RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 209272 (21) Numer zgłoszenia: 369235 (22) Data zgłoszenia: 18.09.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 18.09.2002, PCT/EP02/010460 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 27.03.2003, WO03/024444 (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/216 (2006.01) A61K 31/137 (2006.01) A61P 13/10 (2006.01) (54) Kompozycja substancji czynnych zawierająca pochodną 1-fenylo-3-dwumetyloaminopropanu i jej zastosowanie oraz środek leczniczy (30) Pierwszeństwo: 18.09.2001, DE, 10146275.1 (73) Uprawniony z patentu: GRÜNENTHAL GMBH, Akwizgran, DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: 18.04.2005 BUP 08/05 (72) Twórca(y) wynalazku: THOMAS CHRISTOPH, Akwizgran, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.08.2011 WUP 08/11 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Edward Buczyński PL 209272 B1
2 PL 209 272 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest zawierająca pochodną 1-fenylo-3-dwumetyloaminopropanu kompozycja substancji czynnych i jej zastosowanie oraz środek leczniczy do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu. Nietrzymanie moczu jest mimowolnym oddawaniem moczu. Występuje ono niekontrolowanie, gdy ciśnienie wewnątrz pęcherza moczowego przewyższa ciśnienie, które jest niezbędne dla zamknięcia przewodu moczowego. Powodami mogą być po pierwsze podwyższone ciśnienie wewnętrzne pęcherza (np. przez niestabilność wypieracza) ze skutkiem nietrzymania parcia a po drugie obniżone ciśnienie zwieracza (np. po porodzie lub zabiegach chirurgicznych) ze skutkiem nietrzymania stresowego. Wypieracz jest zgrubnie powiązaną w pęczki, wielowarstwową mięśniówką ściany pęcherza, której skurczenie prowadzi do wypróżnienia moczu, zwieracz jest mięśniem zamykającym cewki moczowej. Występują mieszane postacie tych rodzajów nietrzymania oraz tak zwane nietrzymanie nadmiarowe nietrzymanie odruchowe (np. po uszkodzeniach rdzenia kręgowego). I tak przykładowo nietrzymanie moczu, parcie na mocz i podwyższona częstość mikcji są wszystkie możliwymi symptomami łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Bliższe dla tego zespołu informacje znajdują się w publikacji autorów Chutka, D. S. i Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595. Parcie na mocz jest zmierzającym do wypróżnienia moczu (do mikcji) stanem wzmożonego napięcia mięśni pęcherza w przypadku zbliżenia do pojemności pęcherza (bądź w przypadku jej przekroczenia). Przy tym to napięcie działa jako pobudzenie mikcji. Pod określeniem wzmożonego parcia na mocz rozumie się przy tym wystąpienie przedwczesnego lub coraz częściej występującego, niekiedy nawet bolesnego parcia na mocz aż do tak zwanego przymusu moczowego. Prowadzi to w następstwie do wyraźnie częstszej mikcji. Powodami mogą być m.in. zapalenia pęcherza moczowego i neurogenowe zaburzenia pęcherza moczowego a także gruźlica pęcherza. Jednakże nie wszystkie powody są wyjaśnione. Wzmożone parcie na mocz, podwyższona częstość mikcji jak też nietrzymanie moczu, uważa się za ekstremalnie nieprzyjemne i u osób dotkniętych tym wskazaniem istnieje wyraźne zapotrzebowanie na uzyskanie możliwie długotrwałej poprawy. Wzmożone parcie na mocz, podwyższoną częstość mikcji a też zwłaszcza nietrzymanie moczu leczy się zwykle lekowo za pomocą substancji, które uczestniczą w odruchach dolnych dróg moczowych (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). Przeważnie są to leki, które wykazują działanie hamujące na mięśnie wypieracza, odpowiedzialnego za wewnętrzne ciśnienie w pęcherzu. Tymi lekami są np. środki parasympatykolityczne, takie jak oksybutynina, propiweryna lub tolterodyna, tricykliczne środki antydepresyjne, takie jak imipramina, środki zmniejszające napięcie mięśni, takie jak flawoksat. Inne leki, które zwłaszcza podwyższają opór cewki moczowej lub szyi pęcherza moczowego, wykazują powinowactwa do α-adrenoreceptorów, jak efedryna, do β-adrenoreceptorów, jak klenbuterol, są hormonami, jak estradiol. Dokładne spojrzenie na stosowane terapeutyki i metody terapii, zwłaszcza w odniesieniu do substancji antymuskarynowych i innych substancji działających obwodowo, daje artykuł przeglądowy autorstwa K.E. Andersson i współpracowników The pharmacological treatment of urinary incontinence", BJU International (1999), 84, 923-947. Również określone diarylometylopiperazyny i -piperydyny są dla tego wskazania opisane w publikacji WO 93/15062. Dla tramadolu stwierdzono także pozytywne oddziaływanie na czynność pęcherza w przeprowadzonym na szczurach modelu rytmicznego skurczania pęcherza (Nippon-Shinyaku, WO 98/46216). Ponadto są w literaturze badania w celu scharakteryzowania opioidowego działania ubocznego - zatrzymania moczu, z czego wynikają pewne wskazówki o wywieraniu wpływu na funkcje pęcherza przez słabe opioidy, takie jak difenoksylat (Fowler i współpracownicy, 1987 J. Urol 138: 735-738) i meperydyna (Doyle i Briscoe, 1976 Br J Urol 48:329-335), przez mieszane substancje opioidoagonistyczne-antagonistyczne, takie jak buprenorfina (Malinovsky i współpracownicy, 1998 Anesth Analg 87: 456-461; Drenger i Magora, 1989 Anesth Analg 69:348-353), pentazocyna (Shimizu i współpracownicy (2000) Br. J. Pharmacol. 131 (3): 610-616) i nalbufina (Malinovsky i współpracownicy, 1998, patrz wyżej), oraz przez silne opioidy, takie jak morfina (Malinovsky i współpracownicy, 1998 patrz wyżej; Kontani i Kawabata, (1988); Jpn J Pharmacol. Sep; 48(1):31) i fentanyl (Malinovsky i współpracownicy, 1998 patrz wyżej). Badania te zresztą następowały przeważnie w stężeniach skutecznych przeciwbólowo.
