(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/01699 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/01699 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO02/ PCT Gazette nr 35/02 (51) Int.Cl. A61K 31/485 ( ) A61P 13/10 ( ) (54) Zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nietrzymania moczu (30) Pierwszeństwo: ,DE, ,DE, ,DE, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 04/05 (73) Uprawniony z patentu: GRÜNENTHAL GMBH,Akwizgran,DE (72) Twórca(y) wynalazku: Johannes Bartholomäus,Akwizgran,DE Thomas Christoph,Akwizgran,DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 01/10 (74) Pełnomocnik: Buczyński Edward, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości oddawania moczu (mikcji) i/lub nietrzymania moczu. Nietrzymanie moczu jest mimowolnym oddawaniem moczu. Występuje ono niekontrolowanie, gdy ciśnienie wewnątrz pęcherza moczowego przewyższa ciśnienie, które jest niezbędne dla zamknięcia przewodu moczowego. Powodami mogą być po pierwsze podwyższone ciśnienie wewnętrzne pęcherza (np. przez niestabilność wypieracza) ze skutkiem nietrzymania parcia a po drugie obniżone ciśnienie zwieracza (np. po porodzie lub zabiegach chirurgicznych) ze skutkiem nietrzymania stresowego. Wypieracz jest zgrubnie powiązaną w pęczki, wielowarstwową mięśniówką ściany pęcherza, której skurczenie prowadzi do wypróżnienia moczu, zwieracz jest mięśniem zamykającym cewki moczowej. Występują mieszane postacie tych rodzajów nietrzymania oraz tak zwane nietrzymanie nadmiarowe (np. w przypadku łagodnego przerostu gruczołu krokowego) albo nietrzymanie odruchowe (np. po uszkodzeniach rdzenia kręgowego). Bliższe informacje znajdują się w publikacji autorów Chutka, D. S. i Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: Parcie na mocz jest zmierzającym do wypróżnienia moczu (do mikcji) stanem wzmożonego napięcia mięśni pęcherza w przypadku zbliżenia do pojemności pęcherza (bądź w przypadku jej przekroczenia). Przy tym kliniczny obraz nietrzymania parcia obejmuje 1. wzmożone parcie na mocz, 2. podwyższoną częstość mikcji i 3. mimowolne nietrzymanie moczu jako takie. Powodami mogą być m.in. zapalenia pęcherza moczowego i neurogenowe zaburzenia pęcherza moczowego a także gruźlica pęcherza. Dalszym, tu pasującym obrazem klinicznym choroby jest nadmiernie aktywny pęcherz ("overactive bladder"). Wzmożone parcie na mocz, podwyższona częstość mikcji jak też nietrzymanie moczu, uważa się za ekstremalnie nieprzyjemne i u osób dotkniętych tym wskazaniem istnieje wyraźne zapotrzebowanie na uzyskanie możliwie długotrwałej poprawy. Wzmożone parcie na mocz, podwyższoną częstość mikcji a też zwłaszcza nietrzymanie moczu leczy się zwykle lekowo za pomocą substancji, które uczestniczą w odruchach dolnych dróg moczowych (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). Przeważnie są to leki, które wykazują działanie hamujące na mięśnie wypieracza, odpowiedzialnego za wewnętrzne ciśnienie w pęcherzu. Tymi lekami są np. środki parasympatykolityczne, takie jak oksybutynina, propiweryna lub tolterodyna, tricykliczne środki antydepresyjne, takie jak imipramina, albo środki zmniejszające napięcie mięśni, takie jak flawoksat. Inne leki, które zwłaszcza podwyższają opór cewki moczowej lub szyi pęcherza moczowego, wykazują powinowactwa do α-adrenoreceptorów, jak efedryna, do β-adrenoreceptorów, jak klenbuterol, albo są hormonami, jak estradiol. Również określone diarylometylopiperazyny i - piperydyny są dla tego wskazania opisane w publikacji WO 93/ Dla tramadolu stwierdzono także pozytywne oddziaływanie na czynność pęcherza w przeprowadzonym na szczurach modelu rytmicznego skurczania pęcherza (Nippon-Shinyaku, WO 98/46216). Ponadto istnieje literatura, w której klinicznie bada się znane działanie uboczne opioidów, zatrzymanie moczu (Cousins i Mather, 1984, Anesthesiol. 61, ). Przykładami są słabe opioidy, takie jak difenoksylat (Fowler i współpracownicy, 1987 J. Urol 138: ), silne opioidy, takie jak morfina (Malinovsky i współpracownicy, 1998, w cytowanym miejscu ; Kontani i Kawabata, (1988); Jpn J Pharmacol. Sep;48(1):31) i meperydyna (Doyle i Briscoe, 1976 Br J Urol 48: ; Mohan i współpracownicy, 1995, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 33, 34-37) i bardzo silne opioidy, takie jak fentanyl (Malinovsky i współpracownicy, 1998 w cytowanym miejscu; Drenger i Magora, 1989 Anesth Analg 69: ) albo też mieszane substancje agonistyczne/antagonistyczne względem opioidów, takie jak pentazocyna (Shimizu i współpracownicy, (2000) Pharmacol. 131 (3): ;. Mohan współpracownicy, 1995, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 33, ) i nalbufina (Malinovsky i współpracownicy, 1998, w cytowanym miejscu). Jednakże badania te, ponieważ przeważnie chodziło o studia ludzkie, następowały w stężeniach skutecznych przeciwbólowo i w żadnym z tych przypadków nie wspomniano kiedykolwiek o pozytywnym efekcie w leczeniu wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu. Raczej stwierdza się tu zatrzymanie moczu, co jednak ogólnie jest zupełnie niepożądanym działaniem, i tym samym związki te wydawały pozostawać nieatrakcyjnymi. W przypadku wchodzących tu w rachubę wskazań należy jednak zauważyć, że na ogół chodzi o bardzo długoterminowe stosowania lekowe i że dotknięci chorobą, w przeciwieństwie do wielu sytuacji, w których stosuje się środki przeciwbólowe, stają wobec bardzo nieprzyjemnej, ale nie nieznośnej

