takie, jak określono poprzednio, przy czym związki (I/a) do (I/e) tworzą razem związki o wzorze (I) i mogą być oczyszczone zgodnie z typowymi metodami rozdzielania, które przekształca się, zgodnie z życzeniem, w ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą dopuszczalnymi farmaceutycznie i w których ewentualnie rozdziela się izomery według typowych metod rozdzielania. Związki (II) wyjściowe są albo w handlu, albo łatwo dostępne dla fachowca poprzez reakcje chemiczne typowe lub opisane w literaturze. Związek według wynalazku i zawierające go kompozycje okazują się być przydatne do leczenia zaburzeń układu melatoninergicznego. Badanie farmakologiczne pochodnych według wynalazku pokazało istotnie, że były one nietoksyczne, obdarzone wysokim powinowactwem do receptorów melatoniny i posiadały dużą aktywność wobec ośrodkowego układu nerwowego, jak też wobec mikrokrążenia, co pozwala na ustalenie, że produkty według wynalazku są przydatne do leczenia stresu, zaburzeń snu, niepokoju, depresji większej, depresji

10 9 sezonowych, chorób sercowo-naczyniowych, chorób układu trawiennego, bezsenności i zmęczenia wywołanych przesunięciami godzinowymi, schizofrenii, ataków paniki, melancholii, zaburzeń apetytu, otyłości, bezsenności, bólu, zaburzeń psychotycznych, epilepsji, cukrzycy, choroby Parkinsona, demencji starczej, różnych zaburzeń związanych ze starzeniem normalnym lub patologicznym, migreny, ubytków pamięci, choroby Alzheimera, jak też zaburzeń krążenia mózgowego. W innej dziedzinie aktywności okazuje się, że w leczeniu produkty według wynalazku mogą być stosowane w zaburzeniach czynności seksualnych, posiadają właściwości inhibitorów owulacji, immunomodulatorów i nadają się do stosowania w leczeniu nowotworów. Związki stosuje się korzystnie do leczenia depresji dużej, depresji sezonowych, zaburzeń snu, chorób sercowo-naczyniowych, bezsenności i zmęczenia wywołanych przesunięciami godzinowymi, zaburzeń apetytu i otyłości. Np. związki stosuje się do leczenia depresji sezonowych i zaburzeń snu. Przedmiotem niniejszego wynalazku są też kompozycje farmaceutyczne, zawierające co najmniej jeden związek o wzorze (I), pojedynczo lub w połączeniu z jedną lub kilkoma zaróbkami dopuszczalnymi farmaceutycznie. Wśród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku można wymienić szczególniej te, które nadają się do podawania doustnego, pozajelitowego, donosowego, per lub transdermalnego, doodbytniczego, przezjęzykowego, doocznego lub do wdychania, a zwłaszcza tabletki zwykłe lub powlekane, tabletki podjęzykowe, saszetki, pakieciki, kapsułki żelatynowe, tabletki podjęzykowe (glossettes), pastylki, czopki, kremy, maści, żele do skóry i ampułki do picia lub do wstrzyknięć. Dawkowanie zmienia się zależnie od płci, wieku i ciężaru pacjenta, drogi podawania, charakteru wskazań leczniczych lub ewentualnie związanych terapii i rozkłada się między 0,01 mg i 1 g na 24 godziny w jednym lub kilku pobraniach. Następujące przykłady ilustrują wynalazek i nie ograniczają go w żadnym razie. Następujące wytwarzanie preparatów prowadzi do związków według wynalazku lub do produktów pośrednich syntezy przydatnych do wytwarzania związków według wynalazku. Wytwarzanie preparatu 1: Chlorowodorek 4-(6-metoksy-3,4-dihydro-4-izochinolinylo)butanianu etylu Etap A: 5-Cyjano-5-(3-metoksyfenylo)pentanian etylu Dwa gramy (3-metoksyfenylo)acetonitrylu i 1,5 ml 4-bromomaślanu etylu rozpuszcza się w 50 ml dimetyloformamidu w 0 C. Do roztworu dodaje się stopniowo sześćset miligramów 60% wodorku sodu (600 mg; 15 milimoli). Środowisko reakcyjne poddaje się mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciągu 4 godzin, dodaje się do niego 100 ml zakwaszonej wody i ekstrahuje eterem. Następnie fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej

11 oczyszcza się na kolumnie (eluent: eter/cykloheksan 4/6), aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci żółtego oleju. 10 Etap B: Chlorowodorek 6-amino-5-(3-metoksyfenylo)heksanianu etylu Związek otrzymany w etapie A (11,2 g; 43 milimole), uprzednio rozpuszczony w 150 ml etanolu, wlewa się do autoklawu, potem dodaje się nikiel Raneya (10% masowych). Następnie środowisko umieszcza się pod ciśnieniem wodoru (10 barów) i ogrzewa przy mieszaniu w 50 C w ciągu 48 godzin. Po odsączeniu niklu Raneya, fazę organiczną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodaje się eter, barbotuje się HCl (g) w roztworze, potem pozostawia się go przy mieszaniu do wytrącenia osadu. Następnie otrzymany osad odciska się, krystalizuje z toluenu i otrzymuje się tytułowy produkt w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Etap C: 6-(Formylamino)-5-(3-metoksyfenylo)heksanian etylu Aminę otrzymaną w etapie B w postaci zasady (6,4 g; 27 milimoli) rozpuszcza się w 60 ml mrówczanu etylu. Środowisko reakcyjne miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, potem odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodaje się eter. Następnie fazę organiczną kolejno przemywa się zakwaszoną wodą (1N HCl), wodą i 10% roztworem wodorowęglanu, potem suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci żółtego oleju. Etap D: Chlorowodorek 4-(6-metoksy-3,4-dihydro-4-izochinolinylo)butanianu etylu Formaldehyd otrzymany w etapie C (6,8 g; 23 milimole) rozpuszcza się w 100 ml acetonitrylu, potem środowisko reakcyjne ogrzewa się w około 60 C. Dodaje się tlenochlorek fosforu (7 ml) do roztworu, który poddaje się mieszaniu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, potem odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodaje się dwa razy etanol i odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, potem dodaje się wodę. Fazę wodną przemywa się dichlorometanem, potem alkalizuje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahuje się dichlorometanem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanego oleju dodaje się eter nasycony przez HCl (g), potem odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadza się do toluenu na gorąco i pozostawia przy mieszaniu do wytrącenia osadu. Następnie otrzymany osad odciska się i otrzymuje tytułowy produkt w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Wytwarzanie preparatu 2: 4-(2-Aminoetylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2(1H)-izochinolinokarboksylan tert-butylu Etap A: Cyjano(3-metoksyfenylo)octan metylu