PL 209 272 B1 3 Z opisu DE 31 29 982 znany jest środek antyalergiczny, który obok znanych farmaceutycznie dopuszczalnych wypełniaczy i nośników zawiera siarczan atropiny lub kompozycję z siarczanu atropiny i chlorowodorku difenoksylatu i ewentualnie kompensującego środka przeczyszczającego. W tym opisie patentowym nie znajduje się informacja o kompozycji (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksy-fenylo)-2-metylopentan-3-olu i oksybutyniny. Opis GB 857,194 dotyczy terapeutycznego preparatu do podawania doustnego o przedłużonym działaniu, który równomiernie uwalnia farmakologiczne substancje czynne. W tym opisie patentowym również nie znajduje się informacja o kompozycji (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2- -metylopentan-3-olu i oksybutyniny. W przypadku wchodzących tu w rachubę wskazań należy jednak zauważyć, że na ogół chodzi o przewlekłe stosowanie i że dotknięci chorobą, w przeciwieństwie do wielu sytuacji, w których stosuje się środki przeciwbólowe, stają wobec bardzo nieprzyjemnej sytuacji. Stąd też tu - jeszcze bardziej niż w przypadku środków przeciwbólowych - należy zważać na to, żeby zapobiec działaniom ubocznym, jeśli dotknięty chorobą nie miałby zamienić jednego zła na drugie. Także w przypadku długotrwałego leczenia nietrzymania moczu dalece niepożądane są też działania przeciwbólowe. Zadaniem niniejszego wynalazku było przeto znalezienie substancji lub kompozycji substancji, które byłyby pomocne w leczeniu wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu i korzystnie w skutecznych dawkach równocześnie wykazywałyby mniejsze działania uboczne i/lub działania przeciwbólowe niż substancje znane ze stanu techniki, zwłaszcza wykazywałyby działanie synergiczne w leczeniu nietrzymania moczu. Nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycja ze związków zbioru A i ze związków zbioru B, wykazują znakomite działanie na funkcje pęcherza. Ponadto kompozycje te - wyraźnie ponad oczekiwaniem - okazały się już w bardzo nikłych dawkach tak skuteczne, że te skomponowane substancje czynne można było stosować nisko dawkowane. Dzięki temu w przypadku zastosowania terapeutycznego, zwykle przy koniecznych wyższych dawkowaniach występujące, działania uboczne zmniejszają się wyraźnie, natomiast terapeutyczne działanie dzięki temu połączeniu obwodowego, przeważnie bezpośrednio na pęcherz lub mięśniówkę pęcherza działającego efektu antymuskarynowego i efektu ośrodkowego pozostaje w pełni utrzymane. Odpowiednio do tego przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji substancji czynnych z co najmniej jednego ze związków A i co najmniej jednego ze związków B, ze związkiem A wybranym spośród: zbioru c) zawierającego: związki 1-fenylo-3-dimetyloamino-propanu o ogólnym wzorze I w którym X jest wybrany spośród OH, F, Cl, H lub OC(O)R 7, z R 7 wybranym spośród C 1-3 -alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego,
4 PL 209 272 B1 R 1 jest wybrany spośród C 1-4 -alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego, R 2 i R 3 każdorazowo są niezależnie od siebie wybrane spośród H lub C 1-4 -alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego, R 2 i R 3 razem tworzą nasycony rodnik C 4-7 -cykloalkilowy, niepodstawiony jedno- lub wielokrotnie podstawiony, R 9 -R 13 każdorazowo są niezależnie od siebie wybrane spośród H, F, Cl, Br, I, CH 2 F, CHF 2, CF 3, OH, SH, OR 14, OCF 3, SR 14, R 17 R 18, SOCH 3, SOCF 3, SO 2 CH 3, SO 2 CF 3, CN, COOR 14, NO 2, CONR 17 R 18 ; C 1-6 -alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego; fenylu, niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego; z R 14 wybranym spośród C 1-6 -alkilu; pirydylu, tienylu, tiazolilu, fenylu, benzylu lub fenetylu, każdorazowo niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego; PO(O-C 1-4 -alkilu) 2, CO(OC 1-5 - -alkilu), CONH-C 6 H 4 -(C 1-3 -alkilu), CO(C 1-5 -alkilu), CO-CHR 17 -NHR 18, CO-C 6 H 4 -R 15, z R 15 stanowiącym orto-ococ 1-3 -alkil meta- lub para-ch 2 N(R 16 ) 2, gdzie R 16 stanowi C 1-4 -alkil lub 4-morfolino, przy czym w rodnikach R 14, R 15 i R 16 grupy alkilowe mogą być rozgałęzione lub nierozgałęzione, nasycone lub nienasycone, niepodstawione jedno- lub wielokrotnie podstawione; z R 17 i R 18 każdorazowo niezależnie od siebie wybranymi spośród H; C 1-6 alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego; fenylu, benzylu lub fenetylu, każdorazowo niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego, R 9 i R 10 lub R 10 i R 11 razem tworzą pierścień-och 2 O-, -OCH 2 CH 2 O-, -OCH=CH-, -CH=CHO-, -CH=C(CH 3 )O-, -OC(CH 3 ) =CH-, -(CH 2 ) 4 - lub -OCH=CHO-, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, lub w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w przedstawionej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza soli fizjologicznie