(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 11/02 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/137 (06.01) A61P 29/00 (06.01) A61K 31/167 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Kombinacja farmaceutyczna zawierająca 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol i Paracetamol () Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 09/03 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 11/04 (73) Uprawniony z patentu: Grünenthal GmbH, Aachen, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 PETRA BLOMS-FUNKE, Würselen, DE KLAUS SCHIENE, Jüchen, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Leokadia Płotczyk POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 24P278PL00 EP B1 OPIS 1 2 Niniejszy wynalazek dotyczy mieszaniny obejmującej jako składniki (a) związek 3-(3- dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol i (b) Paracetamol, formulacjię farmaceutycznej i sposobu dawkowania obejmującego tę mieszaninę, jak również sposobu leczenia bólu, na przykład chronicznego lub ostrego bólu, charakteryzującego się tym, że składniki (a) i (b) aplikuje się ssakowi jednocześnie lub kolejno tą samą albo inną drogą podawania. Leczenie stanów chronicznego i ostrego bólu jest niezwykle ważne w medycynie. Istnieje obecnie światowe zapotrzebowanie na dodatkową, nieopartą wyłącznie na opioidach, lecz wysoce skuteczną metodę leczenia bólu. Pilną potrzebę działania zorientowanego na pacjenta i celowego leczenia stanów bólowych oznaczających udane i zadawalające leczenie bólu u pacjenta dokumentuje się w dużej liczbie naukowych publikacji, które ostatnio pojawiły się w dziedzinie stosowanych leków przeciwbólowych i podstawowych badań naukowych dotyczących nocycepcji. Nawet jeśli obecnie stosowane środki przeciwbólowe, na przykład opioidy, inhibitory zwrotnego wchłaniania NA i HT, niesterydowe przeciwzapalne leki (NSAIDs) i inhibitory enzymu COX są skuteczne przeciwbólowo, to czasami występują uboczne efekty. Publikacja zgłoszenia międzynarodowego WO 04/ opisuje mieszaninę substancji obejmującą pewne środki przeciwbólowe zawierające pochodne 1-fenylo-3-dimetyloaminopropanu i inhibitory enzymu COX-II, które wykazują superaddytywne działanie po podaniu. Na skutek superaddytywnego działania można obniżyć ogólną dawkę i odpowiednio ryzyko niepożądanych efektów ubocznych. Opis Patentowy Nr DE ujawnia pochodne 1-fenylo-3-dimetyloaminopropanu wykazujące aktywność farmakologiczną. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17 wydanie,1999, Merck Research Laboratories, New Jersey, St. Zjedn. Ameryki, opisuje zastosowania Paracetamolu do leczenia bólu. Tak więc celem niniejszego wynalazku było znalezienie następnych mieszanin, które są odpowiednie do leczenia bólu i które korzystnie wykazują mniej niepożądanego ubocznego działania w porównaniu z poszczególnymi składnikami, jeśli podano je w efektywnych dawkach.

3 3 Stwierdzono, że mieszanina zawierająca (a) związek 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2- metylopropylo)fenol i (b) Paracetamol lub jego pochodną wykazuje działanie przeciwbólowe. Jeśli te związki występują w kompozycji w takim stosunku wagowym, że obserwuje się efekt synergetyczny po podaniu pacjentom, to można obniżyć ogólną podawaną dawkę, tak że występuje mniej niepożądanych efektów ubocznych. Zatem niniejszy wynalazek dotyczy mieszaniny farmaceutycznej zawierającej jako składniki (a) 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol o wzorze (1) OH (1) N ewentualnie w postaci jednego z jego czystych stereoizomerów, szczególnie enancjomeru lub diastereoizomeru, racematu lub w postaci mieszaniny jego stereoizomerów, poszczególnych enancjomerów i/lub diastereoizomerów w dowolnej proporcji lub dowolnej odpowiedniej soli addycyjnej kwasu albo dowolnego ich solwaty, oraz (b) Paracetamolu. 1 W wykonaniu kombinacji według wynalazku składnik (a) wybiera się spośród (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, (1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, (1R,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, (1S,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu i dowolnej ich mieszaniny. W innym wykonaniu kombinacji według wynalazku składnik (a) wybiera się spośród (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu i (1S,2S)-3-(3-dimetylo-amino- 1-etylo-2-metylopropylo)fenolu oraz z dowolnej ich mieszaniny. W jeszcze innym wykonaniu kombinacja według wynalazku zawiera (a) związek (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol o wzorze (1 ) OH N (1') 2 lub sól addycyjną z kwasem oraz (b) Paracetamol.

