NOWOTWORY TRZUSTKI. lek.rafał Wiśniowski lek. Błażej Gasiński. Beskidzkie Centrum Onkologii Bielsko-Biała Oddział Onkologiczny

NOWOTWORY TRZUSTKI lek.rafał Wiśniowski lek. Błażej Gasiński Beskidzkie Centrum Onkologii Bielsko-Biała Oddział Onkologiczny Bielsko-Biała 2014

Spis treści: 1.Wstęp 2.Epidemiologia 3. Podłoże molekularne 4.Objawy kliniczne 5.Diagnostyka 6.Klasyfikacje nowotworów trzustki 7.Leczenie 8. Rokowanie 9.Piśmiennictwo

Wstęp Rak trzustki jest jednym z nowotworów o bardzo złym rokowaniu. We wczesnym okresie choroba przebiega bezobjawowo i dlatego u większości chorych jest rozpoznawana późno, gdy nie ma już możliwości zastosowania jedynej skutecznej metody leczenia, jaką jest resekcja trzustki. Niestety, rokowanie u pacjentów, u których wykonano radykalne zabiegi operacyjne, jest również niepomyślne, ponieważ u około 80% operowanych dochodzi do nawrotu choroby. Wszystko to sprawia, że 5 lat od chwili rozpoznania przeżywa nie więcej niż 5% chorych, a współczynniki śmiertelności są zbliżone do współczynników zachorowalności. W ostatnich latach do terapii raka trzustki wprowadza się nowe leki oraz ich kombinacje które stwarzają nadzieję na poprawę w niedalekiej przyszłości. Epidemiologia Nowotwory złośliwe trzustki stanowią 3 5% nowotworów złośliwych występujących u ludzi. Na świecie stwierdza się rocznie ponad 130 000 zachorowań na raka trzustki. W Polsce w 2007 roku odnotowano ponad 3000 nowych zachorowań. Rak trzustki staje się 4 przyczyną zgonów z powodu nowotworów u mężczyzn i kobiet na świecie. W krajach wysoko uprzemysłowionych obserwuje się stały wzrost zapadalności na raka trzustki, który dotyczy przede wszystkim kobiet. Dawniej nowotwór ten częściej stwierdzano u mężczyzn, obecnie w niektórych rejonach jest częstszy u kobiet, co najprawdopodobniej wiąże się ze wzrostem częstości palenia tytoniu u kobiet. Czynniki ryzyka (tab. 1) Stopień ryzyka (ryzyko względne) Niski (<5) Pośredni (5-10) Czynniki -Płeć /rasa Mężczyźni Rasa czarna Pochodzenie aszkenazyjskie - Espozycja Palenie tytoniu Otyłość Cukrzyca Infekcja Helicobacter pylori - Wywiad rodzinny Rak u krewnych I stopnia Rak u 1 krewnego I stopnia - Geny i zespoły wrodzone HNPCC FAP Nosicielstwo mutacji BRCA1 -Wywiad rodzinny Rak trzustki u 2 krewnych I stopnia - Geny i choroby wrodzone Mukowiscydoza

Wysoki (>10) Nosicielstwo mutacji BRCA2 -Choroby współistniejące Przewlekłe zapalenie trzustki - Geny i zespoły wrodzone Dziedziczne zapalenie trzustki Zespół Peutza-Jeghersa FAMMM i mutacja CDKN2a orza przynajmniej jeden krewny I lub II stopnia z rakiem trzustki Nosicielstwo mutacji BRCA1 lub BRCA2 oraz przynajmniej 1 krewny I lub II stopnia z rakiem trzustki - Wywiad rodzinny Trzech lub więcej krewnych z rakiem trzustki I, II lub III stopnia Wiek Zachorowalność na raka trzustki wzrasta z wiekiem. Ryzyko zachorowania jest małe w pierwszych 4 dekadach życia i gwałtownie rośnie po ukończeniu 50 lat. W chwili rozpoznania choroby ponad 80% pacjentów jest w wieku 60 80 lat. Palenie tytoniu Palenie tytoniu jest czynnikiem ryzyka o jednoznacznie udowodnionym znaczeniu. Powoduje 2 5-krotne zwiększenie ryzyka zachorowania na raka trzustki. Jest to spowodowane rakotwórczymi właściwościami nitrozoamin, które znajdują się w dymie tytoniowym. Ryzyko zależy od czasu ekspozycji i liczby wypalanych papierosów. Zwiększone ryzyko utrzymuje się również przez 10 20 lat po zaprzestaniu palenia tytoniu. Przewlekłe zapalenie trzustki Schorzenie to 15 25-krotnie zwiększa ryzyko wystąpienia raka. Jeszcze bardziej, bo 50 70- krotnie, zwiększa to ryzyko dziedziczna postać zapalenia trzustki. Cukrzyca Związek cukrzycy z rakiem trzustki jest znany od dawna. Cukrzyca może być zarówno pierwszym objawem raka, jak i czynnikiem predysponującym do jego powstania. W metaanalizie obejmującej badania z lat 1975 1994 stwierdzono częstsze występowanie raka trzustki u pacjentów z cukrzycą zdiagnozowaną 5 i więcej lat przed rozpoznaniem raka trzustki. Wydaje się, że zjawisko to wiąże się z nieprawidłowym metabolizmem glukozy, insulinoopornością i wtórną hiperinsulinemią. Zwiększona koncentracja insuliny w mikrośrodowisku komórek przewodowych trzustki przyczynia się do złośliwej transformacji komórek nabłonka gruczołowego przewodów trzustkowych. Dieta Na ryzyko raka trzustki wpływają także nawyki żywieniowe. Duże spożycie tłuszczu i mięsa zwiększa, zaś spożywanie dużej ilości świeżych owoców i warzyw zmniejsza ryzyko wystąpienia raka trzustki. Otyłość Ostatnie badania epidemiologiczne wskazują na wzrost ryzyka raka trzustki u osób z podwyższonym wskaźnikiem masy ciała. Najprawdopodobniej wiąże się to z częstą u osób otyłych hiperinsulinemią. Alkohol i kawa