3 PL B1 3 sytuacji. Stąd też tu - jeszcze bardziej niż w przypadku środków przeciwbólowych - należy zważać na to, żeby zapobiec działaniom ubocznym, jeśli dotknięty chorobą nie miałby zamienić jednego zła na drugie. Także w przypadku długotrwałego leczenia nietrzymania moczu dalece niepożądane są też działania przeciwbólowe. Zadaniem niniejszego wynalazku było przeto znalezienie substancji, które byłyby pomocne w leczeniu wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości mikcji bądź w leczeniu nietrzymania moczu i korzystnie w skutecznych dawkach równocześnie wykazywałyby mniejsze działania uboczne i/lub działania przeciwbólowe. Nieoczekiwanie stwierdzono, że buprenorfina już w małym stężeniu wykazuje korzystne działanie na czynność pęcherza, zwłaszcza na nietrzymanie parcia lub na "nadmiernie aktywny pęcherz" i świetnie nadaje się do leczenia odpowiednich klinicznych obrazów chorobowych. Odpowiednio do tego przedmiotem wynalazku jest zastosowanie buprenorfiny także w postaci jej racematów, enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza w postaci mieszanin jej enancjomerów lub diastereoizomerów lub w postaci pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jej zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości oddawania moczu (mikcji) i/lub nietrzymania moczu, zwłaszcza nietrzymania parcia lub nadmiernie aktywnego pęcherza ("overactive bladder"). Nieoczekiwanie okazało się, że buprenorfina jest wysoce skuteczna w modelu, za pomocą którego można odwzorować zastrzegane wskazania, zwłaszcza nietrzymanie parcia. Buprenorfina w modelu znosi nadczynność wypieracza, wywołaną przez oksyhemoglobinę, i wywiera odpowiednio pozytywny wpływ na parametry pęcherza moczowego. Właśnie w modelu, który wyraźnie ukazuje objawy chorobowe, takie jak nietrzymanie parcia, "nadmiernie aktywny pęcherz" itd., sprawdziła się buprenorfina. Działanie to jest też o tyle zaskakujące, że dla buprenorfiny są badania odnoszące się do zatrzymania moczu i do działania na aktywność pęcherza i cewki moczowej (Murray K.,1983, Brit. Med. J. 286, ; Drenger i Magora, 1989 Anesth Analg 69: ; Batra i współpracownicy, 1996, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 34, ; Malinovsky i współpracownicy, 1998 Anesth Analg 87: ), przy czym jednak częściowo nieco niespójne wyniki właśnie zaprzeczają zastosowaniu buprenorfiny w nietrzymaniu moczu. I tak Drenger jak i Batra informują, że nadoponowe podanie buprenorfiny w analgetycznie skutecznym zakresie 4 μg/kg (Batra) bądź 2 μg/kg (Drenger [na psach]) nie ma wyraźnego wpływu na czynność pęcherza i cewki moczowej, i stąd też obaj wobec braku efektu ostatecznie zalecają właśnie zastosowanie buprenorfiny do leczenia bólu u pacjentów, u których należałoby uniknąć komplikacji w zakresie moczu. Tym bardziej zdumiewające jest to, że właśnie buprenorfina wykazuje tu nadzwyczaj korzystne działanie w leczeniu nietrzymania moczu. W innym ekstremum Malinovsky (tabela 4, strona 460) informuje, że przy dożylnym podaniu 0,3 mg u pacjentów o około 70 kg wagi ciała (4,3 μg/kg) występuje w 5-ciu z 10-ciu przypadków zatrzymanie moczu a także w przedstawionym przez Murray'a przypadku występuje zatrzymanie moczu po podjęzykowym przyjęciu 400 μg buprenorfiny (~ 5,7 μg/kg). Abstrahując od tego, że zatrzymanie moczu jest wyraźnie niepożądanym działaniem, zaprzeczają sobie dane i pokrywają lub zazębiają się również zrelacjonowane dawki, w których w wyniku wykazuje się negatywne działania na pęcherz moczowy, z takimi dawkami, w których nie wykazuje się żadnego działania. Przy tym szczególnie irytujące jest to, że i.t.-podana ilość 4 μg/kg (Batra i współpracownicy) pomimo wyraźnie mniejszej przestrzeni rozproszenia i tym samym wyższego stężenia w miejscu stosowania nie ma żadnego wpływu na czynność pęcherza moczowego, chociaż właśnie IT-dawka opioidów powinna prowadzić do wyraźnego zatrzymania (Cousins i Mather 1984; Drenger i Magora 1989), natomiast dożylna dawka 4,3 μg/kg miałaby prowadzić do 50% zatrzymania moczu (Malinovsky i współpracownicy). Tym bardziej zdumiewające było to, że buprenorfina pomimo z obu punktów widzenia negatywnych oznak literaturowych jest skuteczna w przypadku nietrzymania moczu, a zwłaszcza w modelu, który odwzorowuje stan chorobowy. Odpowiednimi solami w myśl wynalazku i w każdym z zastrzeganych zastosowań są sole buprenorfiny z kwasami nieorganicznymi bądź organicznymi i/lub z substytutem cukru, takim jak sacharyna, cyklamian lub acesulfam. Szczególnie korzystnym jest tu wolna zasada, chlorowodorek, stearynian, cytrynian lub mleczan, zwłaszcza wolna zasada lub chlorowodorek. Szczególnie korzystne jest to, gdy leczenie wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości oddawania moczu (mikcji) i/lub nietrzymania moczu następuje za pomocą wytworzonych ze