4 4 1 2 Związek 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol o wzorze (1), jego stereoizomery i ich odpowiednie sole jak również metody ich otrzymywania są dobrze znane, na przykład z opisu patentowego US B1. Odpowiednie części opisu niniejszym są włączone jako odnośnik i tworzą część niniejszego ujawnienia. Definicja składnika (a), jakiej używa się w niniejszym dokumencie obejmuje związek 3-(3- dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol i jego stereoizomery w dowolnej możliwej postaci, tym samym szczególne z uwzględnieniem solwatów, soli addycyjnych z kwasem i odpowiednich solwatów oraz ich postaci polimorficznych. Jeśli składnik (a) występuje jako mieszanina enancjomerów, to taka mieszanina może zawierać enancjomery w racemicznej lub nieracemicznej postaci. Nieracemiczna postać może zawierać na przykład enancjomery w stosunku 60:40, 70:, 80: lub 90:. Związek 3-(3- dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol i jego stereoizomery zgodnie ze składnikiem (a) mogą występować w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku w postaci soli addycyjnej kwasu, przez co można użyć dowolnego odpowiedniego kwasu mogącego utworzyć taką sól addycyjną. Konwersję związku 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu do odpowiedniej soli addycyjnej poprzez reakcję z odpowiednim kwasem można przeprowadzić w sposób dobrze znany specjalistom z tej dziedziny wiedzy. Odpowiednie kwasy obejmują, lecz nie ograniczają się do nich, kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosulfonowy, mrówkowy, octowy, szczawiowy, bursztynowy, winowy, jabłkowy, fumarowy, mlekowego, cytrynowy, glutaminowy i/lub asparaginowy. Sól otrzymuje się korzystnie w rozpuszczalniku, na przykład w eterze etylowym, eterze diizopropylowym, octanach alkilowych, acetonie i/lub 2-butanonie. Co więcej, do otrzymywania chlorowodorków odpowiedni jest także trimetylochlorosilan w wodnym roztworze. Wiadome jest dla specjalistów w tej dziedzinie wiedzy, że przeciwbólowe działanie niesterydowych leków przeciwzapalnych (NSAIDs) jest powodowane inhibitowaniem enzymatycznego wytwarzania prostaglandyn, w którym cyklooksygenaza (COX) jest kluczowym enzymem w konwersji kwasu arachidonowego wywodzącego się z lipidów błony komórkowej do prostaglandyn i innych eikozanoidów. Enzym COX istnieje w dwóch różnych postaciach izomorficznych charakteryzujących się różnymi wzorami ekspresji. Enzym COX-I ulega konstytucyjnej ekspresji w wielu komórkach ciała i jest odpowiedzialny głównie za wytwarzanie eikozanoidów spełniających zwykłe funkcje fizjologiczne. Ekspresja COX-II indukuje się podczas zapalenia; COX-II ulega również ekspresji w centralnym układzie nerwowym.