12 11 Dwadzieścia pięć gramów (3-metoksyfenylo)acetonitrylu rozpuszcza się w 200 ml bezwodnego THF w erlenmayerce ze szlifowaną szyją. Do roztworu dodaje się 60% wodorek sodu (8,88 g; 0,37 mola) i środowisko reakcyjne ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy mieszaniu w ciągu 30 minut. Wtedy wkrapla się w ciągu pół godziny węglan dimetylu (58 ml; 0,6814 mola), potem środowisko reakcyjne ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy mieszaniu w ciągu 2 godzin. Środowisko reakcyjne wlewa się do zimnej i lekko kwaśnej wody. Fazę wodną ekstrahuje się eterem, potem fazę eterową przemywa się wodą, po czym odparowuje. Do oleju otrzymanego przedtem dodaje się roztwór węglanu potasu (47,15 g; 0,34 mola). Po mieszaniu środowisko przemywa się eterem. Otrzymaną fazę eterową znów się przemywa roztworem węglanu potasu (12,02 g; 0,08 mola). Zbiera się obie fazy wodne, natychmiast zakwasza i ekstrahuje eterem. Tak otrzymaną fazę organiczną przemywa się 10% roztworem wodorowęglanu sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci żółto-pomarańczowego oleju. Etap B: Chlorowodorek 3-amino-2-(3-metoksyfenylo)propanianu metylu Związek otrzymany w etapie A (34,32 g; 0,1672 mola) rozpuszcza się w 150 ml metanolu. Roztwór wlewa się do autoklawu, potem dodaje się do roztworu 50 ml chloroformu i tlenek platyny (10% masowych). Autoklaw poddaje się ciśnieniu wodoru (60 barów) w temperaturze otoczenia i pozostawia przy mieszaniu mieszadłem magnetycznym w ciągu 24 godzin. Po odsączeniu katalizatora, roztwór odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanego oleju dodaje się eter. Utworzony osad odciska się i krystalizuje z acetonitrylu, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Etap C: 3-(Formylamino)-2-(3-metoksyfenylo)propanian metylu Związek otrzymany w etapie B (20,25 g; 0,08 milimola) w postaci zasady, rozpuszcza się w 130 ml mrówczanu etylu (1,81 mola). Środowisko reakcyjne ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, potem odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanego oleju dodaje się octan etylu. Fazę organiczną przemywa się zaalkalizowaną wodą (NaHCO 3 ), suszy nad siarczanem magnezu, przesącza się i odparowuje, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci żółtego oleju. Etap D: Chlorowodorek 6-metoksy-3,4-dihydro-4-izochinolinokarboksylanu metylu Związek otrzymany w etapie C (8,03 g; 0,03 mola) rozpuszcza się w 100 ml acetonitrylu, potem środowisko reakcyjne ogrzewa się w około 60 C. Do roztworu dodaje się tlenochlorek fosforu (16 ml; 0,17 mola), miesza się go i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, potem odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodaje się dwa razy metanol i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, potem dodaje się minimalną ilość acetonu. Następnie utworzony osad odciska się, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C

13 Etap E: Chlorowodorek 6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-4-izochinolinokarboksylanu metylu 12 Związek otrzymany w etapie D (9,21 g) w postaci zasady, rozpuszcza się w 150 ml metanolu, potem do roztworu dodaje się pallad na węglu (900 mg). Środowisko reakcyjne miesza się w temperaturze otoczenia i w atmosferze wodoru w ciągu 4 godzin. Po odsączeniu palladu na węglu, fazę organiczną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanego oleju dodaje się eter nasycony kwasem chlorowodorowym. Utworzony osad odciska się i krystalizuje z acetonitrylu, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Etap F: 6-Metoksy-3,4-dihydro-2,4(1H)-izochinolinodikarboksylan 2-tert-butylu i 4-metylu Związek otrzymany w etapie E (4,02 g; 15 milimoli) zawiesza się w 100 ml dichlorometanu, potem dodaje się trietyloaminę (6,6 ml). Po całkowitym rozpuszczeniu dodaje się diwęglan di-tert-butylu (4 g; 18 milimoli) i środowisko reakcyjne pozostawia się przy mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Roztwór wlewa się do 100 ml wody i nadmiar trietyloaminy zobojętnia się zakwaszoną wodą (0,1N HCl). Po rozdzieleniu fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem i połączone roztwory organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym. Bezbarwny olej. Etap G: 4-(Hydroksymetylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2(1H)-izochinolinokarboksylan tert-butylu Mieszany wodorek litowo-glinowy (5,62 g; 148 milimoli) zawiesza się w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Następnie wkrapla się roztwór związku otrzymanego w etapie F (11,9 g; 37 milimoli), uprzednio rozpuszczonego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Wtedy środowisko reakcyjne pozostawia się przy mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin. Do środowiska reakcyjnego dodaje się minimalną ilość wodorotlenku sodu (2N NaOH), aż do ustania wydzielania gazu w celu utworzenia osadów wodorotlenku litu i tlenku glinowego. Następnie odsącza się je i przemywa się tetrahydrofuranem. Fazę organiczną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy związek oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym. Jasnożółty olej. Etap H: 6-Metoksy-4-{[(metylosulfonylo)oksy]metylo}-3,4-dihydro-2(1H)-izochinolinokarboksylan tertbutylu Związek otrzymany w etapie G (10,5 g; 36 milimoli) rozpuszcza się w 150 ml dichlorometanu, potem dodaje się trietyloaminę (8,5 ml). Roztwór chłodzi się do 0 C i wkrapla się chlorek metanosulfonylu (4,8 ml; 62 milimole). Środowisko reakcyjne pozostawia się przy mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin, potem wlewa do 150 ml wody. Roztwór ekstrahuje się dichlorometanem, suszy nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy związek oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym.