4 4 PL B1 zgodnym z wynalazkiem zastosowaniem buprenorfiny środków leczniczych w dawce buprenorfiny poniżej dolnej granicy dawki zwykłej dla zwalczania bólu. Przy tym nadzwyczaj korzystne jest, jeśli leczenie następuje za pomocą ilości buprenorfiny < 300 μg lub < 4,3 μg/kg wagi ciała, korzystnie za pomocą ilości μg lub 4,3-0,014 μg/kg, zwłaszcza ilości μg i lub 3,6-0,07 μg/kg, szczególnie korzystnie ilości μg lub 2,8-0,14 μg/kg. Nadto obowiązuje tu korzystnie, że podane ilości buprenorfiny są maksymalną bądź minimalną ilością dawki pojedynczej i/lub jest maksymalną lub minimalną ilością aplikowaną dziennie. Zwykłymi w terapii bólu (domięśniowymi lub dożylnymi) dawkami są dawki 0,3-0,6 mg (Martindale (Ed. C. Parfitt), The complete drug reference, 32. wydanie, 1999, strona 22 i następne). Odpowiednio można tu wychodzić z około 300 μg jako dolnej granicy czynności przeciwbólowej. Względne dawkowanie w μg/kg obliczano dla pacjentów o przeciętnej wadze ciała 70 kg. W obliczu danych przykładowo Batra'ego i współpracowników, który dla dawkowania 4 μg/kg u ludzi nie zaobserwował żadnego wyraźnego działania buprenorfiny na pęcherz moczowy, było bardzo zaskakującym stwierdzenie, że pomimo tego już przy tych ilościach buprenorfiny i poza tym również przy ilościach buprenorfiny wyraźnie plasujących się poniżej dolnego dawkowania przeciwbólowego występuje w modelu zwierzęcym działanie buprenorfiny niwelujące nietrzymanie moczu. Dalej szczególnie korzystne jest, gdy wytworzony ze zgodnym z wynalazkiem zastosowaniem buprenorfiny środek leczniczy do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości oddawania moczu (mikcji) i/lub nietrzymania moczu środek leczniczy wykazuje opóźnione uwalnianie, korzystnie występuje w postaci preparatu o przedłużonym działaniu. Jest to nadzwyczaj korzystna postać wykonania wynalazku, gdyż leczenie nietrzymania moczu wymaga długotrwałej terapii. Stąd też bardzo korzystnym jest, jeśli środek leczniczy wykazuje opóźnione uwalnianie i w ciągu długiego okresu nieprzerwanie uwalnia substancję czynną. Przy tym po pierwsze jest korzystną postacią wynalazku, gdy środek leczniczy występuje w postaci uwalniających się z opóźnieniem cząstki lub implantatu, zwłaszcza implantatu lub cząstki z tworzywa sztucznego, przy czym to tworzywo sztuczne jest korzystnie wybrane spośród polilaktydu, poliglikolidu lub kopolimeru polilaktyd/poliglikolid. W tej postaci wykonania buprenorfina korzystnie wiąże się niekowalentnie do i w cząstce lub implantacie, która lub który po zaaplikowaniu powoli, niekiedy w przypadku implantatów w ciągu miesięcy, nieprzerwanie w małych ilościach uwalnia substancję czynną w warunkach rozpadu matrycy nośnikowej cząstki lub implantatu. Ponieważ jednak właśnie w przypadku leczenia objawów nietrzymania parcia, takiego jak nietrzymanie moczu, za pomocą buprenorfiny konieczne są tylko tak zaskakująco niskie dawki a nieprzewane powolne uwalnianie odpowiada terapii według niniejszych rozpoznań, okazało się, że ta postać wynalazku jest bardzo korzystna. Stąd też nadzwyczaj korzystna postać wynalazku jest po drugie taka, gdy wytworzony środek leczniczy stanowi poprzezskórny układ terapeutyczna w postaci plastra do aplikowania buprenorfiny na skórze. Także lub właśnie ta postać, wytworzonego ze zgodnym z wynalazkiem zastosowaniem buprenorfiny, środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości mikcji i/lub nietrzymania moczu wykazuje według niniejszych rozpoznań szczególnie korzystne właściwości w tym wskazaniu bądź w tych wskazaniach. Tego rodzaju plastry korzystnie w ciągu 3 lub nawet 5 lub więcej dni nieprzerwanie uwalniają określone, łatwo nastawialne ilości buprenorfiny, które mogą być również bardzo małe (co nieoczekiwanie w tym wskazaniu wystarcza) i które następnie zostają wchłaniane przez skórę. Odpowiednio nadające się plastry są znane m.in. z opisu EP B1, WO 98/36728 lub W096/ Korzystnym jest, gdy poprzezskórny układ terapeutyczny składa się z warstwy grzbietowej, przepuszczalnej dla substancji czynnej, z przylepiającej się warstwy zbiornikowej i ze zdzieralnej warstwy zabezpieczającej. Przy tym jest dalej korzystne, gdy warstwa zbiornikowa zawiera 20-90% wagowych materiału polimerycznego, 0,1-30% wagowych zmiękczacza, 0,1-20% wagowych buprenorfiny także w postaci jej racematów, enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza w postaci mieszanin jej enancjomerów lub diastereoizomerów lub w postaci pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jej zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, korzystnie w postaci zasady buprenorfiny, i 0,1-30% wagowych rozpuszczalnika dla buprenorfiny, przy czym pozostający w układzie rozpuszczalnik dla buprenorfiny w warstwie zbiornikowej jest korzystnie związkiem o co najmniej jednej grupie kwasowej. Szczególnie korzystna postać, wytworzonego ze zgodnym z wynalazkiem zastosowaniem buprenorfiny, środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości

5 PL B1 5 mikcji i/lub nietrzymania moczu wykazuje szybkość uwalniania buprenorfiny w zakresie 1-40 μg/h, korzystnie w zakresie 2-35 μg/h, zwłaszcza w zakresie 5-20 μg/h, w szczególności w zakresie 5-10 μg/h. Są to - jak się okazało - szczególnie korzystne szybkości uwalniania dla tych wskazań. Dalsza korzystna postać wykonania, wytworzonego ze zgodnym z wynalazkiem zastosowaniem buprenorfiny, środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości mikcji i/lub nietrzymania moczu, występującego jako poprzezskórny układ terapeutyczny w postaci plastra do aplikowania buprenorfiny na skórze, jest wtedy, gdy poprzezskórny układ terapeutyczny wykazuje szybkość uwalniania buprenorfiny pierwszego rzędu przez okres dawkowania 72 godzin, tak że osiąga się maksymalne stężenie w osoczu w zakresie pg/ml, i że podczas tego leczenia poprzezskórny układ terapeutyczny pozostaje na skórze pacjenta w dalszym przedziale dawkowania co najmniej 2 dni, podczas którego poprzezskórny układ terapeutyczny wykazuje kinetykę uwalniania buprenorfiny rzędu zerowego, tak że pacjenci podczas tego dodatkowego przedziału dawkowania co najmniej 2 dni doznają znieczulenia. Dalej korzystne jest przy tym to, że podczas tego dodatkowego przedziału dawkowania co najmniej dwóch dni utrzymuje się relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 0,3-21 μg/h, korzystnie w zakresie 0,3-9 μg/h lub w zakresie μg/h, zwłaszcza w zakresie 0,3-0,6 μg/h, w zakresie 0,7-1 μg/h, zakresie 2-4 μg/h, w zakresie 4-7 μg/h lub w zakresie 5-9 μg/h. Również korzystną jest ta postać wówczas, gdy poprzeskórny układ terapeutyczny wykazuje szybkość uwalniania buprenorfiny pierwszego rzędu przez okres dawkowania 72 godzin, tak że w ciągu około 72 godzin od zastosowania tego poprzezskórnego układu terapeutycznego osiąga się przeciętne stężenie w osoczu w zakresie pg/ml, korzystnie w zakresie pg/ml, zwłaszcza w zakresie pg/ml, w zakresie pg/ml, w zakresie pg/ml, w zakresie pg/ml lub w zakresie pg/ml. Korzystnymi są też odpowiednie poprzezskórne układy terapeutyczne, w przypadku których po około 72 godzinach od zastosowania tego układu terapeutycznego występuje przeciętne stężenie w osoczu w zakresie pg/ml i podczas dodatkowego przedziału dawkowania co najmniej 2 dni występuje relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 0,3-9 μg/h, albo występuje przeciętne stężenie w osoczu w zakresie pg/ml i występuje relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie μg/h, albo występuje przeciętne stężenie w osoczu w zakresie pg/ml i występuje relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 0,3-0,6 μg/h, albo występuje przeciętne stężenie w osoczu w zakresie pg/ml i występuje relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 0,7-1 μg/h, albo występuje przeciętne stężenie w osoczu w zakresie pg/ml i występuje relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 2-4 μg/h, albo występuje przeciętne stężenie w osoczu w zakresie pg/ml i występuje relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 4-7 μg/h, albo występuje przeciętne stężenie w osoczu w zakresie pg/ml i występuje relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 5-9 μg/h. Dalej korzystną jest te postać dawkowania wtedy, gdy poprzezskórny układ terapeutyczny pozostaje w ciągu co najmniej 5 dni na skórze pacjenta. Także gdy buprenorfina w zgodnym z wynalazkiem zastosowaniu wykazuje nikłe lub prawie żadne działania uboczne, może przykładowo w celu uniknięcia określonych postaci uzależnienia być korzystne zastosowanie obok tych związków również substancji antagonistycznych względem morfiny, zwłaszcza zastosowanie naloksonu, naltreksonu i/lub lewalorfanu. Wytworzone zgodnie z zastosowaniem według wynalazku środki lecznicze do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości oddawania moczu (mikcji) i/lub nietrzymania moczu, jako substancję czynną zawierają przynajmniej buprenorfinę także w postaci jej racematów, enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza w postaci mieszanin jej enancjomerów lub diastereoizomerów lub w postaci pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jej zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, oraz ewentualnie zawierają substancje dodatkowe i/lub pomocnicze. Ogólnie te, wytworzone ze zgodnym z wynalazkiem zastosowaniem buprenorfiny, środki lecznicze do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości oddawania moczu (mikcji) i/lub nietrzymania moczu mogą po pierwsze zawierać substancje dodatkowe i/lub pomocnicze a po drugie występować w najrozmaitszych, znanych postaciach środków leczniczych. Te środki lecznicze korzystnie zawierają buprenorfinę w postaci wolnej zasady, chlorowodorku, stearynianu, cytrynianu lub mleczanu, zwłaszcza w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku. Odpowiednimi substancjami dodatkowymi i/lub pomocniczymi w myśl wynalazku są wszystkie, specjaliście ze stanu techniki znane substancje do otrzymywania preparatów galenowych. Substan-