5 1 2 Paracetamol nie wykazuje jakiejkolwiek aktywności przeciwzapalnej i zatem nie uważa się go za niesterydowy lek przeciwzapalny. Termin paracetamol, znany również jako acetaminofen, jak stosuje się go w niniejszym dokumencie, obejmuje ten związek w dowolnej możliwej postaci, tym samym z uwzględnieniem ich solwatów i form polimorficznych. Paracetamol i jego pochodne propacetamol i fenidyna, jak również procesy ich wytwarzania, są dobrze znane w tej dziedzinie wiedzy, na przykład z pracy E. Friderichs a i innych Analgesics and Antipyretics, Ullmann s Encyclopedia of Industrial Chemistry, szóste wydanie, Wiley-VCH Verlag, Niemcy 00, strony 1-22 i praca H. Buschmann a, T. Christoph a, E. Friderichs a, C. Maul a, B. Sundermann a Analgesics-From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application 02, część II, Wiley-VCH Verlag, Niemcy. Odpowiednie części rzeczonych opisów literaturowych wciela się jako odnośnik i tworzą część niniejszego ujawnienia. Szczególne wykonanie niniejszego wynalazku stanowi mieszaninę zawierającą (a) (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol lub jego sól addycyjną chlorowodorek i (b) Paracetamol. Oba składniki (a) i (b) jako część mieszaniny według wynalazku można podawać w ich zwykłej dziennej dawce. Dzienna dawka paracetamolu korzystnie nie powinna przekraczać 4 g dla dorosłego. Korzystnie związek (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)- fenol można podawać pacjentowi w dziennej dawce 2 do 00 mg, korzystniej w dawce 0 do 800 mg, jeszcze korzystniej w dawce 0 do 600 mg. W innym wykonaniu niniejszego wynalazku mieszanina według wynalazku może zawierać składniki (a) i (b) zasadniczo w równie skutecznym stosunku. W jeszcze dalszym wykonaniu mieszaniny według wynalazku składniki (a) i (b) są obecne w takim stosunku wagowym, że uzyskiwana w wyniku kompozycja będzie wywierała efekt synergetyczny po podaniu pacjentowi. Odpowiednie stosunki wagowe można określić metodami dobrze znanymi specjalistom z tej dziedzinie wiedzy, na przykład wykorzystując opisany poniżej test Randall-Selitto. Oba składniki (a) i (b) mogą być również obecne w mieszaninie według wynalazku w stosunkach odbiegających od równoczynnego stosunku. Na przykład każdy ze składników może być obecny w przedziale od 1/ równoczynnej ilości do ilości razy większej od ilości równoczynnej, korzystnie w przedziale 1/4 do 4, korzystniej 1/3 do 3, jeszcze korzystniej w przedziale od 1/2 do ilości 2 razy większej od ilości równoczynnej.

6 6 1 2 W innym wykonaniu niniejszego wynalazku składniki (a) i (b) można podawać w specyficznym reżimie dawkowania by leczyć ból, na przykład chroniczny lub ostry ból. Składniki (a) i (b) można podawać jednocześnie lub sekwencyjnie jeden za drugim, w każdym przypadku na takiej samej lub różnej drodze podawania. Dlatego innym aspektem niniejszego wynalazku jest sposób leczenia bólu, na przykład chronicznego lub ostrego bólu, charakteryzujący się tym, że składniki (a) i (b) można podawać ssakowi jednocześnie lub sekwencyjnie, gdzie składnik (a) można podawać przed lub po składniku (b) i gdzie składniki (a) lub (b) podaje się ssakowi na tej samej lub różnej drodze podawania. Odpowiednie drogi podawania obejmują, lecz nie są ograniczone do nich, drogę doustną, dożylną, dootrzewnową, przezskórną, dooponową, domięśniową, donosową, przez błony śluzowe, do podskórnego lub doodbytniczego podawania. Mieszaniny według wynalazku są toksykologicznie bezpieczne i dlatego są odpowiednie do leczenia ssaków, szczególnie ludzi z uwzględnieniem niemowląt, dzieci i dorosłych Tak więc w dalszym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej mieszaninę według wynalazku jak opisano w niniejszym dokumencie, oraz jeden lub więcej czynników pomocniczych. W dalszym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy formy farmaceutycznego dawkowania obejmującej mieszaninę według wynalazku jak opisano w niniejszym dokumencie, oraz jeden lub więcej czynników pomocniczych. W jednym wykonaniu forma farmaceutycznego dawkowania według wynalazku dodatkowo zawiera kofeinę. W jednym wykonaniu wynalazcza forma farmaceutycznego dawkowania jest odpowiednia do podawania doustnego, dożylnego, dootrzewnowego, przezskórnego, dooponowego, domięśniowego, donosowego, przez błony śluzowe, podskórnego lub doodbytniczego. Formulacje i formy dawkowania według wynalazku mogą zawierać środki pomocnicze, na przykład