14 13 Żółty olej. Etap I: 4-(Cyjanometylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2(1H)-izochinolinokarboksylan tert-butylu Cyjanek potasu (5,52 g; 85 milimoli) zawiesza się w 50 ml DMSO i roztwór ogrzewa się w 80 C. Do poprzedniego roztworu dodaje się stopniowo związek otrzymany w etapie H (6,3 g; 17 milimoli), uprzednio rozpuszczony w 50 ml DMSO, potem środowisko reakcyjne ogrzewa się jeszcze w ciągu 30 minut w 80 C. Roztwór wlewa się do 150 ml wody, ekstrahuje trzy razy dichlorometanem. Następnie fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje. Otrzymany ciemnoczerwony olej oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan z rosnącym dodatkiem octanu etylu, aż do stosunku 8/2) i otrzymane ciało stałe krystalizuje się z cykloheksanu, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Etap J: 4-(2-Aminoetylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2(1H)-izochinolinokarboksylan tert-butylu Związek otrzymany w etapie I (6,3 g; 21 milimoli) rozpuszcza się w 150 ml metanolu nasyconego przez NH 3(g). Roztwór wlewa się do autoklawu i dodaje nikiel Raneya (600 mg). Wtedy środowisko reakcyjne miesza się w 60 C i pod ciśnieniem wodoru 50 barów w ciągu 6 godzin. Po odsączeniu katalizatora, roztwór odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i tytułowy związek otrzymuje się w postaci bezbarwnego oleju. Wytwarzanie preparatu 3: Chlorowodorek (6-metoksy-4-izochinolinylo)acetonitrylu Etap A: Chlorowodorek 6-metoksy-4-izochinolinokarboksylanu metylu Związek otrzymany w etapie D w wytwarzaniu preparatu 2 (1,56 g; 0,006 mola), w postaci zasady, rozpuszcza się w 10 ml dekahydronaftalenu, potem dodaje się pallad aktywowany na węglu (10% masowych). Środowisko reakcyjne ogrzewa się w 130 C przy mieszaniu w ciągu 24 godzin. Katalizator odsącza się na gorąco i przemywa się octanem etylu. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do otrzymanego oleju dodaje się roztwór eterowy nasycony przez HCl (g). Utworzony osad odciska się i krystalizuje z acetonitrylu, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Etap B: Chlorowodorek (6-metoksy-4-izochinolinylo)metanolu Związek otrzymany w etapie A (0,395 g; 0,0015 mola) w postaci zasady, rozpuszcza się w 200 ml eteru. Wtedy dodaje się stopniowo mieszany wodorek litowo-glinowy (0,14 g; 0,004 mola), chłodząc kolbę w lodzie. Środowisko reakcyjne pozostawia się przy mieszaniu w temperaturze otoczenia przez tydzień. Do środowiska reakcyjnego dodaje się minimalną ilość 30% wodorotlenku sodu (kilka kropli) w celu utworzenia osadów wodorotlenku litu i tlenku glinu. Następnie przesącza się je i przemywa octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do

15 14 otrzymanego oleju dodaje się eter nasycony przez HCl (g). Utworzony osad odciska się i krystalizuje się z acetonitrylu, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Etap C: 4-(Chlorometylo)-6-metoksyizochinolina Chlorowodorek związku otrzymanego w etapie B (1,09 g; 0,005 mola) zawiesza się w 50 ml chloroformu. Dodaje się chlorek tionylu (2,80 ml; 0,04 mola), potem środowisko reakcyjne ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy mieszaniu w ciągu 24 godzin. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymanej pozostałości dodaje się eter etylowy. Utworzony osad odciska się i krystalizuje z acetonitrylu dla doprowadzenia do tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Etap D: Chlorowodorek (6-metoksy-4-izochinolinylo)acetonitrylu Chlorowodorek związku otrzymanego w etapie C (0,60 g; 0,0024 mola) rozpuszcza się w 10 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu potasu i 40 ml dichlorometanu. Do roztworu poprzedniego dodaje się wtedy bromek tetrabutylamoniowy (2 g; 0,006 mola) i cyjanek potasu (0,80 g; 0,012 mola). Środowisko reakcyjne pozostawia się przy mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciągu 24 godzin. Roztwór ekstrahuje się dichlorometanem, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje. Do otrzymanego oleju dodaje się aceton i eter nasycony przez HCl (g). Utworzony osad odciska się i krystalizuje z toluenu/cykloheksanu 5/5 dla doprowadzenia do tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Wytwarzanie preparatu 4: 4-(Aminometylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2(1H)-izochinolinokarboksylan tert-butylu Etap A: 6-Metoksy-4-{[(metylosulfonylo)oksy]metylo}-3,4-dihydro-2(1H)-izochinolinokarboksylan tertbutylu Postępuje się, jak w etapach A do H wytwarzania preparatu 2. Etap B: 4-(Azydometylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2(1H)-izochinolinokarboksylan tert-butylu Azotek sodu (1,12 g) zawiesza się w 40 ml DMF i roztwór ogrzewa się w 80 C. Związek otrzymany w etapie A (1,6 g), uprzednio rozpuszczony w 10 ml DMF, dodaje się stopniowo do roztworu poprzedniego, potem środowisko reakcyjne ogrzewa jeszcze w ciągu 2 do 3 godzin w 80 C. Roztwór wlewa się do 150 ml wody, ekstrahuje trzy razy octanem etylu. Następnie suszy się fazę organiczną nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje. Otrzymany ciemnoczerwony olej oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan z rosnącym dodatkiem octanu etylu aż do stosunku 5/5), aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci bezbarwnego oleju.