6 6 PL B1 cjami pomocniczymi mogą przykładowo być: woda, etanol, 2-propanol, gliceryna, glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glukoza, fruktoza, laktoza, sacharoza, dekstroza, melasa, skrobia, modyfikowana skrobia, żelatyna, sorbit, inozyt, mannit, mikrokrystaliczna celuloza, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, octan celulozy, szelak, alkohol cetylowy, poliwinylopirolidon, parafiny, woski, naturalne i syntetyczne gumy, tragakant, alginiany, dekstran, nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe, kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian cynku, stearynian glicerylu, laurylosiarczan sodowy, oleje jadalne, olej sezamowy, olej kokosowy, olej arachidowy, olej sojowy, lecytyna, mleczan sodowy, polioksyetylenowe i -propylenowe estry kwasów tłuszczowych, estry anhydrosorbitu z kwasem tłuszczowym, kwas sorbowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas garbnikowy, chlorek sodowy, chlorek potasowy, chlorek wapniowy, tlenek magnezu, tlenek cynku, dwutlenek krzemu, tlenek tytanu, dwutlenek tytanu, siarczan magnezu, siarczan cynku, siarczan wapnia, potaż, fosforan trójwapniowy, fosforan dwuwapniowy, bromek potasowy, jodek potasowy, talk, kaolin, pektyna, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, agar i bentonit. Dobór tych substancji pomocniczych oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być stosowany doustnie, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo lub miejscowo. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, tabletek do żucia, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Dalszą możliwością są czopki do stosowania w odbytnicy. Z określonych postaci preparatów może buprenorfina uwalniać się z opóźnieniem. Przykładami są postacie tabletek o opóźnionym działaniu, a zwłaszcze też stosowanie buprenorfiny w zasobniku, w rozpuszczonej postaci, w folii nośnikowej lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, jako odpowiednie przykłady dla stosownych poprzezskórnych postaci aplikacyjnych, takich jak uwalniające z opóźnieniem cząstki i implantaty. Przykładami substancji pomocniczych i dodatkowych dla doustnych postaci aplikacyjnych są środki kruszące, poślizgowe, wiążące, wypełniające, rozdzielające do form, ewentualnie rozpuszczalniki, środki polepszające smak, cukry, zwłaszcza środki nośnikowe, rozcieńczalniki, barwniki, przeciwutleniacze itd. Dla czopków można stosować m.in. woski bądź estry kwasów tłuszczowych a dla pozajelitowych środków aplikacyjnych można stosować nośniki, środki konserwujące, pomocnicze środki do zawiesin itd. Szczególnie korzystna postać omawianego środka leczniczego występuje wówczas, gdy ten środek leczniczy wykazuje opóźnione uwalnianie, korzystnie występuje w postaci preparatu o przedłużonym działaniu, zwłaszcza w postaci uwalniających się z opóźnieniem cząstki lub implantatu, korzystnie implantatu lub cząstki z tworzywa sztucznego, przy czym to tworzywo sztuczne jest korzystnie wybrane spośród polilaktydu bądź kopolimeru polilaktyd/poliglikolid, albo jest poprzezskórnym układem terapeutycznym w postaci plastra do aplikowania buprenorfiny na skórze. Wytwarzanie omawianych środków leczniczych może następować za pomocą środków, urządzeń, metod i sposobów dobrze znanych ze stanu techniki preparatyki farmaceutycznej, takich jak przykładowo opisane w "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), zwłaszcza w części 8, rozdziały Możliwymi i znanymi są jednakże też inne rodzaje wytwarzania, zwłaszcza dla nowoczesnych postaci środków leczniczych. Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek. P r z y k ł a d y P r z y k ł a d 1. Testowy układ cystometrii na niestykających się dotąd z danym bodźcem szczurach w czuwaniu Przeprowadzono cystometryczne badania na niestykających się dotąd z danym bodźcem, żeńskich osobnikach szczura rasy Sprague-Dawley metodą Ishizuka'ego i współpracowników ((1997), NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: ). Po upływie trzech dni od wszczepienia cewników pęcherza i żylnych badano zwierzęta w stanie czuwania, poruszające się swobodnie. Cewnik pęcherza moczowego podłączono do czujnika ciśnienia i do pompy iniekcyjnej. Zwierzęta umieszczono w klatkach metabolizmu, które umożliwiały pomiar objętości moczu. Fizjologiczny roztwór chlorku sodowego wlewano (10 ml/godzinę) do opróżnionego pęcherza moczowego i nieprzerwanie rejestrowano ciśnienie w pęcherzu moczowym i objętość mikcji. Po fazie stabilizacyjnej rejestrowano fazę 20-minutową, która charakteryzowała się normalnymi, odtwarzalnymi cyklami mikcji. Określano m.in. następujące parametry: ciśnienie progowe (threshold pressure TP, ciśnienie pęcherza bezpośrednio przed mikcją),

