RECENZJA rozprawy doktorskiej lek. med. Bertranda Janoty pt.: Ocena stężenia kortyzolu, dehydroepiandrostendionu i lipidogramu w surowicy krwi w przebiegu leczenia depresji u kobiet. Przedstawiona do recenzji rozprawa doktorska pt.: Ocena stężenia kortyzolu, dehydroepiandrostendionu i lipidogramu w surowicy krwi w przebiegu leczenia depresji u kobiet liczy 202 strony maszynopisu, a jej bibliografia zawiera 282 pozycje dobrane poprawnie, głównie najnowsze publikacje dotyczące omawianego zagadnienia. W pracy zamieszczono 7 rycin i 34 tabele. Dodatkowo dołączono do niej formularze 11 kwestionariuszy, stanowiących narzędzia badawcze zastosowane w badaniu, pozytywną opinię Komisji Bioetycznej przy IPiN o projekcie planowanego eksperymentu medycznego oraz formularze informujące badane osoby o celu i sposobie prowadzenia badań wraz ze zgodą na ich przeprowadzenie. Temat pracy obejmuje niezmiernie ważne z punktu ogólnospołecznego problemy zdrowotne, jakimi są: zaburzenia depresyjne dotykające ponad 10% populacji oraz choroby sercowo naczyniowe będące główną przyczyną zgonów. Z licznych obserwacji klinicznych i epidemiologicznych wynika, że u osób z miażdżycą i chorobami sercowo naczyniowymi częściej występuje depresja. Z drugiej strony wiadomo również, że u osób z depresją miażdżyca i związane z nią choroby sercowo naczyniowe występują częściej i przebiegają mniej pomyślnie. Rodzi się pytanie o istnienie wspólnego dla obu chorób mechanizmu patogenetycznego. Elementem łączącym oba procesy chorobowe depresję i miażdżycę mogą być zaburzenia lipidowe pojawiające się w depresji jako metaboliczny efekt hiperkortyzolemii zależnej od występującego w niej stresu. Wydaje się, że właśnie stres odgrywa istotną rolę w patogenezie zaburzeń metabolicznych występujących zarówno w depresji jak i miażdżycy, prowadząc do aktywacji osi limbicznopodwzgórzowo przysadkowo nadnerczowej (LPPN) i długotrwałej hiperkortyzolemii, aktywacji układu immunologicznego prowadzącej m.in. do zwiększonej produkcji mediatorów reakcji zapalnej oraz indukcji zmian w syntezie lipidów. Tytuł recenzowanej pracy co wynika z dołączonych na wstępie dokumentów, na której projekt uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej IPiN w 2006 roku, uległ dużej modyfikacji. Obecnie jest bardziej zrozumiały, ale i tak nie odzwierciedla całości prowadzonych badań.
Autor sygnalizuje w nim jedynie ocenę stężenia kortyzolu, DHEA i lipidogramu podczas leczenia depresji u kobiet, a badał w pracy również ACTH i S DHEA. Przy publikacji wyników badania proponuję rozważyć zmianę tytułu, np. na Ocena czynności układu przysadkowonadnerczowego i stężenia lipidów w surowicy krwi podczas leczenia depresji u kobiet. Autor swoją rozprawę rozpoczyna od jednostronicowego Wstępu, zamieszczając następnie na kolejnych 49 ciu stronach Przegląd piśmiennictwa na temat epidemiologii, rysu historycznego, klasyfikacji, etiopatogenezy i leczenia depresji oraz jej powiązań z chorobami układu sercowo naczyniowego z zaburzeniami lipidowymi włącznie i czynnością układu limbiczno podwzgórzowo przysadkowo nadnerczowego. Jest to poprawnie zredagowana część pracy, dobrze uzasadniająca podjęcie badań mogących wyjaśnić znaczenie dehydroepiandrostendionu u kobiet z depresją. Dla recenzenta reprezentującego specjalność nie związaną z psychiatrią szczególnie cennym jest szczegółowe omówienie przez Autora niekorzystnych działań niektórych leków przeciwdepresyjnych na układ sercowonaczyniowy oraz w zakresie nasilenia objawów zespołu metabolicznego z predyspozycją do przyrostu masy ciała i zaburzeń lipidowych. W części przeglądu piśmiennictwa dotyczącej powiązań psychiatrii z endokrynologią Doktorant porusza m.in. często występujący w endokrynologii ginekologicznej i ważny z klinicznego punktu widzenia problem zespołu napięcia przedmiesiączkowego, który Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób ICD 10 zalicza do działu schorzeń układu moczowo płciowego, natomiast klasyfikacja amerykańska (DSM IV) do zaburzeń nastroju jako przedmiesiączkowe zaburzenie dysforyczne. Autor słusznie wskazuje na znaczenie niedoboru serotoniny jako jednej z przyczyn etiopatogenetycznych tego zespołu, co potwierdza