dopuszczalnych, lub w postaci ich solwatów, zwłaszcza hydratów; i ze związku B, przy czym związek B jest oksybutyniną, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu. Nieoczekiwanie okazało się, że kompozycja omówionych substancji wywiera wyraźny pozytywny wpływ na określone parametry fizjologiczne, które mają znaczenie w przypadku wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu. Każda poszczególna z tych zmian może oznaczać wyraźne ułatwienie w symptomatycznym obrazie pacjentów dotkniętych chorobą. W myśl tego wynalazku C 1-2 -alkil stanowi C1- lub C2-alkil, C 1-3 -alkil stanowi C1-, C2- lub C3- -alkil, C 1-4 -alkil stanowi C1-, C2-, C3- lub C4-alkil, C 1-5 -alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4- lub C5-alkil, C 1-6 -alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5- lub C6-alkil. Pod określeniem soli należy rozumieć wszelką postać substancji czynnej według wynalazku, w której substancja ta przyjęła postać jonową bądź jest naładowana i sprzężona z przeciwjonem (kationem lub anionem) bądź znajduje się w roztworze. Jako sole należy też rozumieć związki kompleksowe substancji czynnej z innymi cząsteczkami i jonami, zwłaszcza związki kompleksowe, które są zespolone przez jonowe oddziaływania wzajemne. Pod określeniem fizjologicznie dopuszczalnych soli (zwłaszcza z kationami lub zasadami) rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie (odprotonowanego) kwasu - jako anionu z co najmniej jednym, korzystnie nieorganicznym, kationem, które są fizjologicznie dopuszczalne, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnymi są sole litowców i wapniowców a także kationu NH 4 +, zwłaszcza jednak sole (mono-) lub (di-)sodowe, sole (mono-) lub (di-)potasowe, sole magnezowe lub wapniowe. Pod określeniem fizjologicznie dopuszczalnej soli (zwłaszcza z anionami lub kwasami) rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie, przykładowo na atomie azotu, protonowanego - jako kationu z co najmniej jednym anionem, które są fizjologicznie dopuszczalne - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. W szczególności jako sól w myśl tego wynalazku rozumie się sól utworzoną z fizjologicznie dopusz-
PL 209 272 B1 5 czalnym kwasem, mianowicie sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi bądź organicznymi, fizjologicznie dopuszczalnymi - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych soli określonych kwasów są sole: kwasu solnego, bromowodorowego, siarkowego, metanosulfonowego, mrówkowego, octowego, szczawiowego, bursztynowego, jabłkowego, winowego, migdałowego, fumarowego, mlekowego, cytrynowego, glutaminowego, 1,1-diokso-1,2-dihydro-1λ 6 -benzo[d]izotiazol-3-onu (kwasu sacharyny), kwasu monometylosebacynowego, 5-oksoproliny, kwasu heksano-1-sulfonowego, kwasu nikotynowego, kwasu 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowego, kwasu 2,4,6-trimetylobenzoesowego, kwasu α-liponowego, acetyloglicyny, kwasu acetylosalicylowego, kwasu hipurowego i/lub kwasu asparaginowego. Szczególnie korzystną jest sól chlorowodorkowa. Odpowiednimi solami w myśl wynalazku i w każdym omówionym zastosowaniu i w każdym z omówionych środków leczniczych są sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi bądź organicznymi i lub z namiastkami cukru, takimi jak sacharyna, cyklamian lub acesulfam. Szczególnie korzystnym jest jednak chlorowodorek. Związki ze zbioru c) i ich wytwarzanie są znane z opisu DE 44 26 245 A1 bądź z opisu US 6,248,737. W korzystnej postaci wykonania dla zastosowania według wynalazku obowiązuje to, że związek A w zbiorze c) jest wybrany spośród związków o wzorze I, w których X jest wybrany spośród OH, F, Cl, OC(O)CH 3 lub H, korzystnie OH, F, OC(O)CH 3 lub H, i/lub R 1 jest wybrany spośród C 1-4 -alkilu, nasyconego i niepodstawionego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie CH 3, C 2 H 5, C 4 H 9 lub tert-butylu, zwłaszcza CH 3 lub C 2 H 5, i/lub R 2 i R 3 niezależnie od siebie są wybrane spośród H, C 1-4 -alkilu, nasyconego i niepodstawionego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie H, CH 3, C 2 H 5, izopropylu lub tert-butylu, zwłaszcza H lub CH 3, korzystnie R 3 = H, R 2 i R 3 razem tworzą rodnik C 5-6 -cykloalkilowy, nasycony lub nienasycony, niepodstawiony jedno- lub wielokrotnie podstawiony, korzystnie nasycony i niepodstawiony, zwłaszcza cykloheksyl, i/lub R 9 -R 13, przy czym trzy cztery z rodników R 9 -R 13 muszą odpowiadać H, są niezależnie od siebie wybrane spośród H, Cl, F, OH, CF 2 H, CF 3 lub C 1-4 -alkilu, nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; grupy OR 14 lub SR 14, z R 14 wybranym spośród C 1-3 -alkilu, nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie spośród H, Cl, F, OH, CF 2 H, CF 3, OCH 3 lub SCH 3, R 12 i R 11 tworzą pierścień-3,4-och=ch, zwłaszcza gdy R 9, R 11 i R 13 odpowiadają H, jeden z