7 PL B1 7 pojemność pęcherza (bladder capacity BC, objętość pozostała po poprzedzającej mikcji plus objętość wlewanego roztworu podczas fazy napełniania), przedział między skurczeniami (inter-contraction interval (ICI), przedział czasowy między mikcjami). Podwyższenie ciśnienia progowego (TP) wykazuje ważne działanie terapeutyczne w przypadku jednego ze wskazań zgodnych z wynalazkiem. Także przedział między skurczeniami (ICI) jest ważnym parametrem dla zmierzenia fizjologicznej czynności substancji w leczeniu nietrzymania moczu, również jak pojemność pęcherza (BC). Wywieranie pozytywnego wpływu na wszystkie trzy parametry jest dla czynności przy tym niekonieczne z uwagi na bardzo heterogenne powody dla symptomatyki tego obrazu schorzenia. Stąd też zupełnie wystarcza, gdy tylko w jednym z tych parametrów stwierdza się pozytywne działanie dla stosowalności w nietrzymaniu moczu, w podwyższonej mikcji lub we wzmożonym parciu na mocz. Po zarejestrowaniu trzech odtwarzalnych cykli mikcji jako wartości wstępnej dożylnie aplikowano 10 μg/kg buprenorfiny w nośniku stanowiącym 0,9% NaCl i w ciągu minut rejestrowano działanie na parametry cystometryczne. W maksimum działania określano wartość średnią z 3 cykli mikcji i przedstawiano jako zmianę procentową względem wartości wstępnej (tablica 1). Stosowane stężenie odpowiada wartości ED 50 w znanym modelu zniesienia bólu dla szczurów, modelu trzepnięcia ogonem. Tablica 1. Wywieranie wpływu na parametry cystometryczne przez buprenorfinę (zmiana względem wartości wstępnej [%]); n odpowiada liczbie zwierząt doświadczalnych; iv oznacza dożylnie; znamienność (test T-studenta): * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001. Buprenorfina 0,01 mg/kg iv (n=9) TP Threshold pressure +69,9% * * BC bladder capacity ICI intercontraction interval + 3,6% +10,9% Buprenorfina właśnie w przypadku TP wykazuje pozytywne działanie na regulację pęcherza i tym samym zasadniczo nadaje się do leczenia nietrzymania moczu. Zresztą zastosowane stężenie, które jest skuteczne przeciwbólowo, było najwidoczniej zbyt wysokie, gdyż w przypadku 2 z 6 zwierząt wystąpiło już nietrzymanie kropli. W przypadku dwóch niższych stężeń, tj. 0,001 mg/kg dożylnie i 0,005 mg/kg dożylnie wystąpiło przy n=6 podwyższenie wartości TP rzędu +27,6% bądź +37,5%. P r z y k ł a d 2. Testowy układ cystometrii na uszkodzonych szczurach w czuwaniu Model ten symuluje nietrzymanie parcia w modelu zwierzęcym; zastosowana oksyhemoglobina (OxyHb) indukuje nadmierną czynność pęcherza moczowego. Przeprowadzono cystometryczne badania na niestykających się dotąd z danym bodźcem, żeńskich osobnikach szczura rasy Sprague-Dawley metodą Pandita'ego i współpracowników (J. Urol. 2000, 164: ). Po upływie trzech dni od wszczepienia cewników pęcherza i żylnych badano zwierzęta w stanie czuwania, poruszające się swobodnie. Cewnik pęcherza moczowego podłączono do czujnika ciśnienia i do pompy iniekcyjnej. Zwierzęta umieszczono w klatkach metabolizmu, które umożliwiały pomiar objętości moczu. Fizjologiczny roztwór chlorku sodowego wlewano (10 ml/godzinę) do opróżnionego pęcherza moczowego i nieprzerwanie rejestrowano ciśnienie w pęcherzu moczowym i objętość mikcji. Po fazie stabilizacyjnej rejestrowano fazę 20-minutową, która charakteryzowała się normalnymi, odtwarzalnymi cyklami mikcji. Określano m.in. następujące parametry: ciśnienie progowe (threshold pressure TP, ciśnienie pęcherza bezpośrednio przed mikcją), pojemność pęcherza (bladder capacity BC, objętość pozostała po poprzedzającej mikcji plus objętość wlewanego roztworu podczas fazy napełniania), przedział między skurczeniami (inter-contraction interval (ICI), przedział czasowy między mikcjami), ciśnienie mikcji (micturition pressure MP, maksymalne ciśnienie pęcherza moczowego podczas mikcji). Podwyższenie ciśnienia progowego (TP) wykazuje ważne działanie terapeutyczne w przypadku jednego ze wskazań zgodnych z wynalazkiem. Także przedział między skurczeniami (ICI) jest ważnym parametrem dla zmierzenia fizjologicznej czynności substancji w leczeniu nietrzymania moczu, również jak pojemność pęcherza (BC). Wywieranie pozytywnego wpływu na wszystkie trzy parametry