Nie ma jednoznacznych powiązań między piciem alkoholu a rakiem trzustki. Tylko w jednym z 30 przeanalizowanych badań stwierdzono, że picie kawy zwiększa ryzyko wystąpienia raka trzustki. Przebyte zabiegi gastrochirurgiczne Wyniki niektórych badań wskazują na wzrost ryzyka raka trzustki po przebytej cholecystektomii i gastrektomii, za czynnik sprawczy uważa się podwyższone stężenia cholecystokininy i gastryny. Czynniki genetyczne Wrodzone predyspozycje są odpowiedzialne za 5 10% przypadków raka trzustki. Tak zwanego rodzinnego raka trzustki rozpoznaje się u pacjentów, u których rak trzustki wystąpił przed 50 rokiem życia u dwóch krewnych pierwszej linii. W takich rodzinach ryzyko jest 10 20-krotnie większe niż w całej populacji. Bardzo duże ryzyko stwierdza się również u chorych z dziedzicznym zapaleniem trzustki. W tej grupie osób ryzyko wystąpienia raka trzustki do 70. roku życia wynosi 40%, a co ważne, średni wiek w chwili diagnozy (57 lat) jest znacznie niższy niż w niedziedzicznej postaci raka. Choroba jest najprawdopodobniej spowodowana mutacją w genie PRSS1 kodującym trypsynogen i zwiększoną aktywnością proteolityczną. Rak trzustki występuje ze zwiększoną częstością w wielu zespołach dziedzicznych, do których należą: zespół Peutza i Jeghersa; rodzinny rak piersi i jajnika; rodzinny nietypowy wieloznamionowy zespół czerniaka (FAMMM); dziedziczny rak jelita grubego i odbytnicy niezwiązany z polipowatością (HNPCC); rodzinna polipowatość jelita grubego (FAP); ataksja teleangiektazja. Objawy i naturalny przebieg We wczesnym okresie choroba przebiega bezobjawowo. Później pojawiają się niecharakterystyczne symptomy, takie jak: wzdęcia brzucha, biegunki, nudności, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej i brak łaknienia. Bardziej charakterystyczne objawy to: żółtaczka często (80%) towarzyszy zmianom położonym w okolicy okołobrodawkowej; zmniejszenie masy ciała występuje u około 60 90% osób już w chwili rozpoznania choroby; etiologia utraty masy ciała nie jest w pełni wyjaśniona, najprawdopodobniej wynika ze zmniejszenia apetytu i zaburzeń wchłaniania; ból występuje często u 80% pacjentów jest zlokalizowany w nadbrzuszu, zazwyczaj promieniuje do pleców; objaw Courvoisiera (powiększony, wyczuwalny przez powłoki brzuszne i niebolesny pęcherzyk żółciowy) stwierdza się go u 10 30% chorych; ostre zapalenie trzustki, cukrzyca lub nietolerancja glukozy u niektórych chorych stanowią pierwszą manifestację raka trzustki; niecharakterystyczne objawy, takie jak gorączka, nudności, wymioty, krwawienia z przewodu pokarmowego, występują u części pacjentów; zespół Trousseau (wędrujące zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych); powiększony węzeł Virchowa (lewy węzeł nadobojczykowy); depresja i problemy ze snem są najprawdopodobniej wtórne w stosunku do utrzymujących się dolegliwości bólowych, utraty masy ciała, osłabienia i dyskomfortu w jamie brzusznej. W badaniu przedmiotowym, w początkowym okresie choroby zwykle nie stwierdza się

żadnych nieprawidłowości. W zaawansowanej postaci choroby występują żółtaczka, kacheksja, wodobrzusze, powiększenie wątroby i opór lub guz w nadbrzuszu. Objawy kliniczne w znacznym stopniu zależą od lokalizacji guza. Rak trzustki najczęściej występuje w głowie (70%), rzadziej w trzonie (20%) i ogonie (10%) tego narządu. W rakach głowy trzustki dominującym objawem jest żółtaczka mechaniczna. W guzach trzonu i ogona trzustki pierwszym objawem jest najczęściej ból i utrata masy ciała. Żółtaczka jest objawem późnym i świadczy o znacznym zaawansowaniu miejscowym. Rak trzustki jest nowotworem o wysokiej złośliwości, szerzy się przez naciekanie sąsiednich narządów i splotów nerwowych, tworzenie przerzutów w otrzewnej, drogą krwi (najczęściej przerzuty do wątroby i płuc) i drogą chłonki (węzły chłonne okołotrzustkowe, tętnicy wątrobowej, pnia trzewnego i aorty brzusznej). Badania obrazowe Ultrasonografia W przypadku podejrzenia raka trzustki w pierwszej kolejności wykonuje się badanie ultrasonograficzne (USG) jamy brzusznej, ponieważ jest to badanie powszechnie dostępne i tanie. Czułość USG w wykrywaniu guzów powyżej 2 cm wynosi 80 90%. Metoda ta jest mniej przydatna w wykrywaniu zmian mniejszych niż 2 cm. Prawidłowy wynik badania USG nie wyklucza obecności raka trzustki. Pod kontrolą USG wykonuje się biopsję aspiracyjną cienkoigłową. Rak trzustki w obrazie USG ma postać litego guza, hipoechogenicznego w stosunku do pozostałego miąższu gruczołu. Badanie ultrasonograficzne umożliwia wstępną ocenę zaawansowania. Pozwala na przykład na wykrycie zmian w wątrobie, jednak w ocenie możliwości leczenia operacyjnego bardziej przydatne są inne metody, takie jak tomografia komputerowa i endosonografia. Tomografia komputerowa Tomografia komputerowa jest podstawową metodą w wykrywaniu guzów trzustki. Cechuje się znaczną czułością (92 97%), pozwala ocenić wielkość guza, ewentualne naciekanie przyległych struktur i obecność przerzutów. Różnicowanie guzów nowotworowych i zmian zapalnych nie zawsze jest łatwe. Małe guzy nie są widoczne w tomografii komputerowej (ryc. 1, 2).

Rezonans magnetyczny Rezonans magnetyczny nie wykazuje przewagi nad tomografią komputerową w diagnostyce i ocenie stopnia zaawansowania raka trzustki. W szczególnych sytuacjach klinicznych może być przydatna cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego, która pozwala uwidocznić przewód trzustkowy. Endosonografia Liczne badania wskazują, że endosonografia jest lepszą metodą we wczesnym wykrywaniu nowotworów i w ocenie miejscowego rozprzestrzeniania się raka niż ultrasonografia i tomografia komputerowa. Endosonografia umożliwia wykrycie guzków poniżej 2 cm i pozwala na wykonanie biopsji cienkoigłowej bardzo małych zmian. Te zalety spowodowały, że endosonografię uważa się za metodę z wyboru w badaniach przesiewowych pacjentów z grup dużego ryzyka. Tacy pacjenci stanowią jednak tylko 10% chorych z rakiem trzustki.