skuteczność zastosowania fluoksetyny leku przeciwdepresyjnego o działaniu serotoninergicznym. W rozdziale Cele pracy Autor poza wyszczególnieniem celów poznawczych i praktycznych przedstawia 3 hipotezy badawcze i dodatkowo 6 pytań badawczych. Logicznym jest, że po sformułowaniu dwóch prostych celów poznawczych: oceny czynności osi przysadkowo nadnerczowej i oceny lipidogramu u kobiet z depresją przed i po leczeniu farmakologicznym oraz oceny w tych samych warunkach związku pomiędzy stężeniami poszczególnych hormonów osi przysadkowo nadnerczowej a stężeniem odpowiednich frakcji lipidowych można przedstawić cel praktyczny, mający określić wskazania do suplementacji DHEA jako leczenia wspomagającego terapię depresji. Dlatego też wydaje się, że nie ma potrzeby stawiać dodatkowo hipotez badawczych czy zadawać szczegółowe pytania 2
badawcze dotyczące np. badania I i badania II, o których dowiadujemy się dopiero w kolejnych rozdziałach pracy. Rozdział Metoda badań Doktorant dzieli na 7 podrozdziałów, gdzie niepotrzebnie podrozdział 1. Sposób przeprowadzenia badań pokrywa się z podrozdziałem 6. Harmonogram badania. Materiał pracy stanowiący 28 kobiet z depresją podzielony dodatkowo na dwie podgrupy obejmujące 18 kobiet leczonych wenlafaksyną i 10 fluwoksaminą wydaje się być dość skromny. Zaletą materiału jest jednak grupa kontrolna (którą Autor niezręcznie nazywa kobietami kontrolnymi ) 20 zdrowych kobiet odpowiednio dobranych pod względem wieku, u których przeprowadzono poza odpowiednimi badaniami hormonalnymi badania kwestionariuszowe (m.in. zmian życiowych, dostosowania społecznego, czynników stresu) oraz psychometryczne (skala depresji Hamiltona, skala lęku Hamiltona, inwentarz samooceny Becka). W podrozdziale 3. Narzędzia badawcze Doktorant poprawnie wymienia używane w psychiatrii i wspomniane wyżej badania kwestionariuszowe i psychometryczne, natomiast błędnie opisuje metody badan hormonalnych. ACTH oznacza się metodą immunoradiometryczną (w skrócie IRMA pisane dużymi literami), a nie jak Autor twierdzi metodą izotopową Irma pisane z dużej litery. Kortyzol i DHEA S oznacza się nie metodą immunolate a chemiluminescencyjną na analizatorze Immulite. Podobnie mało precyzyjnie w podrozdziale 4. Opis niektórych metod Doktorant opisuje cele prowadzenia testu z deksametazonem powołując się zapewne na literaturę psychiatryczną. Stwierdza m.in. że obniżenie kortyzolu po deksametazonie nie występuje u osób z dysfunkcją osi PPN. Dysfunkcja, inaczej zaburzenie czynności osi PPN ma miejsce m.in. u chorych z niedoczynnością kory nadnerczy, z wrodzonym przerostem nadnerczy, w których to sytuacjach klinicznych można wykazać hamowanie odpowiednich hormonów deksametazonem. Tak wiec odpowiednie hamowanie wydzielania kortyzolu po deksametazonie świadczy o zachowanym mechanizmie sprzężenia zwrotnego między ACTH i kortyzolem, a brak takiego hamowania o autonomicznym wydzielaniu kortyzolu zespole Cushinga. Doktorant słusznie stwierdza, że wynik testu z deksametazonem nie jest swoisty dla zaburzeń depresyjnych, więc może zrodzić się przewrotne pytanie, dlaczego użyto tego narzędzia w badaniu? W podrozdziale 6. Harmonogram badania Autor opisuje min. okres 3 tygodniowego leczenia farmakologicznego depresji i tym samym odstęp czasu między badaniami 3
wyjściowymi ( Badanie I ), a oceniającymi wyniki tego leczenia ( Badanie II ). Wydaje się, że okres ten mógł być zbyt krótki dla uzyskania jednoznacznych i pozytywnych wyników. W praktyce klinicznej kontrolne badanie lipidogramu zalecane jest po co najmniej miesięcznym stosowaniu diety lub leków obniżających cholesterol. Zapewne podobnie postępuje się w przypadku oceny efektów stosowania większości leków w psychiatrii. Na wstępie przedstawienia Wyników Autor przy charakterystyce badanych osób słusznie dzieli je na 2 grupy kobiety przed i po 40 tym roku życia. Niestety podziału tego nie utrzymuje dalej przy interpretacji wyników, głównie DHEA S, którego wydzielanie w sposób zasadniczy zależy od wieku, o czym wyraźnie wspomina na wstępie pracy. Dlatego też nie można dziwić się dużemu rozrzutowi wartości stężeń DHEA S uzyskanych u chorych z depresją. Autor interpretując uzyskane dane słusznie wylicza