8 8 PL B1 jest dla czynności przy tym niekonieczne z uwagi na bardzo heterogenne powody dla symptomatyki tego obrazu schorzenia. Stąd też zupełnie wystarcza, gdy tylko w jednym z tych parametrów stwierdza się pozytywne działanie dla stosowalności w nietrzymaniu moczu, w podwyższonej mikcji lub we wzmożonym parciu na mocz. Po zarejestrowaniu trzech odtwarzalnych cykli mikcji jako wartości wstępnej do pęcherza wlewano 2,5*10-4 M oksyhemoglobiny w nośniku stanowiącym 0,9% NaCl. Działanie na parametry cystometryczne rejestrowano w ciągu około 20 minut. W maksimum działania określano wartość średnią z 3 cykli mikcji i przedstawiano jako zmianę procentową względem wartości wstępnej (tablica 2). Traktowanie oksyhemoglobiną indukuje charakterystyczną zmianę parametrów cystometrycznych z podwyższeniem ciśnienia mikcji, obniżeniem pojemności pęcherza i zmniejszeniem przedziału między skurczeniami. Zmiany te ilustrują zmiany, które stwierdza się u pacjentów z nietrzymaniem parcia. Aplikacja dożylna 5 μg/kg buprenorfiny w nośniku, stanowiącym 0,9% NaCl, przed zaaplikowaniem oksyhemoglobiny jest w stanie stłumić zmiany indukowane przez oksyhemoglobinę i poza tym wyindukować jeszcze wzrost ciśnienia progowego (tablica 2). Tablica 2. Wywieranie wpływu przez oksyhemoglobinę (OxyHb) z uprzednim podaniem lub bez uprzedniego podania buprenorfiny na parametry cystometryczne. Podane są wartości przeciętne o odchyłkach standartowych przed (v) i po (h) zastosowaniu substancji oraz zmiana (Diff.) w porównaaniu z wartością wstępną [%]; n odpowiada liczbie zwierząt poddanych próbie; znamienność (test T-studenta): * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001. MP Micturition pressure [cm H 2 O] TP threshold pressure [cm H 2 O] BC bladder capacity [ml] ICI intercontraction interval [min] OxyHb 2,5x10-4 M iv (n=5) v: 59 ± 8 h: 97 ± 5 Diff.:+64,4% * * v: 8,72 ± 1,31 h: 9,84 ± 1,56 Diff.: +12,8% v: 0,92 ± 0,10 h: 0,65 ± 0,06 Diff.: -29,3% * * v: 4,96 ± 0,33 h: 3,33 ± 0,18 Diff.: -32,9% * * OxyHb + buprenorfina OxyHb: 2,5x10-4 M buprenorfina: 0,005 mg/kg iv (n=6) v: 54 ± 9 h: 37 ± 8 Diff.:-31,5% * v: 9,07 ± 1,29 h: 14,2 ± 2,53 Diff.: +57,4% * v: 1,19 ± 0,12 h: 1,17 ± 0,13 Diff.:- 1,7% v: 6,72 ± 0,73 h: 6,70 ± 0,88 Diff.: -0,3% Można rozpoznać, że OxyHb wywiera wyraźnie negatywny wpływ na parametry pęcherza w sensie nietrzymania parcia. To wywieranie negatywnego wpływu zostaje zniesione przez buprenorfinę i nawet następuje polepszenie. I tak ciśnienie mikcji wyraźnie obniża się w porównaniu z wywołanym przez OxyHb nietrzymaniem parcia a także w porównaniu z nietraktowaną próbą sprawdzianową. Nadto buprenorfina w tym modelu nietrzymania parcia zupełnie normalizuje przedział między skurczeniami i pojemność pęcherza oraz dalej powoduje znaczące i wyraźne podwyższenie ciśnienia progowego. Tym samym następuje dowód, że buprenorfina, zwłaszcza w zakresie nietrzymania parcia, dla którego model-oxyhb stanowi model wzorcowy, wykazuje znakomite działanie i to również w przypadku uszkodzeń, czyli w przypadku choroby. P r z y k ł a d 3. Preparat poprzezskórny Sporządza się poprzezskórny układ aplikacyjny według przykładu 1 z publikacji WO 98/ ,139 g roztworu poliakrylanowego o 47,83% wagowych samosieciujących kopolimerów akrylanowych, zawierających akrylan 2-etyloheksylowy, octan winylu, kwas akrylowy, (rozpuszczalnik: octan etylowy:heptan:izopropanol:toluen:acetyloacetonian w stosunku 37:26:26:4:1), 100 g kwasu lewulinowego, 150 g oleilooleinianu, 100 g poliwinylopirolidonu, 150 g etanolu, 200 g octanu etylowego i 100 g zasady buprenorfiny homogenizuje się. Mieszankę tę miesza się w ciągu około 2 godzin, po czym wizualnie sprawdza się, czy wszystkie stałe substancje rozpuściły się. Należy drogą ponownego zważenia sprawdzić ubytki na odparowanie i w razie potrzeby uzupełnić ilość rozpuszczalnika za pomocą octanu etylowego. Następnie mieszankę tę nanosi się na przejrzystą folię poliestrową o szerokości 420 mm tak, żeby gramatura wysuszonej warstwy wyniosła 80 g/m 2. Warstwa poliestrowa służy jako

9 PL B1 9 warstwa zabezpieczająca i może przez traktowanie silikonem być ponownie rozpuszczona. Rozpuszczalnik usuwa się dzięki ogrzanemu powietrzu, które prowadzi się nad wilgotnym odcinkiem. Dzięki tej obróbce cieplnej odparowuje nie tylko rozpuszczalnik, lecz także topnieje kwas lewulinowy. Następnie tę zgrzaną błonkę okrywa się folią poliestrową o grubości 15 μm. Za pomocą odpowiedniego przyrządu tnącego wykrawa się powierzchnię 16 cm 2 a brzegi, pozostające między poszczególnymi przedmiotami, usuwa się. Dla uzyskania nominalnej szybkości uwalniania rzędu około 25 μg/h całkowita ilość buprenorfiny na plastrze poprzezskórnym wynosi około 10 mg, powierzchnia aktywna stanowi około 12,5 cm 2 a wielkość plastra wynosi przykładowo około 30,6 cm 2. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie buprenorfiny także w postaci jej racematów, enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza w postaci mieszanin jej enancjomerów lub diastereoizomerów lub w postaci pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jej zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości oddawania moczu (mikcji) i/lub nietrzymania moczu, zwłaszcza nietrzymania parcia lub nadmiernie aktywnego pęcherza ("overactive bladder"). 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie następuje za pomocą dawki buprenorfiny poniżej dolnej granicy dawki zwykłej dla leczenia bólów. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie następuje za pomocą ilości buprenorfiny < 300 μg lub < 4,3 μg/kg wagi ciała, korzystnie za pomocą ilości μg lub 4,3-0,014 μg/kg, zwłaszcza ilości μg i lub 3,6-0,07 μg/kg, szczególnie korzystnie ilości μg lub 2,8-0,14 μg/kg. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że ilość buprenorfiny jest maksymalną bądź minimalną ilością dawki pojedynczej i/lub jest maksymalną lub minimalną ilością aplikowaną dziennie. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że środek leczniczy wykazuje opóźnione uwalnianie, korzystnie występuje w postaci preparatu o przedłużonym działaniu. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że środek leczniczy występuje w postaci uwalniających się z opóźnieniem cząstki lub implantatu, zwłaszcza implantatu lub cząstki z tworzywa sztucznego, przy czym to tworzywo sztuczne jest korzystnie wybrane spośród polilaktydu, poliglikolidu lub kopolimeru polilaktyd/poliglikolid. 7. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że wytworzony środek leczniczy jest poprzezskórnym układem terapeutycznym w postaci plastra do aplikowania buprenorfiny na skórze. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że poprzezskórny układ terapeutyczny składa się z warstwy grzbietowej, przepuszczalnej dla substancji czynnej, z przylepiającej się warstwy zbiornikowej i ze zdzieralnej warstwy zabezpieczającej. 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że warstwa zbiornikowa zawiera 20-90% wagowych materiału polimerycznego, 0,1-30% wagowych zmiękczacza, 0,1-20% wagowych buprenorfiny także w postaci jej racematów, enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza w postaci mieszanin jej enancjomerów lub diastereoizomerów lub w postaci pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jej zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, korzystnie w postaci zasady buprenorfiny, i 0,1-30% wagowych rozpuszczalnika dla buprenorfiny, przy czym pozostający w układzie rozpuszczalnik dla buprenorfiny w warstwie zbiornikowej jest korzystnie związkiem co najmniej jednej grupie kwasowej. 10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że środek leczniczy wykazuje szybkość uwalniania buprenorfiny w zakresie 1-40 μg/h, korzystnie w zakresie 2-35 μg/h, zwłaszcza w zakresie 5-20 μg/h, w szczególności w zakresie 5-10 μg/h. 11. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że poprzezskórny układ terapeutyczny wykazuje szybkość uwalniania buprenorfiny pierwszego rzędu przez okres dawkowania 72 godzin, tak że osiąga się maksymalne stężenie w osoczu w zakresie pg/ml, że podczas tego leczenia poprzezskórny układ terapeutyczny pozostaje na skórze pacjenta w dalszym przedziale dawkowania co najmniej 2 dni, podczas którego poprzezskórny układ terapeutyczny wykazuje kinetykę uwalniania buprenorfiny rzędu zerowego, tak że pacjenci podczas tego dodatkowego przedziału dawkowania co najmniej 2 dni doznają znieczulenia.

10 10 PL B1 12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że podczas tego dodatkowego przedziału dawkowania co najmniej dwóch dni utrzymuje się relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 0,3-21 μg/h, korzystnie w zakresie 0,3-9 μg/h lub w zakresie μg/h, zwłaszcza w zakresie 0,3-0,6 μg/h, w zakresie 0,7-1 μg/h, w zakresie 2-4 μg/h, w zakresie 4-7 μg/h lub w zakresie 5-9 μg/h. 13. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że poprzeskórny układ terapeutyczny wykazuje szybkość uwalniania buprenorfiny pierwszego rzędu przez okres dawkowania 72 godzin, tak że w ciągu około 72 godzin od zastosowania tego poprzezskórnego układu terapeutycznego osiąga się przeciętne stężenie w osoczu w zakresie pg/ml, korzystnie w zakresie pg/ml, zwłaszcza w zakresie pg/ml, w zakresie pg/ml, w zakresie pg/ml, w zakresie pg/ml lub w zakresie pg/ml. 14. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że po-przezskórny układ terapeutyczny pozostaje w ciągu co najmniej 5 dni na skórze pacjenta. 15. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że środek leczniczy obok buprenorfiny zawiera jedną z substancji antagonistycznych względem morfiny, zwłaszcza nalokson, naltrekson i/lub lewalorfan. 16. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że środek leczniczy zawiera buprenorfinę w postaci wolnej zasady, chlorowodorku, stearynianu, cytrynianu lub mleczanu, zwłaszcza w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.