Należy również pamiętać, że endosonografia jest metodą inwazyjną. Endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna Jest to badanie o dużej czułości, jednak trudne technicznie i ostatnio rzadziej wykonywane w związku z rozwojem mniej inwazyjnej endosonografii. Bywa pomocna w poszukiwaniu przyczynżółtaczki mechanicznej, gdy w tomografii komputerowej nie uwidoczniono ewidentnego guza. Pozytonowa tomografia emisyjna Metoda ta umożliwia wykrycie przerzutów niestwierdzonych w innych badaniach obrazowych, nie jest jednak bardziej przydatna od spiralnej tomografii komputerowej w ocenie resekcyjności zmian. Badania laboratoryjne We wczesnym okresie choroby wyniki badań laboratoryjnych są prawidłowe lub niecharakterystyczne, natomiast później mogą się pojawić hiperbilirubinemia, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej (ALP) i gamma-glutamylotransferazy (GGTP) jak również hipoalbuminemia. Nie ma markerów surowiczych swoistych dla raka trzustki. W diagnostyce różnicowej i monitorowaniu leczenia przydatne jest oznaczanie CA 19-9. Początkowo sądzono, że marker ten będzie użyteczny również we wczesnej diagnostyce raka trzustki, jednak jego czułość w przypadku raka w I stopniu zaawansowania klinicznego nie jest duża (20%). Trwają badania określające przydatność innych markerów raka trzustki, obecnych we krwi i soku trzustkowym. Być może takimi biomarkerami okażą się dwa białka aneksyna A2 i IGFBP-1 (białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostowy 1). Typy histopatologiczne Około 95% nowotworów trzustki powstaje w jej części egzokrynnej, pozostałe guzy wywodzą się z komórek części endokrynnej. Rak trzustki (gruczolakorak) odpowiada za 85-90% wszystkich przypadków, nowotwory torbielowate SA znacznie rzadsze (<10%). Ponad 85% nowotworów złośliwych trzustki stanowi gruczolakorak przewodowy (ductaladenocarcinoma) o różnym stopniu zróżnicowania. Inne typy histologiczne (gruczolakorak surowiczy, śluzotwórczy, raki mieszane i niezróżnicowane) występują rzadko. Rak pochodzenia zarodkowego (pancreatoblastoma) pojawia się głównie u dzieci i cechuje się relatywnie dobrym rokowaniem. Nowotwory wywodzące się z tkanek nienabłonkowych (mięsaki, chłoniaki) występują bardzo rzadko. Trzustka może być również miejscem przerzutowania innych nowotworów. W badaniach autopsyjnych przerzuty stanowią 3 12% guzów. Przerzuty do trzustki powstają najczęściej w przebiegu raka płuca, raka piersi i jasnokomórkowego raka nerki. Trzustka może być również miejscem przerzutowania czerniaka, raków przewodu pokarmowego i raka prostaty. Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa potwierdzająca histologicznie nowotworowy charakter zmian, jest niezbędna u pacjentów niezakwalifikowanych do leczenia operacyjnego, szczególnie przed planowaną chemioterapią paliatywną. Nie jest natomiast konieczna przed zabiegiem operacyjnym. Zmiany molekularne

Rak trzustki jest chorobą, w której mutacje w genach supresorowych, onkogenach i genach mutatorowych prowadzą do nowotworowej transformacji komórek nabłonka gruczołowego przewodów trzustkowych. Mutacje i inaktywacja genów supresorowych powodują niestabilność genetyczną i zwiększoną proliferację. U pacjentów z rakiem trzustki stwierdza się nieprawidłowości w następujących genach supresorowych: gen p16 (CDKN2A) jest nieaktywny w 95% przypadków; w warunkach fizjologicznych gen ten koduje białko, które hamuje cykl komórkowy i chroni komórkę przed szybkim wzrostem; najczęściej stwierdza się homo- i heterozygotyczne delecje, mutacje punktowe, a także zmiany epigenetyczne (hipermetylacje wysp CpG w odcinkach promotorowych genu); gen p53 utrata funkcji tego genu należy do najczęstszych uszkodzeń genetycznych stwierdzanych w ludzkich nowotworach; w raku trzustki stwierdza się mutacje p53 w 50 70% guzów; gen DPC4 (deleted in pancreaticcancer) znany też jako SMAD4 jest nieaktywny w 50% raków trzustki, jego rola nie jest jednoznacznie wyjaśniona, reguluje proliferacje komórki; gen BRCA2 związany z rakiem piersi i jajnika jest uszkodzony w 7 10% raków trzustki. Mutacjom w genach supresorowych towarzyszą uszkodzenia onkogenów. W raku trzustki bardzo często obserwuje się mutacje w genach rodziny ras. Występują z niespotykaną w innych nowotworach częstością, stwierdza się je w 75 95% guzów. Rodzina ras obejmuje 3 geny: H(arvey), K(irsten) i N(euroblastoma)-ras. Mutacje stwierdza się we wszystkich tych genach, najczęściej w genie K-ras, najrzadziej w H-ras. Produktem genów ras jest białko RAS uczestniczące w przekazywaniu sygnałów i regulacji procesów wzrostu oraz różnicowania komórek. Białko RAS produkowane przez zmutowane geny jest ciągle aktywne, co w konsekwencji powoduje nieprawidłową proliferację, migrację, naciekanie zrębu, nasilenie angiogenezy. Mutacje w genach K-ras uniemożliwiają także prawidłowe pobudzenie genów mutatorowych odpowiedzialnych za naprawę uszkodzonych fragmentów DNA. W raku trzustki stwierdza się również nadekspresję lub nieprawidłową aktywację receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, epidermalgrowthfactor receptor). Raki z nadekspresją EGFR cechują się większą agresywnością i opornością na leczenie. W guzach trzustki występuje wiele innych nieprawidłowości genetycznych, które dotyczą między innymi genów: FANCC, FANCG, rb1, FBXW7, BAX, genów transformującego czynnika wzrostu beta i innych. Ocena stopnia zaawansowania W celu wyboru najlepszej metody leczenia konieczne jest określenie stopnia zaawansowania choroby. Obecnie zalecana klasyfikacja to TNM UICC/AJCC. Klasyfikacja TNM opiera się na ocenie guza pierwotnego (T, tumor), regionalnych węzłów chłonnych (N, node) i przerzutów do odległych narządów (M, metastases). Klasyfikacja ta jest ciągle modyfikowana; obowiązującą wersję przedstawiono w tabelach 2-5. W raku trzustki system TNM wydaje się mniej przydatny niż w innych nowotworach litych. W codziennej praktyce klinicznej wyróżnia się 3 grupy chorych: pacjenci z potencjalnie operacyjnymi zmianami, pacjenci z lokalnie zaawansowaną chorobą niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego i pacjenci z chorobą przerzutową. Ocena stopnia zaawansowania raka trzustki wg. Klasyfikacji UICC/AJCC Tabela 2:

TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 Nie można ocenić guza pierwotnego. Nie stwierdza się guza pierwotnego. rak nienaciekający (in situ) a guz ograniczony do trzustki, o największym wymiarze =<2 cm guz ograniczony do trzustki, o największym wymiarze >2 cm guz wykraczający poza trzustkę, ale nienaciekający pnia trzewnego ani tętnicy krezkowej górnej guz naciekający pień trzewny lub tętnicę krezkową górną (nieresekcyjny guz pierwotny) a Do tej kategorii zalicza się także zmiany o charakterze śródnabłonkowej neoplazji trzustkowej - PanIN III (pancreatic intraepithelial neoplasia). Tabela 3. Regionalne węzły chłonne - cecha N (do regionalnych węzłów chłonnych zalicza się następujące grupy w zależności od lokalizacji guza: górne powyżej głowy i trzonu trzustki; dolne-poniżej głowy i trzonu trzustki; przednie- trzustkowo-dwunastnicze przednie; odźwiernikowe tylko dla raka głowy trzustki, w sąsiedztwie proksymalnego odcinka tętniczy krezkowej górnej; tylne- trzustkowo-dwunastnicze tylne, w sąsiedztwie przewodu żółciowego wspólnego; śledzionowe- wneki śledziony i przylegające do ogona trzustki (tylko dla raków trzonu i ogona trzustki); trzewne- w sąsiedztwie pnia trzewnego (tylko dla raka głowy trzustki) NX Nie można ocenić regionalnych węzłów chłonnych. N0 Nie stwierdza się przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych. N1 Stwierdza się przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych. Tabela 4. Przerzuty odległe - cecha M M0 M1 Nie stwierdza się przerzutów odległych. Stwierdza się przerzuty odległe. Tabela 5. Stopnie zaawansowania nowotworu wg.klasyfikacji UICC/AJCC Stopień zaawansowania Cecha T Cecha N Cecha M

0 Tis N0 M0 IA T1 N0 M0 IB T2 N0 M0 IIA T3 N0 M0 T1 N1 M0 IIB T2 N1 M0 T3 N1 M0 III T4 dowolne N M0 IV dowolne T dowolne N M1 Profilaktyka. W chwili obecnej brak jednolitych programów profilaktyki raka trzustki. Istnieją programy badań kontrolnych u pacjentów z torbielami i/lub przewlekłym zapaleniem trzustki. Do badań kontrolnych (profilaktycznych) należą przede wszystkim badania obrazowe, takie jak TK, MRI oraz badania laboratoryjne np. pozom CA 19.9. Należy zaznaczyć, że poziom w/w markera nie stanowi samoistnego kryterium diagnostycznego i jest tylko kryterium wspomagającym. Leczenie raka trzustki Leczenie chirurgiczne Radykalne leczenie chirurgiczne jest jedyną metodą umożliwiającą całkowite wyleczenie. Niestety, u większości pacjentów choroba jest wykrywana późno i dlatego leczenie operacyjne jest możliwe u mniej niż 20% chorych. Przedoperacyjna laparoskopia pozwala na wykrycie przerzutów u 10 15% pacjentów, których po badaniach obrazowych uznano za kandydatów do radykalnego leczenia operacyjnego. Szczególnym wskazaniem do laparoskopii są zaawansowane miejscowo guzy trzonu i ogona trzustki. Zgodnie z rekomendacjami Polskiej Unii Onkologii nie zaleca się jednak rutynowego wykonywania laparoskopii diagnostycznej. Największe szanse na radykalne leczenie operacyjne istnieją w przypadku niedużych guzów głowy trzustki. Raki ogona trzustki bardzo wcześnie powodują przerzuty do otrzewnej, a raki trzonu bardzo często są nieoperacyjne już w chwili rozpoznania. W zależności od lokalizacji guza wykonuje się następujące zabiegi: rak głowy trzustki wycięcie głowy trzustki z dwunastnicą (pancreatoduodenectomia); zabieg wykonuje się techniką Whipple a, która polega na wycięciu głowy trzustki z dwunastnicą, pęcherzykiem żółciowym, częścią przewodu żółciowego wspólnego, fragmentem żołądka z odźwiernikiem, lub sposobem Traverso, z oszczędzeniem odźwiernika; rak trzonu i/lub ogona trzustki obwodowa resekcja trzustki, zwykle ze śledzioną