w tej sytuacji wartość miediany. Ten zastosowany manewr można uzasadnić niewielką liczbą badanych kobiet, która w grupie chorych przed i po 40 tym roku życia wynosi po 14 osób. Przy dodatkowym dalszym podziale na dwie grupy, w których zastosowano różne leki przeciwdepresyjne, grupy te byłyby jeszcze mniejsze. Mimo to w recenzowanej pracy u chorych na depresję udało się wykazać istotnie wyższe stężenia ACTH i kortyzolu, oraz na granicy istotności statystycznej wyższe stenie DHEA w porównaniu z grupą kontrolną. Po 3 tygodniowym leczeniu przeciwdepresyjnym utrzymywało się nadal wyższe stężenie kortyzolu, co może być związane ze zbyt krótkim okresem obserwacji. Analizując wyniki testu hamowania deksametazonem ACTH, kortyzolu, DHEA i DHEA S przed i po leczeniu przeciwdepresyjnym nie wykazano różnic między chorymi a grupą kontrolną. Wyniki te nie zaskakują endokrynologa gdyż, jak już wcześniej wspomniano, nie jest to test swoisty dla zaburzeń depresyjnych. Ponadto Doktorant nie wymienia norm hamowania dawką 1 mg deksametazonu dla ACTH, DHEA i DHEA S. W endokrynologii klinicznej takie normy ustalono jedynie dla kortyzolu. W zakresie oceny zaburzeń lipidowych Autor wykazał obniżenie miażdżyco ochronnej frakcji HDL cholesterolu u chorych na depresję. Wydaje się, że brak wpływu leczenia depresji na parametry lipidowe w tym przypadku może być związany ze zbyt krótkim okresem terapii. Autor w rozdziale Omówienie i dyskusja wyników w sposób dojrzały, z dużą znajomością tematu, omawia uzyskane wyniki. Nie tłumaczy w nim jednak głównych ograniczeń swojej pracy, do których zaliczyć należy niewielki materiał i krótki czas obserwacji podczas leczenia przeciwdepresyjnego. 4
Wymienione ograniczenia powodują, że Wnioski w recenzowanej rozprawie nie potwierdzają w pełni wszystkich założonych hipotez badawczych pracy. Odzwierciedlają one jednak uzyskane wyniki i, jak formułuje na koniec Autor, wymagają dalszych badań. Zakres badanych zagadnień w recenzowanej pracy stanowi istotny problem nie tylko z punktu naukowego i klinicznego, ale również społecznego. Uzyskane wyniki nie dają jednoznacznej odpowiedzi na pytanie o celowości zastosowania DHEA jako środka terapeutycznego wspomagającego farmakologiczne leczenie depresji, stanowią jednak inspirację do dalszych badań. Recenzowana praca napisana jest poprawnym językiem, starannie zredagowana, zawiera jednak nieliczne błędy i niedociągnięcia, m.in.: lek przeciwdepresyjny używany w badaniu to fluwoksamina, a nie fluwoksyamina (błąd powtarzany na wielu stronach pracy); autorem ważnego doniesienia na temat pozytywnego działania DHEA na parametry metaboliczne u mężczyzn nie jest Rabijewska (str. 48) a dr Michał Rabijewski, pracujący w tym samym szpitalu co Doktorant; w obszernym piśmiennictwie w przypadku 9 ciu pozycji brak roku wydania publikacji; w załącznikach nr 12 i 14 dotyczących informacji dla osób badanych istnieje nieścisłość co do adresu siedziby IV Kliniki Psychiatrii Ośrodka prowadzącego badanie w Szpitalu Bielańskim, który zlokalizowany jest przy ulicy Marymonckiej, ale jego właściwy adres to ul. Cegłowska 80. Niezależnie od tych licznych uwag krytycznych, przedstawioną do recenzji pracę należy uznać za wartościową, a wymienione w recenzji uwagi winny stać się inspiracją do kontynuowania i poszerzenia tych ciekawych badań. Doktorant wykazał się w niej dużą wiedzą teoretyczną w zakresie problemów obejmujących nie tylko obszar psychiatrii. Dość dobrze zaprojektował i prawidłowo przeprowadził eksperyment kliniczny. Poprawnie przeanalizował uzyskane wyniki badań, wyciągając z nich odpowiednie wnioski. Dlatego też uważam, że przedstawiona mi do recenzji rozprawa lek. med. Bertranda Janoty pt.: Ocena stężenia kortyzolu, dehydroepiandrostendionu i lipidogramu w surowicy krwi w przebiegu leczenia depresji u kobiet spełnia kryteria pracy na stopień doktora nauk medycznych zgodnie z wymogami ustawy z dn. 14.03.2003 r. o tytule naukowym i stopniach naukowych i uzasadnia do przedstawienia Radzie Naukowej Instytutu Psychiatrii i Neurologii wniosku o dopuszczenie Kandydata do dalszych etapów przewodu doktorskiego. Prof. dr hab. Wojciech Zgliczyński Kierownik Kliniki Endokrynologii CMKP 5