symboli R 10 lub R 12 również odpowiada H, natomiast pozostały symbol jest wybrany spośród: Cl, F, OH, CF 2 H, CF 3, OR 14 lub SR 14, korzystnie OH, CF 2 H, OCH 3 lub SCH 3, gdy R 9 i R 13 odpowiadają H, R 11 odpowiada OH, OCH 3, Cl lub F, korzystnie Cl, jeden z symboli R 10 lub R 12 również odpowiada H, natomiast pozostały symbol odpowiada OH, OCH 3, Cl lub F, korzystnie Cl,, gdy R 9, R 10, R 12 i R 13 odpowiadają H, R 11 jest wybrany spośród CF 3, CF 2 H, Cl lub F, korzystnie F, gdy R 10, R 11 i R 12 odpowiadają H, jeden z symboli R 9 lub R 13 również odpowiada H, natomiast pozostały symbol jest wybrany spośród OH, OC 2 H 5 lub OC 3 H 7. Przy tym dla związków ze zbioru c) jest szczególnie korzystne, gdy obowiązuje, że związki o wzorze I z R 3 =H występują w postaci diastereoizomerów o względnej konfiguracji la
6 PL 209 272 B1 w szczególności stosuje się je w mieszaninach o wyższej zawartości tego diastereoizomeru w porównaniu z innym diastereoizomerem w postaci czystego diastereoizomeru, i/lub że związki o wzorze I stosuje się w postaci (+)-enancjomeru, zwłaszcza w mieszaninach o wyższej zawartości tego (+)-enancjomeru w porównaniu z (-)-enancjomerem związku racemicznego, w postaci czystego (+)-enancjomeru. Szczególnie korzystnym przy tym jest, gdy stosuje się związek A wybrany z następującego zbioru: (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, (2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3-difluorometylo-fenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-2-metylo-3-(3-metylosulfanylo-fenylo)-pentan-3-ol, (3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-4,4-dimetylopentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenol, (1RS,2RS)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (+)-(1R,2R)h3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (+)-(1R,2R)-octan 3-dimetyloamino-1-etylo-1-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-propylowy, (1RS)-1-(1-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-1-(3-metoksyfenylo)-propan-1-ol, (2RS,3RS)-3-(4-chlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenol, (2RS,3RS)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylobutan-2-ol i (+)-(2R,3R)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylobutan-2-ol, korzystnie w postaci chlorowodorku. Dalszym przedmiotem jest zawierająca pochodną 1-fenylo-3-dwumetyloaminopropanu kompozycja substancji czynnych wyróżniająca się według wynalazku tym, że stanowi kompozycję substancji czynnych z co najmniej jednego ze związków A i ze związku B, ze związkiem A wybranym spośród: zbioru c) zawierającego: związki 1-fenylo-3-dimetyloamino-propanu o ogólnym wzorze I
PL 209 272 B1 7 w którym X jest wybrany spośród OH, F, Cl, H lub OC(O)R 7, z R 7 wybranym spośród C 1-3 -alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego, R 1 jest wybrany spośród C 1-4 -alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego, R 2 i R 3 każdorazowo są niezależnie od siebie wybrane spośród H lub C 1-4 -alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego, R 2 i R 3 razem tworzą nasycony rodnik C 4-7 -cykloalkilowy, niepodstawiony jedno- lub wielokrotnie podstawiony, R 9 -R 13 każdorazowo są niezależnie od siebie wybrane spośród H, F, Cl, Br, I, CH 2 F, CHF 2, CF 3, OH, SH, OR 14, OCF 3, SR 14, NR 17 R 18, SOCH 3, SOCF 3 ; SO 2 CH 3, SO 2 CF 3, CN, COOR 14, NO 2, CONR 17 R 18 ; C 1-6 -alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego; fenylu, niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego; z R 14 wybranym spośród C 1-6 -alkilu; pirydylu, tienylu, tiazolilu, fenylu, benzylu lub fenetylu, każdorazowo niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego; PO(O-C 1-4 -alkilu) 2, CO- (OC 1-5 -alkilu), CONH-C 6 H 4 -(C 1-3 -alkilu), CO(C 1-5 -alkilu), CO-CHR 17 -NHR 18, CO-C 6 H 4 -R 15, z R 15 stanowiącym orto-ococ 1-3 -alkil meta- lub para-ch 2 N(R 16 ) 2, gdzie R 16 stanowi C 1-4 -alkil lub 4-morfolino, przy czym w rodnikach R 14, R 15 i R 16 grupy alkilowe mogą być rozgałęzione lub nierozgałęzione, nasycone lub nienasycone, niepodstawione jedno- lub wielokrotnie podstawione; z R 17 i R 18 każdorazowo niezależnie od siebie wybranym spośród H; C 1-6 -alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego; fenylu, benzylu lub fenetylu, każdorazowo niepodstawionego jedno- lub wielokrotnie podstawionego, R 9 i R 10 lub R 10 i R 11 razem tworzą pierścień-och 2 O-, -OCH 2 CH 2 O-, -OCH=CH-, -CH=CHO-, -CH=C(CH 3 )O-, -OC(CH 3 )=CH-, -(CH 2 ) 4 - lub -OCH=CHO-, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, lub w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w przedstawionej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza soli fizjologicznie dopuszczalnych, lub w postaci ich solwatów, zwłaszcza hydratów; i ze związku B, przy czym związek B jest oksybutyniną.