(pancreatectomia subtotalis); rak wieloogniskowy całkowita resekcja trzustki (pancreatectomia totalis), która polega na resekcji trzustki z dwunastnicą i regionalnymi węzłami chłonnymi. Do lat 70. ubiegłego wieku operacje trzustki wiązały się z dużym ryzykiem powikłań pooperacyjnych i z dużą śmiertelnością okołooperacyjną (do 25%). Po 2000 roku śmiertelność okołooperacyjna w ośrodkach referencyjnych spadła do poniżej 4%. Wynika to z krótszego czasu trwania zabiegów, mniejszej utraty krwi i większego doświadczenia chirurgów. Jak ważny jest ten ostatni czynnik, pokazało badanie Sosy i wsp., w którym stwierdzono, że ryzyko śmierci okołooperacyjnej w szpitalach wykonujących mniej niż 5 resekcji trzustki rocznie jest 20-krotnie większe niż w ośrodkach przeprowadzających wiele takich zabiegów. Również wyniki odległe są lepsze, gdy operacje są wykonywane w wyspecjalizowanych oddziałach, co najprawdopodobniej wynika z lepszego doboru chorych. Niestety, u większości operowanych pacjentów dochodzi do nawrotu choroby. Średnie przeżycie po resekcji trzustki wynosi około 20 miesięcy, a średnie 5-letnie przeżycie po zabiegach przeprowadzonych w wyspecjalizowanych ośrodkach sięga 17 32%. Wyniki są lepsze u nielicznych pacjentów z małymi guzami i niezajętymi węzłami chłonnymi. Ważną rolę odgrywają zabiegi paliatywne. W ich zakresie wykonuje się zespolenia dróg żółciowych z jelitem i zespolenia żołądkowo-jelitowe. U pacjentów z żółtaczką i w gorszym stanie ogólnym pomocne bywa protezowanie dróg żółciowych. W przypadku dużych dolegliwości bólowych wykonuje się blokadę splotu trzewnego lub przecięcie współczulnych włókien nerwowych. Leczenie systemowe raka trzustki Rak trzustki z powodu skrytego i agresywnego przebiegu w 85 90% przypadków jest rozpoznawany w nieoperacyjnym zaawansowaniu regionalnym lub stadium uogólnienia choroby. Wyniki leczenia niewielkiego odsetka pacjentów kwalifikujących się do radykalnego postępowania operacyjnego są niezadowalające ze względu na wczesne występowanie nawrotów lokalnych lub przerzutów. Dlatego też rak trzustki od wielu lat stanowi wielkie wyzwanie dla onkologów klinicznych poszukujących skutecznych form terapii systemowej. Leczenie systemowe zaawansowanego raka trzustki Odsetek pacjentów odnoszących korzyść kliniczną był pierwszorzędowym punktem końcowym badań klinicznych drugiej i trzeciej fazy oceniających aktywność gemcytabiny w leczeniu raka trzustki. Przełomowe okazało się badanie Burrisa i wsp. porównujące skuteczność monoterapii 5-fluorouracylem podawanym w bolusie z gemcytabiną. Poza stwierdzeniem znacząco wyższej skuteczności klinicznej u pacjentów leczonych gemcytabiną wykazano większy odsetek odpowiedzi na korzyść gemcytabiny, wydłużenie średniego czasu przeżycia z 4,4 miesiąca do 5,7 miesiąca oraz przeżyć rocznych z 2% do 18%. Niezwykle istotny był wniosek, że pacjenci, u których stwierdzono korzyść kliniczną, charakteryzowali się znamiennie dłuższym średnim czasem przeżycia (10,7 v. 4,8 miesiąca) w porównaniu z chorymi, u których parametry składające się na korzyść kliniczną się nie poprawiły. Ponadto toksyczność spowodowana stosowaniem gemcytabiny była akceptowalna i w niewielkim stopniu przewyższała objawy niepożądane wywoływane przez 5-fluorouracyl. Wyniki pracy Burrisa i wsp. sprawiły, że do dzisiaj stosowanie gemcytabiny stało się postępowaniem z wyboru w pierwszej linii terapii paliatywnej raka trzustki u pacjentów, których stan ogólny pozwalał na włączenie chemioterapii. Mimo potwierdzonej skuteczności przeciwnowotworowej gemcytabiny mierzonej poprawą

odsetka przeżyć rocznych oraz korzyścią kliniczną wciąż prowadzono badania nad skutecznością 5-fluorouracylu w połączeniu z innymi cytostatykami. Istotne klinicznie wyniki uzyskali w 2002 roku Ducreux i wsp. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym obejmującym 207 pacjentów porównano skuteczność monoterapii 5-fluorouracylem ze schematem 5-fluorouracyl + cisplatyna. Wyniki tego badania potwierdziły, że w leczeniu pierwszego rzutu powinno się stosować gemcytabinę, natomiast w przypadku progresji nowotworu, przy utrzymującym się dobrym stanie ogólnym można rozważyć zastosowanie schematu 5-fluorouracyl + cisplatyna jako terapii drugiego rzutu. Skuteczność i dobra tolerancja gemcytabiny stały się podstawą do kolejnych badań nad możliwością łączenia tego antymetabolitu z innymi lekami cytostatycznymi, takimi jak cisplatyna, oksaliplatyna, irinotekan czy kapecytabina. Szczególnie obiecujące wydawały się schematy łączące gemcytabinę z pochodnymi platyny. W badaniach in vitro stwierdzono synergizm działania tych dwóch preparatów. Uszkodzenia materiału genetycznego komórki wywołane cisplatyną nie mogą być usuwane przez mechanizmy naprawcze DNA w sytuacji wbudowania do odtwarzanej nici metabolitów gemcytabiny, skutecznie blokujących możliwość inkorporacji kolejnych nukleotydów. Bardziej obiecujące były wyniki badania Louveta i wsp. porównujące stosowanie gemcytabiny w monoterapii z gemcytabiną skojarzoną z oksaliplatyną (GEMOX). U pacjentów otrzymujących GEMOX stwierdzono o 2,1 miesiąca dłuższy czas wolny od progresji, o prawie 10% wyższy odsetek odpowiedzi klinicznych oraz znacząco większą korzyść kliniczną (38,2% v. 26,9%) w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie gemcytabiną. Niestety, zgodnie z przewidywaniami, zaobserwowano znacząco wyższą toksyczność wśród osób w ramieniu leczonym schematem GEMOX (głównie mielotoksyczność i neurotoksyczność w 3. i 4. stopniu w skali WHO). W ostatniej dekadzie doszło do znaczącej poprawy wyników leczenia wielu nowotworów dzięki wprowadzeniu terapii celowanych zarówno z grupy przeciwciał monoklonalnych, jak i drobnych cząsteczek hamujących przekazywanie sygnałów mitogennych. Rak trzustki, który nadal jest uznawany za nowotwór względnie oporny na klasyczne chemioterapeutyki, ze względu na kumulację aktywowanych protoonkogenów, zaburzeń funkcji genów supresorowych oraz mechanizmów apoptozy, stał się obiektem licznych badań poszukujących potencjalnych celów dla nowych form terapii. Szczególne ważna dla komórki raka trzustki jest aktywność szlaku mitogennego zależnego od receptorów z rodziny EGF. Przyczyną tego jest fakt, że w 30 60% komórek raka trzustki obserwuje się nadekspresję EGFR, w tym głównie typu pierwszego tego receptora HER1/ErbB1. Jednak dołączenie cetuksymabu (bloker receptora EGFR) do gemcytabiny ani blokerów kinaz tyrozynowych do gemcytabiny nie poprawiło odsetka odpowiedzi klinicznej, ani nie wydłużyło znacząco zarówno czasu do progresji, jak i całkowitego czasu przeżycia. W 2010 r opublikowano badanie PRODIGE, w którym porównano skuteczność standardowego leczenia gemcytabiną ze schematem FOLFIRINOX (bolus 5-FU 400 mg/m2 + leukoworyna 400 mg.m2 + oksaliplatyna 85 mg/m2 + irinotekan 180 mg/m2, następnie 46- godzinny wlew 5-FU w dawce 2400 mg/m2 co 2 tygodnie) u 342 chorych na przerzutowego raka trzustki w dobrym stanie ogólnym (WHO 1) i stężeniem bilirubiny w zakresie normy laboratoryjnej. Leczenie schematem FOLFIRINOX wiązało się z wyższym odsetkiem toksyczności ale pozwoliło znacznie poprawić całkowity czas przeżycia z 6,8 miesiaca do 11,1 miesiąca oraz uzyskać wyższy odsetek odpowiedzi klinicznych na leczenie (31 vs 9,4%) i znamienne wydłużyć przeżycia wolne od progresji (PFS) (6.4 vs 3.3 miesiąca) Zachęcające