nośniki, wypełniacze, rozpuszczalniki, barwniki i/lub spoiwa. Wybór środków pomocniczych i ich stosowane ilości zależą, na przykład od tego jak lek będzie podawany, na przykład doustnie, dożylnie, dootrzewnowo, przezskórnie, domięśniowo, donosowo lub miejscowo, do infekcji skóry, błon śluzowych lub oczu. Odpowiednimi środkami pomocniczymi w kontekście tego wynalazku są dowolne substancje znane specjalistom z tej dziedziny wiedzy, użyteczne do wytwarzania formulacji galenowych. Przykłady odpowiednich czynników pomocniczych zawierają, lecz nie są do nich ograniczone: wodę, etanol, 2-propanol, glicerynę, glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glukozę, fruktozę, laktozę, sacharozę, dekstrozę, melasę, skrobię,

7 7 1 2 modyfikowaną skrobię, żelatynę, sorbitol, inozytol, mannitol, mikrokrystaliczną celulozę, metylocelulozę, karbometylocelulozę, octan celulozy, szelak, alkohol cetylowy, poliwinylopirolidon, parafiny, woski, naturalne i syntetyczne gumy, gumę arabską, alginiany, dekstran, nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe, kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian cynku, stearynian gliceryny, siarczan sodowo laurylowy, jadalne oleje, olej sezamowy, olej kokosowy, olej arachidowy, olej sojowy, lecytynę, mleczan sodu, polioksyetylenowy i polipropylenowy ester kwasu tłuszczowego, sorbitanowy ester kwasu tłuszczowego, kwas sorbowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas garbnikowy, chlorek sodu, chlorek potasu, chlorek magnezu, chlorek wapnia, tlenek magnezu, tlenek cynku, dwutlenek krzemu, tlenek tytanu, ditlenek tytanu, siarczan magnezu, siarczan cynku, siarczan wapnia, potaż, fosforan wapnia, fosforan dwuwapniowy, bromek potasu, jodek potasu, talk, kaolin, pektynę, krospowidon (poli[n-winylo-2-pirolidon), agar i bentonit. Formulacje farmaceutyczne (formy dawkowania) w postaci tabletek, tabletek musujących, tabletek do ssania, drażetek, kapsułek, kropli, soków lub syropów, są odpowiednie, na przykład, do podawania doustnego. Doustne formulacje farmaceutyczne mogą występować również w postaci układów wielocząstkowych, takich jak granulki, pastylki, kulki, kryształki i tym podobnych, ewentualnie sprasowanych do tabletek, umieszczonych w kapsułkach, saszetkach lub zawieszonych w odpowiednim ciekłym medium. Doustne formulacje farmaceutyczne mogą również zawierać powłoki jelitowe. Formulacje farmaceutyczne, które są odpowiednie do podawania pozajelitowego, miejscowego i wziewnego zawierają, lecz nie są do nich ograniczone, roztwory, zawiesiny, suche preparaty łatwo ulegające roztwarzaniu i aerozole. Czopki są odpowiednimi formulacjami farmaceutycznymi do podawania doodbytniczego. Formulacje w postaci osadu, w postaci roztworu, na przykład, w postaci plastra, ewentualnie z dodatkiem środków ułatwiających penetrację skóry, są przykładami odpowiednich formulacji do przezskórnego podawania. Jeden lub oba składniki (a) i (b) mogą być obecne w farmaceutycznej formulacji według wynalazku co najmniej częściowo w postaci o kontrolowanym uwalnianiu. Co więcej dowolna kombinacja tych składników o kontrolowanym uwalnianiu i natychmiastowym uwalnianiu może również być obecna w formulacji farmaceutycznej według wynalazku. Na przykład jeden lub oba składniki (a) i (b) mogą być uwalniane z formulacji według wynalazku z pewnym opóźnieniem, na przykład, jeśli podano je doustnie, doodbytniczo lub przezskórnie. Takie formulacje są szczególnie użyteczne do preparatów raz dziennie lub "dwa razy na

8 8 1 2 dzień, które należy zażywać odpowiednio raz dziennie lub dwa razy na dzień. Odpowiednie materiały o kontrolowanym uwalnianiu są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie wiedzy. Formulacje farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać stosując materiały, środki, przyrządy i procesy, które są dobrze znane w dziedzinie wiedzy dotyczącej formulacji farmaceutycznych, jak opisano na przykład w pracy Remington s Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro (redaktor), 17 wydanie, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (198), szczególnie w części 8, w rozdziałach 76 do 93. W celu uzyskania stałej formulacji farmaceutycznej takiej jak tabletka, na przykład, składniki kompozycji farmaceutycznej można granulować z nośnikiem farmaceutycznym, na przykład konwencjonalnymi składnikami tabletek, takimi jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, stearynian