8 PL 209 272 B1 Dla kompozycji substancji czynnych jest szczególnie korzystne, gdy obowiązuje, że związek A w zbiorze c) jest wybrany spośród związków o wzorze I, w których X jest wybrany spośród OH, F, Cl, OC(O)CH 3 lub H, korzystnie OH, F, OC(O)CH 3 lub H, i/lub R 1 jest wybrany spośród C 1-4 -alkilu, nasyconego i niepodstawionego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie CH 3, C 2 H 5, C 4 H 9 lub tert-butylu, zwłaszcza CH 3 lub C 2 H 5, i/lub R 2 i R 3 niezależnie od siebie są wybrane spośród H, C 1-4 -alkilu, nasyconego i niepodstawionego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie H, CH 3, C 2 H 5, izopropylu lub tert-butylu, zwłaszcza H lub CH 3, korzystnie R 3 = H, R 2 i R 3 razem tworzą rodnik C 5-6 -cykloalkilowy, nasycony lub nienasycony, niepodstawiony jedno- lub wielokrotnie podstawiony, korzystnie nasycony i niepodstawiony, zwłaszcza cykloheksyl, i/lub R 9 -R 13, przy czym trzy cztery z rodników R 9 -R 13 muszą odpowiadać H, są niezależnie od siebie wybrane spośród H, Cl, F, OH, CF 2 H, CF 3 lub C 1-4 -alkilu, nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; grupy OR 14 lub SR 14, z R 14 wybranym spośród C 1-3 -alkilu, nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie spośród H, Cl, F, OH, CF 2 H, CF 3, OCH 3 lub SCH 3, R 12 i R 11 tworzą pierścień-3,4-och=ch, zwłaszcza gdy R 9, R 11 i R 13 odpowiadają H, jeden z symboli R 10 lub R 12 również odpowiada H, natomiast pozostały symbol jest wybrany spośród: Cl, F, OH, CF 2 H, CF 3, OR 14 lub SR 14, korzystnie OH, CF 2 H, OCH 3 lub SCH 3, gdy R 9 i R 13 odpowiadają H, R 11 odpowiada OH, OCH 3, Cl lub F, korzystnie Cl, jeden z symboli R 10 lub R 12 również odpowiada H, natomiast pozostały symbol odpowiada OH, OCH 3, Cl lub F, korzystnie Cl,, gdy R 9, R 10, R 12 i R 13 odpowiadają H, R 11 jest wybrany spośród CF 3, CF 2 H, Cl lub F, korzystnie F, gdy R 10, R 11 i R 12 odpowiadają H, jeden z symboli R 9 lub R 13 również odpowiada H, natomiast pozostały symbol jest wybrany spośród OH, OC 2 H 5 lub OC 3 H 7. Przy tym dla związków ze zbioru c) jest szczególnie korzystne, gdy obowiązuje, że związki o wzorze I z R 3 =H występują w postaci diastereoizomerów o względnej konfiguracji la w szczególności w mieszaninach o wyższej zawartości tego diastereoizomeru w porównaniu z innym diastereoizomerem w postaci czystego diastereoizomeru,
PL 209 272 B1 9 i/lub że związki o wzorze I występują w postaci (+)-enancjomeru, zwłaszcza w mieszaninach o wyższej zawartości tego (+)-enancjomeru w porównaniu z (-)-enancjomerem związku racemicznego, w postaci czystego (+)-enancjomeru. Przy tym jest szczególnie korzystne, gdy związek A jest wybrany z następującego zbioru: (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, (2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3-difluorometylo-fenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-2-metylo-3-(3-metylosulfanylo-fenylo)-pentan-3-ol, (3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-4,4-dimetylopentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenol, (1RS,2RS)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (+)-(1R,2R)h3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (+)-(1R,2R)-octan 3-dimetyloamino-1-etylo-1-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-propylowy, (1RS)-1-(1-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-1-(3-metoksyfenylo)-propan-1-ol, (2RS,3RS)-3-(4-chlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenol, (2RS,3RS)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylobutan-2-ol i (+)-(2R,3R)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylobutan-2-ol, korzystnie w postaci chlorowodorku. Dalszym przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy, korzystnie do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu ewentualnie zawierający odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze oraz zawierający omówioną wyżej kompozycję substancji czynnych. Odpowiednimi substancjami dodatkowymi i/lub pomocniczymi w myśl wynalazku są wszystkie, znane specjaliście ze stanu techniki substancje do otrzymywania preparatów galenowych. Dobór tych substancji pomocniczych oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być stosowany doustnie, dożylnie, śródotrzewnowo, przezskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo lub miejscowo. Do aplikowania doustnego nadają się m.in. preparaty w postaci tabletek, tabletek do żucia, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków lub syropów, do aplikowania poza jelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Dalszą możliwością są czopki do stosowania w odbytnicy. Stosowanie w zasobniku w rozpuszczonej postaci, folii nośnej lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są przykładami odpowiednich postaci aplikowania poprzezskórnego. Przykładami substancji pomocniczych i dodatkowych dla doustnych postaci aplikacyjnych są środki kruszące, środki poślizgowe, środki wiążące, wypełniacze, środki do oddzielania formy, ewentualnie rozpuszczalniki, środki polepszające smak, cukry, zwłaszcza nośniki, rozcieńczalniki, barwniki, antyutleniacze itd. Do czopków można stosować m.in. woski bądź estry kwasu tłuszczowego a do pozajelitowych środków aplikacyjnych można stosować nośniki, środki konserwujące, środki pomocnicze dla zawiesin itd. Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Ze stosowanych doustnie, doodbytniczo lub przezskórnie postaci preparatów mogą związki według wynalazku uwalniać się z opóźnieniem. W przypadku zgodnych z wynalazkiem wskazań szczególnie korzystnymi są odpowiednie preparaty o przedłużonym działaniu, zwłaszcza w postaci preparatu- Once-daily", który musi być przyjmowany tylko raz dziennie. Dalej korzystnymi są środki lecznicze, która zawierają co najmniej 0,05-90,0% substancji czynnej, zwłaszcza o niskim skutecznym dawkowaniu w celu uniknięcia działań ubocznych lub przeciwbólowych. Zwykle aplikuje się 0,1-5000 mg/kg, zwłaszcza 1-500 mg/kg, korzystnie 2-250 mg/kg wagi ciała, co najmniej jednego związku o wzorze I. Równie korzystne i rozpowszechnione jest też aplikowanie 0,01-5 mg/kg, korzystnie 0,03-2 mg/kg, zwłaszcza 0,05-1 mg/kg wagi ciała.
10 PL 209 272 B1 Substancjami pomocniczymi mogą przykładowo być: woda, etanol, 2-propanol, gliceryna, glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glukoza, fruktoza, laktoza, sacharoza, dekstroza, melasa, skrobia, modyfikowana skrobia, żelatyna, sorbit, inozyt, mannit, mikrokrystaliczna celuloza, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, octan celulozy, szelak, alkohol cetylowy, poliwinylopirolidon, parafiny, woski, naturalne i syntetyczne gumy, tragakant, alginiany, dekstran, nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe, kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian cynku, stearynian glicerylu, laurylosiarczan sodowy, oleje jadalne, olej sezamowy, olej kokosowy, olej arachidowy, olej sojowy, lecytyna, mleczan sodowy, polioksyetylenowe i -propylenowe estry kwasów tłuszczowych, estry anhydrosorbitu z kwasem tłuszczowym, kwas sorbowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas askorbowy, kwas garbnikowy, chlorek sodowy, chlorek potasowy, chlorek wapniowy, tlenek magnezu, tlenek cynku, dwutlenek krzemu, tlenek tytanu, dwutlenek tytanu, siarczan magnezu, siarczan cynku, siarczan wapnia, potaż, fosforan trójwapniowy, fosforan dwuwapniowy, bromek potasowy, jodek potasowy, talk, kaolin, pektyna, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, agar i bentonit. Wytwarzanie zgodnych z wynalazkiem środków leczniczych i preparatów farmaceutycznych może następować za pomocą środków, urządzeń, metod i sposobów dobrze znanych ze stanu techniki preparatyki farmaceutycznej, takich jak przykładowo opisane w "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), zwłaszcza w części 8, rozdziały 76-93. I tak np. dla stałego preparatu, takiego jak tabletka, można substancję czynną środka leczniczego, granulować z nośnikiem farmaceutycznym, np. z tradycyjnymi składnikami tabletkowymi, takimi jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbit, talk, stearynian magnezu, fosforan dwuwapniowy lub farmaceutycznie dopuszczalna guma, i z farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, takimi jak np. woda, w celu utworzenia stałego zestawu, który w jednorodnym rozproszeniu zawiera substancję czynną. Pod określeniem jednorodne rozproszenie rozumie się tu, że substancja czynna jest równomiernie rozproszona w całym zestawie tak, żeby ona bez trudności była rozdzielona w jednakowo skutecznych postaciach dawki jednostkowej, takich jak tabletki, pigułki lub kapsułki. Stały zestaw dzieli się następnie na postacie dawki jednostkowej. Tabletki lub pigułki zgodnego z wynalazkiem środka leczniczego bądź zgodnych z wynalazkiem preparatów można też powlekać lub inną drogą mieszać, aby sporządzić postać dawkowania o opóźnionym uwalnianiu. Odpowiednimi środkami powłokowymi są m.in. polimeryczne kwasy i mieszaniny polimerycznych kwasów z materiałami, takimi jak np. szelak, alkohol cetylowy i/lub octan celulozy. Nawet jeśli zgodne z wynalazkiem środki lecznicze wykazują zaledwie nikłe działania uboczne, może przykładowo w celu zapobieżenia określonym postaciom zależności być też korzystne stosowanie obok kompozycji związków A i B także substancji antagonistycznych względem morfiny, zwłaszcza naloksonu, naltreksonu i/lub lewalorfanu. Dalej wynalazek dotyczy również sposobu leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, w którym to sposobie stosuje się kompozycję substancji czynnych, składającą się ze związku A i związku B, w terapeutycznie (każdorazowo) skutecznym dawkowaniu. Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek. P r z y k ł a d y P r z y k ł a d 1. Testowy układ cystometrii na niestykających się dotąd z danym bodźcem, uśpionych szczurach Cystometryczne badanie na niestykających się dotąd z danym bodźcem, żeńskich osobnikach szczurów przeprowadzono metodą Kimura'ego i współpracowników (Kimura i współpracownicy, 1996, Int. J. Uroi. 3:218-227). U uśpionych, wentylowanych szczurów otwiera się brzuch i podwiązuje się moczowód. Mocz odprowadza się z nerek. Do pęcherza moczowego wprowadza się cewnik i mocuje go. Poprzez cewnik wlewa się do pęcherza moczowego solankę za pomocą pompy infuzyjnej, aż pęcherz wykaże rytmiczną czynność spontaniczną w postaci skurczów, które można rejestrować przez dołączony czujnik ciśnienia. Substancję badaną po osiągnięciu stabilnej wartości wyjściowej aplikuje się dożylnie. Wywieranie wpływu na czynność pęcherza moczowego wyraża się poprzez stłumienie skurczów spontanicznych. W niniejszym przykładzie skomponowano związek A (czyli chlorowodorek ((+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-olu) w dawkowaniu 0,1 mg/kg dożylnie ze związkiem B (czyli oksybutyniną) w dawkowaniu 0,03 mg/kg dożylnie i porównano działanie tej kompozycji
PL 209 272 B1 11 z poszczególnymi substancjami. Poszczególne substancje i kompozycja wykazały zahamowanie szybkości skurczu (wydarzenia mikcyjne/minutę). Dane zestawiono w niżej podanej tablicy. Substancja Zahamowanie szybkości skurczu w porównaniu z testem wstępnym [%MPE] Związek A 0,1 mg/kg dożylnie Związek B 0,03 mg/kg dożylnie Związek A 0,1 mg/kg dożylnie + Związek B 0,03 mg/kg dożylnie Sprawdzian ze środka nadającego postać lekowi, dożylnie 21,7% 10,7% 42,5% 4,0% W przypadku wszystkich, wyszczególnionych substancji mierzalne było stłumienie skurczów spontanicznych u szczurów. Zbadana kompozycja tych substancji wykazała pozytywne działanie na regulację pęcherza i tym samym jest odpowiednia do leczenia nietrzymania moczu. P r z y k ł a d 2. Pozajelitowa postać aplikacyjna 20 g tramadolu i 1 g tolterodyny rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 1 litrze wody do wstrzykiwań i następnie dodatkiem NaCl nastawia się warunki izotoniczne. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie kompozycji substancji czynnych z co najmniej jednego ze związków A i związku B, ze związkiem A wybranym spośród: zbioru c) zawierającego: związki 1-fenylo-3-dimetyloamino-propanu o ogólnym wzorze I w którym X oznacza OH, R 1 jest wybrany spośród C 1-4 -alkilu, nierozgałęzionego, nasyconego lub niepodstawionego, R 2 i R 3 każdorazowo są niezależnie od siebie wybrane spośród H i C 1-4 -alkilu, nierozgałęzionego, nasyconego, niepodstawionego, R 9 -R 13 każdorazowo są niezależnie od siebie wybrane spośród H i OR 14, z R 14 wybranym spośród C 1-6 -alkilu; ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, lub w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w przedstawionej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza soli fizjologicznie dopuszczalnych, lub w postaci ich solwatów, zwłaszcza hydratów;
12 PL 209 272 B1 i ze związku B, przy czym związek B jest oksybutyniną, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu. 2. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że związek A w zbiorze c) jest wybrany spośród związków o wzorze I, dla których obowiązuje, że X oznacza OH, R 1 jest wybrany spośród C 1-4 -alkilu, nierozgałęzionego, nasyconego lub niepodstawionego, korzystnie CH 3, C 2 H 5, C 4 H 9, zwłaszcza CH 3 lub C 2 H 5, i/lub R 2 i R 3 niezależnie od siebie są wybrane spośród H, C 1-4 -alkilu, nierozgałęzionego nasyconego, niepodstawionego, korzystnie H, CH 3, C 2 H 5, zwłaszcza H lub CH 3, korzystnie R 3 = H, R 9 -R 13 każdorazowo są niezależnie od siebie wybrane spośród H i OR 14, z R 14 wybranym spośród C 1-6 -alkilu. 3. Zastosowanie według zastrzeżenia 2, znamienne tym, że związki o wzorze I z R 3 =H występują w postaci diastereoizomerów o względnej konfiguracji la w szczególności stosuje się je w mieszaninach o wyższej zawartości tego diastereoizomeru w porównaniu z innym diastereoizomerem w postaci czystego diastereoizomeru, i/lub że związki o wzorze I stosuje się w postaci (+)-enancjomeru, zwłaszcza w mieszaninach o wyższej zawartości tego (+)-enancjomeru w porównaniu z (-)-enancjomerem związku racemicznego, w postaci czystego (+)-enancjomeru. 4. Zastosowanie według jednego z zastrzeżeń 2 3, znamienne tym, że stosuje się związek A wybrany z następującego zbioru: (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, (2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, (2RS, 3RS)-3-(3-difluorometylo-fenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-2-metylo-3-(3-metylosulfanylo-fenylo)-pentan-3-ol, (3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-4, 4-dimetylopentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenol, (1RS,2RS)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (+)-(1R,2R)h3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (+)-(1R,2R)-octan 3-dimetyloamino-1-etylo-1-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-propylowy, (1RS)-1-(1-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-1-(3-metoksyfenylo)-propan-1-ol,