wyniki tego badania sprawiły, że FOLFIRINOX stał się zalecanym schematem u wyselekcjonowanych chorych na przerzutowego raka trzustki w dobrym stanie ogólnym. W 2013r opublikowano wyniki badania (MPACT Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Clinical Trial) w który porównano skuteczność gemcytabiny do połaczenia gemcytabiny z nab-paklitakselem. U badanych poddanych terapii nab-paklitakselem zaobserwowano wyższy odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych zaobserwowano dłuższą medianę całkowitego przeżycia chorych - 8.5 vs. 6.7 miesięcy. Co istotne w grupie tej zaobserwowano stosunkowo niewielka ilość powikłań w stosunku do schematu FOLFIRINOX. Wydaje się więc, że w przyszłości w/w schemat może się stać alternatywą dla pacjentów w średnim stanie ogólnym. Autorzy, rok n Schemat leczenia Mediana OS (miesiące) Burris i wsp., 1997 126 Gem v. 5-FU 5,65 v. 4.41 Van Cutsem i wsp., 2004 688 Gem v. gem/tipifarnib 6,10 v. 6,40 Bramhall i wsp., 2002 239 Gem v. gem/marimastat 5,5 v. 5,5 Moore i wsp., 2007 569 Gem v. gem/erlotynib 5,91 v. 6,24 Kindler i wsp., 2007 602 Gem v. gem/bevacizumab 5,7 v. 6,0 Philip i wsp., 2007 735 Gem v. gem/cetuximab 5,9 v. 6,4 Ychou i wsp. 2010 88 Gem v. FOLFIRINOX 11,1 v. 6,8 Von Hoff i wsp., 2013 Gem v. Gem + nabpaklitaksel 8,5 v. 6.8 Leczenie adiuwantowe i neoadiuwantowe raka trzustki Doświadczenia uzyskane w czasie wieloletnich prób poprawy wyników terapii zaawansowanego raka trzustki próbuje się przenieść na etap leczenia okołooperacyjnego pacjentów, u których zaawansowanie miejscowe choroby pozwala na wykonanie radykalnego zabiegu operacyjnego. Konieczność ta wynika z faktu, że rezultaty radykalnego leczenia operacyjnego są nadal bardzo niezadowalające. U 80% chorych w ciągu roku od wykonanego zabiegu stwierdza się nawrót lokalny lub obecność przerzutów odległych. Pierwszym badaniem, w którym wykazano skuteczność chemioterapii uzupełniającej radykalny zabieg operacyjny, było CONCO-001 randomizowane badane trzeciej fazy; w jednym ramieniu pacjenci otrzymywali przez 6 miesięcy gemcytabinę, a w drugim chorych poddano obserwacji. Średni czas wolny od choroby był znamiennie dłuższy wśród osób otrzymujących gemcytabinę 13,4 miesiąca w porównaniu z 6,9 miesiąca u pacjentów poddanych jedynie obserwacji. Również średnie całkowite przeżycie dla pierwszego ramienia było wyższe odpowiednio 22,1 v. 20,2 miesiąca. Podobne wyniki uzyskano w badaniu ESPAC-3. Porównywano w nim skuteczność terapii uzupełniającej 5-fluorouracylem i leukoworyną z leczeniem uzupełniającym gemcytabiną. W obu ramionach uzyskano wydłużenie średniego całkowitego przeżycia do odpowiednio 23,0 i 23,6 miesiąca. Badanie to w pewnym stopniu przywróciło do łask 5-flurouracyl. Jednak zastosowanie gemcytabiny wiązało się ze zmniejszoną toksycznością, co pozwoliło u większości pacjentów na podanie zaplanowanej dawki (utrzymanie intensywności dawki). Ponadto, w badaniu tym potwierdzono znaczenie prognostyczne takich czynników, jak stopień złośliwości nowotworu, zakres resekcji, stopień zajęcia węzłów chłonnych i stopień zaawansowania klinicznego według TNM. Obecnie trwają badania nad zastosowaniem w terapii uzupełniającej nowych leków, takich jak erlotynib, a także intensywne prace nad zastosowaniem przedoperacyjnej chemioterapii