magnezu, fosforan dwuwapniowy lub farmaceutycznie akceptowalne gumy i farmaceutyczne rozcieńczalniki, na przykład woda, w celu utworzenia stałej kompozycji zawierającej składniki jednorodnie rozmieszczone. Termin jednorodne rozmieszczenie oznacza, że składniki są jednolicie rozmieszczone w całej kompozycji, tak że tę kompozycję można łatwo podzielić do postaci równie skutecznych jednostkowych dawek, takich jak tabletki, pigułki lub kapsułki. Stałą kompozycję dzieli się następnie do postaci jednostkowych dawek. Tabletki lub pigułki farmaceutycznej kompozycji według wynalazku można również powlekać lub mieszać w różny sposób w celu dostarczenia formy dawki o kontrolowanym uwalnianiu. Jeśli jeden ze składników, na przykład składnik (b) ma być uwalniany przed drugim składnikiem, na przykład co najmniej minut lub godzinę wcześniej, to można przygotować farmaceutyczne formulacje mające odpowiedni profil uwalniania. Przykładem takiej formulacji jest napędzany osmotycznie system uwalniania do osiągania opóźnionego uwalniania składnika (a) poprzez powłokę, która sama zawiera składnik (b), który jest odpowiednio uwalniany wcześniej. W systemie uwalniania tego rodzaju, który jest szczególnie odpowiedni do doustnego podawania, przynajmniej część, a korzystnie cała powierzchnia systemu uwalniania, korzystnie te części, które będą się kontaktować z medium uwalniającym, jest/są półprzepuszczalne, korzystnie wyposażone w półprzepuszczalną powłokę, tak że powierzchnia/powierzchnie są przepuszczalne dla medium uwalniającego, ale zasadniczo korzystnie całkowicie nieprzepuszczalne dla aktywnego składnika, komponenta (a). Poza tym, dokładnie tę/te powierzchnię/powierzchnie, która jest/są w kontakcie z medium uwalniającym, dostarcza się z powłoką zawierającą i uwalniającą drugi składnik, składnik (b). Korzystnie oznacza to układ w formie tabletki zawierający zdolny do uwalniania, osmotyczny, farmaceutyczny rdzeń kompozycji, półprzepuszczalną błonę i część

9 9 1 2 polimeryczną, która wywiera ciśnienie po spęcznieniu. Odpowiednim przykładem tego rodzaju układu jest układ rozprowadzany przez ALZA Corporation, ze St. Zjedn. Ameryki pod handlową nazwą OROS, szczególnie OROS Push-Pull System, OROS Delayed Push-Pull System, OROS Multilayer Push-Pull System, OROS Push-Stick System i również, w szczególnych przypadkach L-OROS. Wykonania i przykłady napędzanych osmotycznie systemów uwalniania są ujawnione, na przykład w patentach US nr , i Dalszym przykładem odpowiedniej formulacji farmaceutycznej jest tabletka z matrycą żelową, taka jak produkty opracowane przez firmę Penwest Pharmaceuticals (na przykład jako TimeRX). Odpowiednie przykłady dostarczają patenty St. Zjedn. Ameryki nr 3 761, , i Szczególnie odpowiednia jest formulacja z matrycą opóźniającą, z niejednorodnym rozmieszczeniem farmaceutycznie aktywnej kompozycji, dzięki której, na przykład, składnik (b) może być rozmieszczony w zewnętrznym obszarze (fragmencie, który kontaktuje się najszybciej z medium uwalniającym) matrycy a drugi składnik (a) jest rozmieszczony wewnątrz matrycy. W kontakcie z medium uwalniającym zewnętrzna warstwa matrycy początkowo (i szybko) pęcznieje i najpierw uwalnia składnik Paracetamol, po czym następuje znacząco (bardziej) opóźnione uwalnianie składnika (a). Przykłady odpowiedniej matrycy obejmują matryce z 1 do 80% wagowych jednego lub więcej hydrofilowych lub hydrofobowych polimerów jako farmaceutycznie akceptowalnych struktur matrycy. Dalszy przykład odpowiedniej matrycy można uzyskać z patentu St. Zjedn. Ameryki nr , odpowiednią zawartość którego włącza się niniejszym jako odnośnik tworząc część ujawnienia niniejszego wynalazku. Ilość farmaceutycznie aktywnej mieszaniny według wynalazku do podawania pacjentom może zmieniać się w zależności od różnych czynników bardzo dobrze znanym specjalistom w tej dziedzinie wiedzy, na przykład wagi pacjenta, drogi podawania lub ostrości choroby. W dalszym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania mieszaniny według wynalazku, jak opisano w niniejszym dokumencie, do przygotowywania medykamentu do leczenia bólu. W innym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania mieszaniny według wynalazku, jak opisano w niniejszym dokumencie, do przygotowywania medykamentu do leczenia bólu, gdzie ból może być bólem zapalnym, neuropatycznym, ostrym, chronicznym, trzewnym, migrenowym i nowotworowym.