16 Etap C: 4-(Aminometylo)-6-metoksy-3,4-dihydro-2(1H)-izochinolinokarboksylan tert-butylu 15 Związek otrzymany w etapie B (1,14 g) rozpuszcza się w 100 ml metanolu, potem do roztworu dodaje się pallad na węglu (120 mg). Środowisko reakcyjne poddaje się mieszaniu w temperaturze otoczenia i w atmosferze wodoru w ciągu 3 godzin. Po odsączeniu palladu na węglu, fazę organiczną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan z rosnącym dodatkiem octanu etylu aż do stosunku 5/5), aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci bezbarwnego oleju. Przykład 1: 4-(6-Metoksy-3,4-dihydro-4-izochinolinylo)-N-metylobutanoamid Związek, otrzymany w wytwarzaniu preparatu 1 (41 milimoli) w postaci zasady, przeprowadza się w roztwór w 10 ml etanolu. Dodaje się 60 ml wodnej metyloaminy i środowisko reakcyjne miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 12 godzin. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do przesączu dodaje się 50 ml wody i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy produkt otrzymuje się po chromatografii otrzymanego oleju na żelu krzemionkowym. Żółty olej. Przykład 2: 4-(6-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-4-izochinolinylo)-N-metylobutanoamid Związek otrzymany w przykładzie 1 (54 milimole) w postaci zasady, rozpuszcza się w 50 ml metanolu, potem do roztworu dodaje się pallad na węglu (150 mg). Środowisko reakcyjne miesza się w temperaturze otoczenia i w atmosferze wodoru w ciągu 4 godzin. Po odsączeniu palladu na węglu, fazę organiczną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci żółtego oleju. Przykład 3: 4-(6-Metoksy-4-izochinolinylo)-N-metylobutanoamid Etap A: Chlorowodorek 4-(6-metoksy-4-izochinolinylo)butanianu etylu Związek otrzymany w wytwarzaniu preparatu 1 (1,6 g; 5 milimoli) rozpuszcza się na gorąco w 20 ml toluenu zawierającego trietyloaminę (0,9 ml) i etanol absolutny (2 ml). Do środowiska reakcyjnego dodaje się pallad na węglu (300 mg), potem miesza się je i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Po odsączeniu palladu na węglu, fazę organiczną odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan z rosnącym dodatkiem metanolu). Otrzymany olej przeprowadza się w postać chlorowodorku, potem utworzony osad krystalizuje się z acetonitrylu. Temperatura topnienia: C Etap B: 4-(6-Metoksy-4-izochinolinylo)-N-metylobutanoamid

17 16 Związek otrzymany w etapie A (2,2 g; 7 milimoli) rozpuszcza się w 30 ml metyloaminy (40% w wodzie) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy mieszaniu w ciągu 3 godzin. Do środowiska reakcyjnego dodaje się 50 ml wody i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan z rosnącym dodatkiem metanolu). Otrzymany olej odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i tak utworzony osad krystalizuje się z toluenu, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Mikroanaliza elementarna: C% H% N% Obliczono 69,74 7,02 10,84 Znaleziono 69,64 7,22 10,83 Przykład 4: Chlorowodorek N-[2-(6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-4-izochinolinylo)etylo]acetamidu Związek otrzymany w etapie I wytwarzania preparatu 2 (6 g; 20 milimoli) rozpuszcza się w 100 ml bezwodnika octowego, potem roztwór wlewa się do autoklawu. Wtedy dodaje się do roztworu nikiel Raneya (600 mg) i środowisko reakcyjne miesza się w 60 C i pod ciśnieniem wodoru 50 barów w ciągu 6 godzin. Po odsączeniu katalizatora, roztwór odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości barwy pomarańczowej dodaje się 10% roztwór wodorotlenku sodu i pozostawia przy mieszaniu w ciągu 15 minut, potem ekstrahuje się octanem etylu (3 razy). Fazę organiczną przemywa się raz wodą, suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanego oleju dodaje się 50 ml metanolu. Roztwór barbotuje się gazowym kwasem chlorowodorowym, potem pozostawia się go przy mieszaniu z wkładką CaCl 2 w ciągu 24 godzin. Roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i tak otrzymany osad krystalizuje się z acetonitrylu, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Przykład 5: Chlorowodorek N-[2-(6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-4-izochinolinylo)etylo]propanoamidu Związek otrzymany w wytwarzaniu preparatu 2 i 2 równoważniki węglanu potasu rozpuszcza się w mieszaninie octan etylu/woda 3/2. Wtedy wkrapla się do roztworu chlorek propanoilu (2 równoważniki). Środowisko reakcyjne pozostawia się przy mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciągu jednej godziny. Po rozdzieleniu faz, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/cykloheksan 5/5). Do otrzymanego oleju dodaje się metanol. Roztwór barbotuje się gazowym kwasem chlorowodorowym, potem pozostawia się go przy mieszaniu z wkładką CaCl 2 w ciągu 24 godzin. Roztwór odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i tytułowy związek otrzymuje się w postaci białego ciała stałego.

18 17 Temperatura topnienia: C Przykład 6: Chlorowodorek N-[2-(6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-4-izochinolinylo)etylo]butanoamidu Tytułowy związek otrzymuje się tym samym sposobem, jak w przykładzie 5, zastępując chlorek propanoilu przez chlorek butanoilu. Bardzo higroskopijne, białe ciało stałe. Przykład 7: Chlorowodorek N-[2-(6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-4- izochinolinylo)etylo]cyklopropanokarboksamidu Tytułowy związek otrzymuje się tym samym sposobem, jak w przykładzie 5, zastępując chlorek propanoilu przez chlorek kwasu cyklopropylokarboksylowego. Białe ciało stałe. Temperatura topnienia: C Przykład 8: Chlorowodorek N-[2-(6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-4- izochinolinylo)etylo]cyklobutanokarboksamidu Tytułowy związek otrzymuje się tym samym sposobem, jak w przykładzie 5, zastępując chlorek propanoilu przez chlorek kwasu cyklobutylokarboksylowego. Białe ciało stałe. Temperatura topnienia: C Przykład 9: Chlorowodorek N-[2-(6-metoksy-4-izochinolinylo)etylo]acetamidu Związek otrzymany w wytwarzaniu preparatu 3 (0,30 g; 0,0015 mola), w postaci zasady, uprzednio rozpuszczony w 10 ml bezwodnika octowego, wlewa się do autoklawu, potem dodaje się nikiel Raneya (10% masowych). Następnie środowisko poddaje się ciśnieniu wodoru (60 barów) i ogrzewa przy mieszaniu w 60 C w ciągu 6 godzin. Po odsączeniu niklu Raneya, do fazy organicznej dodaje się 10% wodorotlenek sodu w temperaturze otoczenia i pozostawia się przy mieszaniu mieszadłem magnetycznym w ciągu 15 minut. Roztwór ekstrahuje się octanem etylu, fazę organiczną przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszcza się na kolumnie (eluent: dichlorometan z rosnącym dodatkiem metanolu aż do stosunku 9/1). Do oczyszczonego oleju dodaje się eter nasycony przez HCl (g). Utworzony osad odciska się i krystalizuje z etanolu, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Przykład 10: Chlorowodorek N-[2-(6-metoksy-4-izochinolinylo)etylo]propanoamidu Związek z przykładu 5 rozpuszcza się w minimalnej ilości metanolu na gorąco, potem rozcieńcza się toluenem. Wtedy dodaje się do roztworu 1,5 równoważnika trietyloaminy, potem środowisko reakcyjne

19 18 ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w obecności palladu na węglu (10% masowych) w ciągu 3 godzin. Po odsączeniu katalizatora, roztwór odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol 9/1 ). Do oczyszczonego oleju dodaje się eter nasycony przez HCl (g) i pozostawia przy mieszaniu do uzyskania osadu. Tak utworzony osad odciska się i umieszcza pod zmniejszonym ciśnieniem w eksykatorze. Tytułowy produkt otrzymuje się w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Przykład 11: Chlorowodorek N-[2-(6-metoksy-4-izochinolinylo)etylo]butanoamidu Tytułowy związek otrzymuje się według tego samego sposobu, jak w przykładzie 10, wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 6. Temperatura topnienia: C Przykład 12: Chlorowodorek N-[2-(6-metoksy-4-izochinolinylo)etylo]cyklopropanokarboksamidu Tytułowy związek otrzymuje się według tego samego sposobu, jak w przykładzie 10, wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 7. Temperatura topnienia: C Przykład 13: Chlorowodorek N-[2-(6-metoksy-2-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-4- izochinolinylo)etylo]acetamidu Związek otrzymany w przykładzie 4 (460 mg; 1,8 milimola) w postaci zasady, zawiesza się w 30 ml dichlorometanu. Wtedy dodaje się trifenylobizmut (900 mg; 2 milimole) i octan miedzi Cu(OAc) 2 (190 mg; 0,95 milimola). Środowisko reakcyjne umieszcza się w atmosferze argonu i pozostawia się przy mieszaniu mieszadłem magnetycznym w temperaturze otoczenia w ciągu 18 godzin. Środowisko odsącza się, dodaje się do niego wodę i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/cykloheksan 2/8). Do oczyszczonego oleju dodaje się eter nasycony przez HCl (g) i pozostawia przy mieszaniu do uzyskania osadu, który wtedy odciska się i umieszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem w eksykatorze, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Przykład 14: N-[2-(2-Benzylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-4-izochinolinylo)etylo]acetamid Związek otrzymany w przykładzie 4 (740 mg; 2,5 milimola) i węglan potasu (720 mg; 5 milimoli) zawiesza się w 20 ml DMF, potem do roztworu dodaje się bromek benzylu (0,37 ml; 3 milimole). Środowisko reakcyjne ogrzewa w 125 C przy mieszaniu w ciągu 4 godzin. Roztwór wlewa się do 50 ml wody, zakwasza się 6N HCl i przemywa octanem etylu. Następnie fazę wodną alkalizuje się węglanem potasu i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza się i odparowuje pod

20 19 zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan z rosnącym dodatkiem metanolu aż do stosunku 9/1). Oczyszczony olej wytrąca się. Tak utworzony osad krystalizuje się z mieszaniny toluen/cykloheksan 7/3, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Przykład 15: N-{2-[2-(3-Formylfenylo)-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-4-izochinolinylo] etylo}acetamid Octan miedzi Cu(OAc) 2 (960 mg; 5 milimoli) i trietyloaminę (1,5 ml; 10,5 milimola) zawiesza się w 60 ml dichlorometanu. Wtedy do roztworu dodaje się kolejno i stopniowo związek z przykładu 4 (1 g; 3,5 milimola), kwas 3-formylofenyloboronowy (1,05 g; 7 milimoli) i sito molekularne. Środowisko reakcyjne pozostawia się przy mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin. Środowisko odsącza się, przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, odsącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan z rosnącym dodatkiem metanolu aż do stosunku 9/1), aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci żółtego oleju. Przykład 16: Chlorowodorek N-[2-(6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydro-4- izochinolinylo)etylo]acetamidu Do związku, otrzymanego w przykładzie 4 (1,8 g; 7,2 milimola) w postaci zasady, dodaje się w 0 C kwas mrówkowy (0,55 ml) i 37% formaldehyd (0,6 ml). Środowisko reakcyjne ogrzewa się w 80 C przy mieszaniu w ciągu 24 godzin. Po ochłodzeniu środowiska reakcyjnego do 0 C, dodaje się wtedy 10 ml 6N HCl. Następnie środowisko przemywa się eterem, alkalizuje 2N NaOH i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany żółty olej oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan z rosnącym dodatkiem metanolu aż do stosunku 9/1). Do oczyszczonego oleju dodaje się eter nasycony przez HCl (g) i pozostawia przy mieszaniu do uzyskania osadu, który wtedy odciska się i umieszcza pod zmniejszonym ciśnieniem w eksykatorze, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci bardzo higroskopijnego, białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C Przykład 17: Chlorowodorek N-{2-[2-cyklopropylometylo)-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-4- izochinolinylo]etylo}acetamidu Związek otrzymany w przykładzie 4 (1,03 g) i węglan potasu (1,25 g) zawiesza się w 50 ml acetonu. Roztwór pozostawia się przy mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciągu 10 minut, potem do roztworu dodaje się bromek metylocyklopropanu (0,36 ml). Środowisko reakcyjne pozostawia się przy mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciągu 12 godzin. Węglan potasu odsącza się i odparowuje uzyskany roztwór. Pozostałość dodaje się do wody i fazę wodną ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan z rosnącym dodatkiem metanolu aż do stosunku 9/1).