lub chemioradioterapii. Przesłanką dla badań nad skutecznością leczenia neoadiuwantowego jest fakt, że w przypadku procesu o wysokiej agresywności w trakcie terapii przedoperacyjnej dojdzie do progresji choroby, co dyskwalifikuje tę część chorych z rozległego i obciążającego zabiegu operacyjnego, który i tak nie poprawiłby ich rokowania. U części pacjentów ze zmianami na granicy operacyjności zastosowanie indukcyjnej chemioterapii zwiększa szanse na przeprowadzenie resekcji w granicach zdrowych tkanek. Radioterapia raka trzustki Rokowanie w przebiegu raka trzustki jest bardzo złe, a wartość skojarzonego leczenia z zastosowaniem radio- i chemioterapii nie jest jednoznacznie udowodniona. Radioterapia ma na celu zniszczenie komórek nowotworowych trzustki za pomocą promieniowania skierowanego bezpośrednio na okolicę guza trzustki. Promieniowanie może być efektem zastosowania wiązek zewnętrznych (teleradioterapia) lub pochodzić z implantowanych miejscowo źródeł radioaktywnych (brachyterapia). W leczeniu raka trzustki dominuje radioterapia zewnętrzna, a w ostatnich latach dynamicznie rozwija się radioterapia śródoperacyjna. Radioterapię zewnętrzną i śródoperacyjną stosuje się w no wotworach nieoperacyjnych lub po resekcjach paliatywnych. W przypadku radioterapii śródoperacyjnej jednorazowo podaje się dużą dawkę promieniowania. Analiza czasu przeżycia komórki sugeruje, że śródoperacyjne zastosowanie dawki 20 Gy jest równorzędne z napromienianiem zewnętrznym w dawce 40 60 Gy, które podaje się w sposób frakcjonowany przez 5 6 tygodni. Skuteczność radioterapii próbuje się zwiększyć, łącząc ją z chemioterapią. Leczenie skojarzone z zabiegiem chirurgicznym Leczenie wstępne (neoadiuwantowe) Obecnie nie ma danych potwierdzających wpływ wstępnego leczenia przedoperacyjnego na przeżycie odległe. Rozpoczęcie chemioterapii lub chemioradioterapii przed definitywnym zabiegiem operacyjnym wiąże się z kilkoma potencjalnymi korzyściami, które uzasadniają stosowanie terapii neoadiuwantowej u chorych na raka trzustki. Jednym z podstawowych wskazań do tego typu leczenia jest uzyskanie częściowej regresji miejscowo zaawansowanego guza naciekającego naczynia przestrzeni zaotrzewnowej. Atutem radioterapii jest również lepsze utlenowanie tkanek nowotworowych przed zabiegiem operacyjnym, co może zwiększać skuteczność tej metody leczenia. Kolejnymi istotnymi elementami przemawiającym za stosowaniem wstępnej terapii w przypadku raka trzustki jest częstość powikłań pooperacyjnych i ich charakter uniemożliwiający rozpoczęcie właściwej terapii uzupełniającej po zabiegu radio lub chemioterapii. Około 25 33% chorych nie może otrzymać chemio- lub radioterapii po zabiegu chirurgicznym. Ponadto, u wielu pacjentów następuje szybka wznowa miejscowa po zabiegu. U chorych, u których uzyskuje się remisję po leczeniu neoadiuwantowym, częściej można całkowicie usunąć guz. Dotychczasowe wyniki uzyskane w grupie chorych z guzami nieresekcyjnymi wydają się potwierdzać zasadność tej metody leczenia skojarzonego. Natomiast dotychczas nie przeprowadzono prospektywnych badań randomizowanych, w których porównywano by rolę wstępnego leczenia u chorych z potencjalnie resekcyjnym rakiem trzustki. Dlatego też nie ma właściwych podstaw do jednoznacznej oceny proponowanego schematu terapii w tej grupie chorych. Leczenie uzupełniające (adiuwantowe) Dotychczas opublikowano wyniki 7 randomizowanych badań klinicznych porównujących

wyniki leczenia skojarzonego adiuwantowej chemio i/ lub radioterapii z samodzielnym leczeniem chirurgicznym. W 5 spośród tych 7 metaanaliz nie ujawniono przewagi skojarzonej radiochemioterapii, lecz jedynie tendencję do uzyskania lepszych wyników po samodzielnej chemioterapii adiuwantowej opartej na schematach z 5-fluorouracylem bądź gemcytabiną: badanie The German Charité Onkologie (CONKO)-001 stwierdzono znaczący wzrost w przeżyciach bezobjawowych w grupie chorych otrzymujących gemcytabinę w porównaniu z grupą pacjentów poddanych jedynie obserwacji; badanie japońskie (Kosuge i wsp.) nie stwierdzono różnic w przeżyciach między grupą, w której zastosowano adiuwantowo 5-FU+ cisplatynę, a grupą leczoną jedynie operacyjnie. Radioterapia śródoperacyjna Współcześnie pojawia się coraz więcej opcji terapeutycznych dla chorych na raka trzustki. Jedną z nich jest z pewnością radioterapia śródoperacyjna z użyciem wiązki elektronów (IORT, intraoperativeradiationtherapy), której stosowanie w skojarzeniu z radiochemioterapią pooperacyjną może znamiennie poprawić wyniki leczenia. Radioterapia śródoperacyjna polega na podaniu jednorazowej wysokiej dawki promieniowania w trakcie zabiegu operacyjnego na okolicę odsłoniętego lub usuniętego guza trzustki. Radioterapia śródoperacyjna wymaga specjalnie przygotowanej sali zabiegowej, w której można stosować napromienianie. Metoda ta umożliwia dokładne określenie pola do napromienienia pod kontrolą wzroku, co zwiększa jej dokładność. Ponadto można skuteczniej osłonić wrażliwe narządy zdrowe, których nie można uszkodzić (np. jelita). Niektóre wstępne wyniki sugerują poprawę wyleczeń miejscowych po zastosowaniu radioterapii śródoperacyjnej. Przykładowy schemat chemioradioterapii Skojarzenie chemio- i radioterapii jest stosowane zarówno u chorych po paliatywnych resekcjach, jak i u pacjentów z nieresekcyjnym rakiem trzustki. Leczenie składa się z napromieniania do dawki całkowitej 45 55 Gy oraz jednoczesnego podania 2 kursów monoterapii 5-fluorouracylu w dawce 500 mg/m2 przez 3 dni, a następnie 5-fluorouracylu w dawce 500 mg/m 2 przez 5 dni co 4 miesiące. Rola radioterapii w leczeniu raka trzustki W stopniu 1. (T1 2, N0, M0) stosuje się leczenie chirurgiczne. W stopniu 2. i 3. wykorzystuje się: leczenie chirurgiczne samodzielne lub w skojarzeniu z radioterapią śródoperacyjną; radiochemioterapię + brachyterapię (szczególnie przypadki nieresekcyjne T3); radioterapię lub radiochemioterapię leczenie przed- lub pooperacyjne w ramach kontrolowanych badań klinicznych. Brachyterapia raka trzustki W pobliżu trzustki znajduje się wiele zdrowych narządów źle tolerujących promieniowanie jelito cienkie, żołądek, wątroba, nerki, rdzeń kręgowy. Z tego powodu zastosowanie wysokich dawek podanych techniką teleradioterapii jest utrudnione należy się starać nie napromieniać wysokimi dawkami zdrowych narządów. Brachyterapia umożliwia bardziej konformalne skoncentrowanie dawki promieniowania w trzustce, ponieważ źródło promieniowania znajduje się w samym guzie. Stosuje się różne metody implantacji cewników do brachyterapii implantację przez chirurga cewników do guza nieoperacyjnego (średnica guza ograniczona do 6 7 cm, kwalifikacja indywidualna), implantację przez chirurga cewników do pozostałości guza (makroskopowej).