PL 209 272 B1 13 (2RS,3RS)-3-(4-chlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenol, (2RS,3RS)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylobutan-2-ol i (+)-(2R,3R)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylobutan-2-ol, korzystnie w postaci chlorowodorku. 5. Kompozycja substancji czynnych zawierająca pochodną 1-fenylo-3-dwumetyloaminopropanu, znamienna tym, że jest kompozycją z co najmniej jednego ze związków A i związku B, ze związkiem A wybranym spośród: zbioru c) zawierającego: związki 1-fenylo-3-dimetyloaminopropanu o ogólnym wzorze I w którym X oznacza OH, R 1 jest wybrany spośród C 1-4 -alkilu, nierozgałęzionego, nasyconego lub niepodstawionego, R 2 i R 3 każdorazowo są niezależnie od siebie wybrane spośród H i C 1-4 -alkilu, nierozgałęzionego, nasyconego, niepodstawionego, R 9 -R 13 każdorazowo są niezależnie od siebie wybrane spośród H i OR 14, z R 14 wybranym spośród C 1-6 -alkilu; ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, lub w postaci mieszanin tych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w przedstawionej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza soli fizjologicznie dopuszczalnych, lub w postaci ich solwatów, zwłaszcza hydratów; i ze związku B, przy czym związek B jest oksybutyniną. 6. Kompozycja substancji czynnych według zastrzeżenia 5, znamienna tym, że związek A w zbiorze c) jest wybrany spośród związków o wzorze I, dla których obowiązuje, że X oznacza OH, R 1 jest wybrany spośród C 1-4 -alkilu, nierozgałęzionego, nasyconego lub niepodstawionego, korzystnie CH 3, C 2 H 5, C 4 H 9, zwłaszcza CH 3 lub C 2 H 5, R 2 i R 3 każdorazowo są niezależnie od siebie wybrane spośród H i C 1-4 -alkilu, nierozgałęzionego, nasyconego, niepodstawionego, rozgałęzionego, korzystnie H, CH 3, C 2 H 5, zwłaszcza H lub CH 3, korzystnie R 3 = H, R 9 -R 13 każdorazowo są niezależnie od siebie wybrane spośród H i OR 14, z R 14 wybranym spośród C 1-6 -alkilu. 7. Kompozycja substancji czynnych według zastrzeżenia 5, znamienna tym, że związki o wzorze I z R 3 =H występują w postaci diastereoizomerów o względnej konfiguracji la
14 PL 209 272 B1 w szczególności w mieszaninach o wyższej zawartości tego diastereoizomeru w porównaniu z innym diastereoizomerem w postaci czystego diastereoizomeru, i/lub że związki o wzorze I występują w postaci (+)-enancjomeru, zwłaszcza w mieszaninach o wyższej zawartości tego (+)-enancjomeru w porównaniu z (-)-enancjomerem związku racemicznego, w postaci czystego (+)-enancjomeru. 8. Kompozycja substancji czynnych według jednego z zastrzeżeń 6 7, znamienna tym, że stosuje się związek A wybrany z następującego zbioru: (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, (2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3-difluorometylo-fenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-2-metylo-3-(3-metylosulfanylo-fenylo)-pentan-3-ol, (3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-4,4-dimetylopentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenol, (1RS,2RS)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (+)-(1R,2R)h3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylo-propylo)-fenol, (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol, (+)-(1R,2R)-octan 3-dimetyloamino-1-etylo-1-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-propylowy, (1RS)-1-(1-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-1-(3-metoksyfenylo)-propan-1-ol, (2RS,3RS)-3-(4-chlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylo-propylo)-fenol, (2RS,3RS)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylobutan-2-ol i (+)-(2R,3R)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylobutan-2-ol, korzystnie w postaci chlorowodorku. 9. Środek leczniczy, korzystnie do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, ewentualnie zawierający odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze oraz zawierający substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera kompozycję substancji czynnych, zdefiniowaną w zastrz. 5-8. Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,92 zł (w tym 23% VAT)