21 20 Do oczyszczonego oleju dodaje się eter nasycony przez HCl(g) i pozostawia przy mieszaniu do uzyskaniu osadu, który wtedy odciska się i umieszcza pod zmniejszonym ciśnieniem w eksykatorze, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci higroskopijnego białego ciała stałego. Temperatura topnienia: < 50 C Przykład 18: Chlorowodorek N-[(6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-4-izochinolinylo)metylo]acetamidu Związek otrzymany w wytwarzaniu preparatu 4 (0,77 g) i węglan potasu (1,8 g) rozpuszcza się w 50 ml mieszaniny dichlorometan/woda 1/1. Wtedy wkrapla się do roztworu chlorek acetylu (0,47 ml). Środowisko reakcyjne pozostawia się przy mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin. Po rozdzieleniu faz, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanego oleju dodaje się metanol. Roztwór barbotuje się gazowym kwasem chlorowodorowym, potem pozostawia się go przy mieszaniu z wkładką CaCl 2 w ciągu 24 godzin, czasie usuwania grupy zabezpieczającej. Roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany osad krystalizuje się z acetonitrylu, aby doprowadzić do tytułowego produktu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: C BADANIE FARMAKOLOGICZNE PRZYKŁAD A: Badanie toksyczności ostrej Toksyczność ostrą oceniono po podaniu doustnym partiom 8 myszy (26 ± 2 gramy). Zwierzęta obserwowano w regularnych odstępach podczas pierwszego dnia i codziennie w ciągu 2 tygodni następujących po podaniu. Oceniono DL 50, pociągające za sobą śmierć 50% zwierząt i ukazano małą toksyczność związków według wynalazku. PRZYKŁAD B: Test przymusowego pływania Związki według wynalazku testowano w modelu zachowania, testem pływania przymusowego. Aparat jest utworzony z cylindra z pleksiglasu, wypełnionego wodą. Zwierzęta testuje się indywidualnie w ciągu 6 minutowej sesji. Na początku każdego testu umieszcza się zwierzę na środku cylindra. Rejestruje się czas bezruchu. Każde zwierzę uważa się za nieruchome, kiedy przestaje się rzucać i pozostaje na powierzchni wody, nieruchome, wykonując tylko ruchy, pozwalające mu utrzymać głowę nad wodą. Po podaniu związków według wynalazku na 40 minut przed początkiem testu, zmniejszają one w istotny sposób okres znieruchomienia, co pokazuje aktywność przeciwdepresyjną pochodnych według wynalazku. W szczególności związek z przykładu 9, podany w ilości 2,5 mg/kg doustnie przesuwa okres bezruchu ze 102 sekund (kontrola) na 57 sekund. Związek z przykładu 3, podany w ilości 25 mg/kg doustnie przesuwa okres bezruchu ze 129 sekund (kontrola) na 60 sekund. PRZYKŁAD C: Badanie wiązania z receptorami MT 1 i MT 2 melatoniny

22 21 Doświadczenia z wiązaniem do receptorów MT 1 lub MT 2 wykonano, stosując 2-[ 125 I]-jodomelatoninę jako radioligand odniesienia. Resztkową radioaktywność oznacza się za pomocą cieczowego licznika scyntylacji. Doświadczenia z wiązaniem konkurencyjnym realizowano następnie potrójnie, z różnymi badanymi związkami. Dla każdego związku testowano pewien zakres różnych stężeń. Wyniki pozwalają oznaczyć powinowactwo wiązania związków testowanych (K i ). Tak więc wartości K i znalezione dla związków według wynalazku potwierdzają wiązanie do jednego lub drugiego z podtypów receptorów, przy czym te wartości wynoszą? 10 µm. W szczególności związek z przykładu 9 ma K i (MT 1 ) 9, M i K i (MT 2 ) 2, M; związek z przykładu 3 ma K i (MT 1 ) 3, M i K i (MT 2 ) 2, M; związek z przykładu 10 ma K i (MT 1 ) 4, M i K i (MT 2 ) 1, M. PRZYKŁAD D: Działanie związków według wynalazku na rytmy dobowe aktywności ruchowej szczura Implikacja melatoniny w wytrenowanym przebiegu, przez następstwo dzień/noc, większości rytmów dobowych fizjologicznych, biochemicznych i zachowania pozwoliło na ustalenie modelu farmakologicznego dla zbadania ligandów melatoninergicznych. Działanie cząsteczek testuje się na licznych parametrach i w szczególności na rytmach całodobowych aktywności ruchowej, które stanowią wiarygodny marker aktywności wewnętrznego zegara dobowego. W tym badaniu ocenia się działanie takich cząsteczek na szczególny doświadczalny model, mianowicie na szczura umieszczonego czasowo w izolacji (stała ciemność). Protokół doświadczalny Samce szczura w wieku jednego miesiąca poddaje się od ich przybycia do laboratorium cyklowi świetlnemu 12 godzin światła na 24 godziny (LD 12:12). Po 2 do 3 tygodni adaptacji umieszcza się je w klatce zaopatrzonej w koło połączone z układem rejestracji dla badania faz aktywności ruchowej i następowania w ten sposób rytmów dobowych (LD) lub całodobowych (DD). Gdy tylko zarejestrowane rytmy świadczyły o trwałym wytrenowaniu przez cykl świetlny LD 12:12, szczurom wprowadzono stałą ciemność (DD). Dwa do trzech tygodni później, po wyraźnym ustaleniu się trybu dowolnego (rytmu będącego odbiciem rytmu wewnętrznego), szczurom podawano codziennie badaną cząsteczkę. Obserwacje wykonano na podstawie wizualizacji rytmów aktywności: - wytrenowanie przebiegu rytmów aktywności przez rytm świetlny, - zniknięcie wytrenowanego przebiegu rytmów w stałej ciemności, - wywoływanie wytrenowania przebiegu przez podanie codzienne cząsteczki; efekt przejściowy lub trwały. Program komputerowy pozwala: - na pomiar trwania i natężenia aktywności, okresu rytmu u zwierząt w dowolnym trybie i podczas leczenia, - na ukazaniu ewentualnie przez analizę spektralną istnienia składników całodobowych i niecałodobowych (np. ponaddobowych).

23 22 Wyniki Okazuje się wyraźnie, że związki według wynalazku pozwalają na silne oddziaływanie na rytm całodobowy poprzez układ melatoninergiczny. PRZYKŁAD E: Test klatek jasnych/ciemnych Związki według wynalazku testuje się w modelu zachowania, testem klatek jasnych/ciemnych, który pozwala na odkrycie aktywności przeciwlękowej cząsteczek. Aparat składa się dwóch pudełek z poliwinylu, pokrytych pleksiglasem. Jedno z tych pudełek jest ciemne. Lampa jest umieszczona nad drugim pudełkiem, dając natężenie światła na swym środku około 4000 luksów. Nieprzezroczysty tunel z plastiku oddziela pudełko jasne od pudełka ciemnego. Zwierzęta testuje się indywidualnie w ciągu 5 minutowej sesji. Dno każdego pudełka jest oczyszczane między każdą sesją. Na początku każdego testu mysz umieszcza się w tunelu, na przeciwko ciemnego pudełka. Czas przebywania przez mysz w pudełku jasnym i liczbę przejść przez tunel rejestruje się po pierwszym wejściu do ciemnego pudełka. Po podaniu związków 30 minut przed początkiem testu, związki według wynalazku zwiększają w sposób istotny czas przebywania w jasnej klatce, jak też ilość przejść, co ukazuje aktywność przeciwlękową pochodnych według wynalazku. PRZYKŁAD F: Aktywność związków według wynalazku wobec tętnicy ogonowej szczura Związki według wynalazku zostały przebadane in vitro na tętnicy ogonowej szczura. Receptory melatoninergiczne są obecne na tych naczyniach, co je czyni zastępczym modelem farmakologicznym do badania aktywności ligandów melatoninergicznych. Stymulacja receptorów może wywołać albo zwężenie naczyń, albo rozszerzenie, w zależności od badanego segmentu tętnicy. Protokół Szczury w wieku 1 miesiąca przyzwyczaja się w ciągu 2 do 3 tygodni do cyklu światło/ciemność 12h/12h. Po uśmierceniu oddziela się tętnicę ogonową i utrzymuje ją w środowisku bogatym w tlen. Następnie tętnice cewnikuje się w obu końcach, zawiesza się pionowo w komorze do narządów w odpowiednim środowisku i wykonuje perfuzję poprzez ich najbliższy koniec. Zmiany ciśnienia w natężeniu przepływu perfuzji pozwalają na ocenę działania związków jako środka zwężającego naczynia lub rozszerzającego naczynia. Aktywność związków ocenia się na segmentach uprzednio zwężonych przez fenylofrynę (1 µm). Krzywą stężenie-odpowiedź oznacza się w sposób nie kumulujący się przez dodanie pewnego stężenia badanego związku do segmentu uprzednio zwężonego. Gdy obserwowane działanie osiągnęło równowagę, wymienia się środowisko i preparat pozostawia na 20 minut przed dodaniem tego samego stężenia fenylofryny i nowego stężenia badanego związku. Wyniki Związki według wynalazku modyfikują w sposób istotny średnicę tętnic ogonowych uprzednio zwężonych przez fenylofrynę.

24 23 PRZYKŁAD G: Kompozycja farmaceutyczna: Tabletki 1000 tabletek o dawce 5 mg chlorowodorku N-[2-(6-metoksy-4-izochinolinylo)etylo]acetamidu (przykład 9) g Skrobia z pszenicy g Skrobia z kukurydzy 20 g Laktoza 30 g Stearynian magnezu. 2 g Krzemionka 1 g Hydroksypropyloceluloza 2 g

25 24 ZASTRZEŻENIA PATENTOWE 1. Związek o wzorze (I): w którym: n oznacza 1, 2 lub 3, R R R R / / A oznacza grupę -N-C-R, -C-N lub grupę N-C-N \ \ Z Z R Z R w których: Z oznacza atom siarki lub tlenu, każdy z R i R jednakowych lub różnych oznacza atom wodoru lub grupę (C 1 -C 6 )alkilową liniową lub rozgałęzioną, i R oznacza grupę (C 1 -C 6 )alkilową liniową lub rozgałęzioną, (C 2 -C 6 )alkenylową liniową lub rozgałęzioną, (C 2 -C 6 )alkinylową liniową lub rozgałęzioną,(c 3 -C 8 )cykloalkilową, (C 3 -C 8 )cykloalkilo(c 1 - C 6 )alkilową, w której część alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, arylową, arylo(c 1 -C 6 )alkilową, w której część alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, heteroarylową lub heteroarylo(c 1 -C 6 )alkilową, w której część alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, X oznacza atom azotu lub grupę N-R 1, w której R 1 oznacza atom wodoru lub grupę (C 1 -C 6 )alkilową liniową lub rozgałęzioną, (C 3 -C 8 )cykloalkilową, (C 3 -C 8 )cykloalkilo(c 1 -C 6 )alkilową liniową lub rozgałęzioną, arylową, aroilową lub arylo(c 1 -C 6 )alkilową, w której część alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, heteroarylową, heteroaroilową lub heteroarylo(c 1 -C 6 )alkilową, w której część alkilowa jest liniowa lub rozgałęziona, R 2 oznacza grupę (C 1 -C 6 )alkoksy liniową lub rozgałęzioną, (C 3 -C 8 )cykloalkiloksy lub (C 3 -C 8 )cykloalkilo(c 1 - C 6 )alkiloksy liniową lub rozgałęzioną, oznaczenie --- oznacza, że wiązanie jest pojedyncze lub podwójne, przy czym przyjmuje się, że uwzględnia się wartościowość atomów, przy czym przyjmuje się, że:

26 25 - przez aryl rozumie się grupę fenylową lub naftylową, przy czym te grupy są nie podstawione lub podstawione jedną do trzech grup jednakowych lub różnych, wybranych spośród (C 1 -C 6 )alkilu liniowego lub rozgałęzionego, (C 1 -C 6 )alkoksylu liniowego lub rozgałęzionego, OH, COOH, alkoksykarbonylu, w którym część alkoksy jest liniowa lub rozgałęziona, formylu, grupy nitro, cyjano, hydroksymetylu, aminowej (ewentualnie podstawionej jedną lub dwiema grupami (C 1 -C 6 )alkilowymi liniowymi lub rozgałęzionymi), albo atomów fluorowca, - przez heteroaryl rozumie się każdą grupę jedno- lub dwupierścieniową, zawierającą 5 do 10 członów i mogącą zawierać 1 do 3 heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki lub azotu, jak grupa furanowa, tiofenowa, pirolowa, imidazolinowa, pirydynowa, chinolinowa, izochinolinowa, chromanowa, indolowa, benzotiofenowa lub benzofuranowa, przy czym te grupy mogą być częściowo uwodornione, nie podstawione lub podstawione jedną do trzech grup jednakowych lub różnych, wybranych spośród (C 1 -C 6 )alkilu liniowego lub rozgałęzionego, (C 1 -C 6 )alkoksylu liniowego lub rozgałęzionego, OH, COOH, alkoksykarbonylu, w którym część alkoksy jest liniowa lub rozgałęziona, formylu, grupy nitro, cyjano, amino (ewentualnie podstawionej jedną lub dwiema grupami (C 1 -C 6 )alkilowymi liniowymi lub rozgałęzionymi), hydroksymetylu albo atomów fluorowca, jego enancjomery i diastereoizomery, jak też jego sole addycyjne z kwasem lub zasadą dopuszczalnymi farmaceutycznie. 2. Związki o wzorze (I) według zastrzeżenia 1, w których n oznacza 2 i A oznacza grupę NHCOR, ich enancjomery i diastereoizomery, jak też ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą dopuszczalnymi farmaceutycznie. 3. Związki o wzorze (I) według zastrzeżenia 1, w których n oznacza 3 i A oznacza grupę CONHR, ich enancjomery i diastereoizomery, jak też ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą dopuszczalnymi farmaceutycznie. 4. Związki o wzorze (I) według zastrzeżenia 1, w których R 2 oznacza grupę metoksy, ich enancjomery i diastereoizomery, jak też ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą dopuszczalnymi farmaceutycznie. 5. Związki o wzorze (I) według zastrzeżenia 1, w których X oznacza atom azotu, ich enancjomery i diastereoizomery, jak też ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą dopuszczalnymi farmaceutycznie. 6. Związki o wzorze (I) według zastrzeżenia 1, w których X oznacza grupę NPh lub NBz, ich enancjomery i diastereoizomery, jak też ich sole addycyjne z kwasem lub zasadą dopuszczalnymi farmaceutycznie. 7. Związek o wzorze (I) według zastrzeżenia 1, który jest N-[2-(6-metoksy-4- izochinolinylo)etylo]acetamidem, jak też jego sole addycyjne z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie. 8. Związek o wzorze (I) według zastrzeżenia 1, który jest N-[2-(6-metoksy-4- izochinolinylo)etylo]butanoamidem, jak też jego sole addycyjne z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie.

27 26 9. Związek o wzorze (I) według zastrzeżenia 1, który jest N-[2-(6-metoksy-4- izochinolinylo)etylo]propanoamidem, jak też jego sole addycyjne z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie. 10. Związek o wzorze (I) według zastrzeżenia 1, który jest N-[2-(6-metoksy-4- izochinolinylo)etylo]cyklopropanokarboksamidem, jak też jego sole addycyjne z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie. 11. Związek o wzorze (I) według zastrzeżenia 1, który jest 4-(6-metoksy-4-izochinolinylo)-Nmetylobutanoamidem, jak też jego sole addycyjne z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie. 12. Związek o wzorze (I) według zastrzeżenia 1, który jest N-[2-(6-metoksy-2-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-4- izochinolinylo)etylo]acetamidem, jak też jego sole addycyjne z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie. 13. Związek o wzorze (I) według zastrzeżenia 1, który jest N-[2-(2-benzylo-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-4- izochinolinylo)etylo]acetamidem, jak też jego sole addycyjne z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie. 14. Związek o wzorze (I) według zastrzeżenia 1, który jest N-{2-[2-(cyklopropylometylo)-6- metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-4- izochinolinylo]etylo}acetamidem, jak też jego sole addycyjne z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie. 15. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że jako produkt wyjściowy stosuje związek o wzorze (II): w którym R 2 i n są takie, jak określono we wzorze (I) i R a oznacza grupę (C 1 -C 6 )alkilową liniową lub rozgałęzioną, który poddaje się działaniu POCl 3 dla otrzymania związku o wzorze (III):

28 27 w którym R 2, n i R a są takie, jak określono poprzednio, który umieszcza się: - w obecności palladu na węglu dla otrzymania związku o wzorze (IV): w którym R 2, n i R a są takie, jak określono poprzednio, - lub który uwodornia się w obecności palladu na węglu dla doprowadzenia do związku o wzorze (V): w którym R 2, n i R a są takie, jak określono poprzednio, związku o wzorze (V), z którym kondensuje się związek o wzorze G-R 1, w którym G oznacza grupę opuszczającą i R 1 może przybierać każde ze znaczeń R 1 z wyjątkiem atomu wodoru, dla doprowadzenia do związku o wzorze (VI):

29 28 w którym R 2, R 1, n i R a są takie, jak określono poprzednio, przy czym związki o wzorze (III) do (VI) tworzą związek o wzorze (VII): w którym R 2, n i R a są takie, jak określono poprzednio oraz X i oznaczenie --- mają tę samą definicję, jak we wzorze (I), z którym kondensuje się aminę o wzorze HNRR, w której R i R mają tę samą definicję, jak we wzorze (I), dla otrzymania związku o wzorze (I/a), szczególnego przypadku związków o wzorze (I): w którym R 2, R, R, X, n i oznaczenie --- są określone jak poprzednio lub związek o wzorze (VII), który poddaje się ciągowi reakcji typowemu w chemii organicznej dla doprowadzenia do związku o wzorze (VIII):