10 W jeszcze innym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy sposobu leczenia bólu u ssaków, korzystnie u ludzi, obejmującego podawanie efektywnej ilości mieszaniny według wynalazku, jak opisano w niniejszym dokumencie dla ssaków. Metody farmakologiczne: 1 2 A. Test Randall-Selitto na szczurach Stosunki wagowe składników (a) i (b), które spowodują superaddytywny efekt (efekt synergetyczny) kompozycji farmaceutycznej według wynalazku można określić poprzez test Randall-Selitto, jak opisano w Arch. Int. Pharmacodyn. 197, 111, 409 do 419, który jest modelem w bólu zapalnym. Odpowiednią część literatury włącza się niniejszym jako odnośnik tworząc część niniejszego ujawnienia. Przy pomocy wstrzyknięcia 0,1 ml zawiesiny karageniny brzusznie do tylnej łapy szczura indukuje się obrzęk, gdzie generuje się ból 4 godziny później przez ciągłe zwiększanie nacisku zacisku (2 mm średnica szpica). Antynocyceptywną i zwalczającą przeczulicę bólową aktywność testowanej substancji określa się w różnych punktach w czasie po podaniu substancji. Mierzoną wartością, którą się określa i zarazem również punktem końcowym testu bólowego jest nacisk, przy którym następuje reakcja wokalna szczura. Wylicza się procentowy maksymalny możliwy efekt (% MPE). Maksymalny nacisk zacisku wynosi g. Wielkość grupy jest n =. Analizę rezultatów pod względem supra-addytywnego efektu wynalazczej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zawierającej składniki (a) i (b) przeprowadza się poprzez statystyczne porównanie teoretyczne addytywnej wartości ED 0 z eksperymentalnie wyznaczoną wartością ED 0, tak zwanej kombinacji stałego stosunku (izobolograficzna analiza według Tallarida JT, Porreca F i Cowan A Statistical analysis of drug-drug and sitesite interactions with isobolograms, Life Sci. 1989, 4, Badanie oddziaływań przedstawione w niniejszym dokumencie przeprowadzono stosując równoczynne dawki obu składników, jeśli podawano je osobno. Droga podawania była dożylna (i. v.) dla (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu (A) i dootrzewnowa dla (i. p.) dla Paracetamolu. Kiedy związek A stosowano osobno, to osiągano stężenie maksymalne (pik) 1 minut po podaniu (punkt czasowy pierwszego pomiaru) i obliczono wartość ED 0 1,878 (1,694-2,06) mg/kg dożylnie (i. v.) Paracetamol indukował zależny od dawki efekt przeciwbólowy z wartością odpowiednio ED 0 189,9 (181,3-198,4) mg/kg dootrzewnowo (i. p.) osiągając stężenie maksymalne (pik) 1 minut po podaniu. Stosownie do ich odpowiednich punktów czasowych stężenia

11 11 maksymalnego (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)-fenol podawano 1 minut a Paracetamol 1 minut przed punktem czasowym pomiaru eksperymentów dotyczących oddziaływań (to jest Paracetamol podawano odpowiednio minut przed (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolem). Tak więc punkt czasowy dla liczenia ED 0 mieszaniny odpowiada punktowi czasowemu stężenia maksymalnego odpowiedniego związku. Analiza izobolograficzna dowiodła, że eksperymentalne wartości ED 0 mieszanin były znacząco niższe niż odpowiednie teoretyczne wartości ED 0. Tak więc badania nad mieszaninami wykazują znaczące synergetyczne oddziaływanie (1R,2R)-3-(3- dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu z Paracetamolem. Wyniki analizy izobolograficznej są zebrane w poniższej tabeli. Eksperymentalne wartości ED 0 związku A i Paracetamolu i analiza izobolograficzna oddziaływań pomiędzy A i Paracetamolem: A Paracetamol Teoretyczne ED 0 mieszaniny A i Paracetamolu Eksperymentalne ED 0 mieszaniny A i Paracetamolu Oddziaływanie wzajemne Substancja/ED 0 [mg/kg] (przedział ufności) 1,878 (1,694-2,06) 189,9 (181,3-198,4) 9,90 (90,7-1,0) 74,88 (66,63-84,17) Supraaddytywne (p<0,001) p: poziom statystycznej istotności Z powyższej tabeli 1 można obliczyć stosunek związku A do Paracetamolu równy 1:1. 1 Przykład Otrzymywanie mieszanej tabletki z Paracetamolem Kompozycja Paracetamol 000 g (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol 00 g Powidon K2 0 g Mikrokrystaliczna celuloza 0 g Sproszkowana celuloza 140 g Kwas stearynowy 60 g Powidon rozpuszcza się w 1, litra wody. Paracetamol i (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo- 2-metylopropylo)fenol miesza się w szybkoobrotowym mikserze i związki granuluje przez dodanie roztworu powidonu. Wilgotną masę przesiewa się przez sito 3 mm i suszy w piecu w temperaturze 0 0 C. Suchą masę sortuje się wraz z mikrokrystaliczną celulozą i sproszkowaną