Aplikacja jest zawsze poprzedzona bardzo dokładną lokalizacją i trójwymiarową rekonstrukcją loży po guzie na podstawie następujących danych klinicznych przedoperacyjnego badania obrazowego danej okolicy (tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny); śródoperacyjnego określenia rozległości guza, z uwzględnieniem ewentualnego naciekania struktur otaczających. Zabieg śródtkankowej aplikacji przeprowadza się podczas operacji. Liczba aplikatorów oraz ich położenie zależą od kształtu i wielkości obszaru do napromieniania. Stosuje się aplikatory elastyczne lub igły metalowe (wyłącznie podczas brachyterapii śródoperacyjnej). Leczenie objawowe raka trzustki Miejscowo zaawansowany lub uogólniony rak trzustki wiąże się zawsze z nasilonymi dolegliwościami i skutkami ogólnoustrojowymi, wymagającymi bezwzględnie zastosowania odpowiedniego leczenia objawowego. Jakość życia chorych w największym stopniu pogarszają dolegliwości bólowe. Leczenie bólu wywołanego przez raka trzustki jest bardzo trudne ze względu na jego złożony nocyceptywny i neuropatyczny charakter. Konieczne jest zatem łączenie leków przeciwbólowych i wspomagających zgodnie z zasadami drabiny analgetycznej WHO. Często występują również wskazania do neurolizy lub zabiegowego przerwania dróg przewodzenia bólu w obrębie splotu trzewnego. Rak trzustki ze względu na produkcję cytokin (takich jak TNF czy IL1 i IL2) szybko prowadzi do wyniszczenia nowotworowego. Zastosowanie octanu megesterolu wpływa korzystnie na metabolizm, zmniejszając nasilenie procesów katabolicznych. Rak trzustki, który najczęściej ma charakter gruczołowy, zwiększa ryzyko epizodów zakrzepowo- zatorowych, stanowiących bezpośrednie zagrożenie życia. Dlatego też celowe jest profilaktyczne podanie heparyn drobnocząsteczkowych. Postępujący rak trzustki zaburza funkcje zewnątrz- i wewnątrzwydzielnicze. Szczególnie zaburzenia regulacji glikemii wymagają odpowiedniej interwencji. W toku progresji miejscowej guza, zwłaszcza w obrębie głowy trzustki, może dojść do zaburzenia odpływu żółci do dwunastnicy. W zależności od stanu ogólnego pacjenta wykonuje się wówczas operacyjnie zespolenia omijające bądź endoskopowe protezowanie dróg żółciowych. Rokowanie Zarówno w Polsce, jak na świecie wyniki leczenia raka trzustki pozostają złe odsetek 5-letnich przeżyć wynosi około 5%, a wskaźnik umieralności ma zbliżoną wartość do wskaźnika zachorowalności. Tylko w około 20 30% przypadków jest możliwe podjęcie próby radykalnego leczenia operacyjnego, a 5-letnie przeżycia w tej grupie nie przekraczają 20%. Uzupełniająca chemioterapia (CTH) u chorych po resekcjach R0 oraz CHT zastosowana po resekcjach R1 przynajmniej 2-krotnie zwiększa odsetek przeżyć 5-letnich. Średni czas przeżycia w przypadkach nie leczonych to ok. 6 miesięcy.

Piśmiennictwo Dąbrowski A., Jurkowska G., Wereszyńska-Siemiątkowska U. Choroby trzustki. W: Szczeklik A. (red.). Interna Szczeklika. Medycyna Praktyczna, Kraków 2012: 973 996. Herrmann R., Bodoky G., Ruhstaller T. iwsp. Gemcitabine plus capecytabine compared with gemcytabine alone in advanced pancreatic cancer: a randomized, multicenter, phase III trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research the Central European Cooperative Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 2212 2217. Jurkowska G. Rak trzustki. W: Dabrowski A. (red.). Gastroenterologia część I. Wielka Interna Warszawa 2010 334-356. Litwiniuk M i wsp. Rak trzustki.w: Krzakowski M (red.).wybrane zagadnienia współczesnej onkologii. Viamedica Gdańsk 2010 Louvet C., Andre T., Lledo G. iwsp. Gemcitabine combined with oxaliplatin in advanced pancreatic adenocarcinoma. Final results of a GERCOR multicenter Phase II study. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 1512 1518. Moore M.J., Goldstein D., Hamm J. iwsp. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1960 1966. Nakamori S., Nakahira S., Miyamoto A., Marubashi S., Nagano H., Dono K. Long-term outcomes of preoperative chemoradiation therapy with gemcitabine and accelerated hyperfractionated radiation for resectable pancreatic cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2006; A14004. Neoptolemos J., Büchler M., Stocken D.D. iwsp. A multicenter, international, open-label, randomized, controlled phase III trial of adjuvant 5-fluorouracil/folinic acid (5-FU/FA) versus gemcitabine (GEM) in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. J. Clin. Oncol. 2009; 27: LBA4505. Philip P.A., Benedetti J., Fenoglio-Preiser C. iwsp. Phase III study of gemcitabine [G] plus cetuximab [C] versus gemcitabine in patients [pts] with locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma [PC]: SWOG S0205 study. J. Clin. Oncol. 2007; 25: LBA4509. Popiela T., Drews M., Jeziorski A. i wsp. Nowotwory żołądka, brodawki Vatera, jelita cienkiego, trzustki, wątroby, przewodów żółciowych i pęcherzyka żółciowego. W: Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 r. Via Medica, Gdańsk 2011: 97 194. Skowronek J., Sowier A., Skrzywanek P. Trans-hepatic technique and intraluminal pulsed dose rate (PDR) brachytherapy in treatment of locally advanced bile ducts and pancreas cancer. J. Contemp. Brachyther. 2009; 1: 97 104. Van Cutsem E., Vervenne W.L., Bennouna J. iwsp. Phase III trial of bevacizumab in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 2231 2237. Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2006 roku. Centrum Onkologii, Warszawa 2008. M. Ychou i wsp. Final results of a randomized phase III trial comparing folfirinox (F: 5FU/leucovorin [LV], irinotecan [I] and oxaliplatin [O]) vs gemcitabine (G) as first-line treatment for metastatic pancreatic adenocarcinoma (MPA). The Prodige 4 / ACCORD 11 trial. ESMO 2010;