12 12 celulozą na sicie 1 mm. Tę masę miesza się z kwasem stearynowym, który przepuszczono przez sito 0,31 mm sito. Końcową masę prasuje się w tabletkarce typu Korsch EKO na tabletki o średnicy 13 mm i wadze 6 mg każda. ZASTRZEŻENIA PATENTOWE 1. Mieszanina zawierająca jako składnik (składniki): (a) co najmniej jeden 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol o wzorze (1) OH (1) N 1 2 ewentualnie w postaci jednego z jego czystych stereoizomerów, szczególnie enancjomeru lub diastereoizomeru, racematu lub w postaci mieszaniny jego stereoizomerów, poszczególnych enancjomerów i/lub diastereoizomerów w dowolnej proporcji lub dowolnej odpowiedniej soli addycyjnej z kwasem albo dowolnego ich solwaty, oraz (b) Paracetamolu. 2. Mieszanina według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik (a) wybiera się spośród (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, (1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, (1R,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, (1S,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, oraz jakiejkolwiek ich mieszaniny. 3. Mieszanina według zastrz 1, znamienna tym, że składnik (a) wybiera się spośród (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, (1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu i dowolnej ich mieszaniny.

13 13 4. Mieszanina zgodnie z zastrzeżeniem 2 lub 3, znamienna tym, że związek (a) jest związkiem (1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolem o wzorze (1 ), lub jego solą addycyjną z kwasem, gdzie jako sól addycyjna z kwasem korzystny jest chlorowodorek.. Mieszanina według zastrz. 1-4, znamienna tym, że składniki (a) i (b) występują w takim stosunku wagowym, że kompozycja będzie wywoływała efekt synergetyczny po podaniu pacjentowi. 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera mieszaninę według dowolnego z zastrzeżeń 1- i ewentualnie jednego lub więcej środków pomocniczych. 7. Postać dawkowania, znamienna tym, że zawiera mieszaninę według dowolnego z zastrzeżeń 1- i ewentualnie jednego lub więcej środków pomocniczych Postać dawkowania według zastrz. 7, znamienna tym, że jest odpowiednia do podawania doustnego, dożylnego, dootrzewnowego, przezskórnego, dooponowego, domięśniowego, donosowego, przez błony śluzowe, podskórnego lub doodbytniczego. 9. Postać dawkowania według zastrz. 7 lub 8, znamienna tym, że jeden lub oba ze składników (a) i (b) jest/są obecne w postaci o kontrolowanym uwalnianiu.. Postać dawkowania według dowolnego z zastrzeżeń 7-9, znamienna tym, że zawiera dodatkowo kofeinę. 11. Zastosowanie mieszaniny według dowolnego z zastrzeżeń 1- do wytwarzania medykamentu do leczenia bólu. 12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że ból może być bólem zapalnym, neuropatycznym, ostrym, chronicznym, trzewnym, migrenowym i nowotworowym Zastosowanie według zastrz. 11 lub 12, znamienne tym, że ból może być bólem zapalnym, neuropatycznym, ostrym, chronicznym, trzewnym, migrenowym i nowotworowym.

14 Zastosowanie według dowolnego z zastrzeżeń 11-13, znamienne tym, że medykament dostosowuje się do jednoczesnego lub sekwencyjnego podawania, w którym związek (a) może być podawany przed lub po związku (b) i w którym związki (a) lub (b) mogą być podawane na tej samej lub na innej drodze podawania. Grünenthal GmbH Zastępca: